tiểu luận tương kỵ trong bào chế và biện pháp khắc phục

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC BÌNH DƯƠNG KHOA DƯỢC HỌC - - TIỂU LUẬN ĐỀ TÀI: TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ VÀ BIỆN PHÁP KHẮC PHỤC Giảng viên hướng dẫn: TRẦN XUÂN TRÍ Sinh viên thực : Ngũ Thị Hương Mã số sinh viên: 18150051 Lớp : 21DH01 Email: 18150051@student.bdu.edu.vn HỌC KỲ II, NĂM HỌC 2020 – 2021 Họ tên : Ngũ Thị Hương MSSV : 18150051 Mã môn học : PHA0254 Đề tài : ‘‘ Tương kỵ bào chế biện pháp khắc phục ” Bình Dương, ngày 27 tháng 08 năm 2021 Tác giả tiểu luận Ngũ Thị Hương NHẬN XÉT VÀ CHO ĐIỂM CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN MỤC LỤC CHƯƠNG I : LỜI MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Mục đích nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn Bố cục tiểu luận CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 2.1: Nội dung 2.1.1:Định nghĩa 2.1.2: Phạm vi xem xét TKBC 2.1.3: Tầm quan trọng việc phân tích TKBC 2.1.4 : Tính phức tạp TKBC 2.2 Nguyên nhân 2.3 : Kết tương kỵ 2.4: Một số nguyên tắc biện pháp hay áp dụng để khắc phục tượng TKBC 2.5 : Phân loại TK 2.5.1 : TK vật lý (TKVL) 2.5.2 : TK hóa học ( TKHH) 12 2.5.3 : TK dược lý ( TKDL) 12 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 12 3.1 : Thuốc viên nén Metformin hydrochloride 12 3.1.1: Công thức thuốc 12 3.1.2: Lý thời gian thu hồi thuốc .13 3.1.3: Nguy xảy sử dụng thuốc 14 3.1.4: Số lô bị thu hồi 15 3.1.5:Cách thức thu hồi .15 3.1.6: Biện pháp khắc phục 15 3.2: Thuốc kháng vi-rút sorivudene ( 1-β-d-arabinofuranosyl-E-5-[2bromovinyl] uracil;BV-araU;SQ32,756 .15 3.2.1: Công thức thuốc 15 3.2.2: Lý thời gian thu hồi thuốc .16 3.2.3: Nguy xảy sử dụng thuốc 19 3.2.4 : Biện pháp khắc phục 19 CHƯƠNG IV : KẾT LUẬN 20 DANH MỤC THAM KHẢO 20 DANH MỤC VIẾT TẮT TKBC TK CT NDMA Tương kỵ bào chế Tương kỵ Công thức Nồng độ tạp NDEA 5-FU DPD BVU FdUMP FUTP Nitrosodimethylamine Nồng độ N-nitrosodiethylamine thuốc Tegafur 5-FU Rối loạn nhân cách phụ thuộc bromovinyl uracil Fluorodeoxyuridine diphosphate Fluorod-Fluorodeoxyuridine API FdUTP LLC monophosphate Active Pharma Ingredient ( dược chất ) Fluorodeoxyuridine triphosphate Công ty trách nhiệm hữu hạn (tiếng Anh: TKVL limited liability company ) Tương kỵ vật lý chất N- CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 2.1 : Nội dung Một công thức ( CT ) thuốc bao gồm hay nhiều hoạt chất , với tá dược khác Trong lúc pha chế , thuốc tiếp xúc với mơi trường xung quanh , cịn sau đóng gói , thuốc tiếp tục với bao bì cấp I tiếp tục với mơi trường bên bao bì Do có phối hợp nhiều thành phần CT , tiếp xúc với bao bì , với mơi trường xung quanh nên xảy tác động qua lại yếu tố đưa đén tương kỵ (KT) 2.1.1:Định nghĩa Tương kỵ bào chế (TKBC) tượng xảy ra, điều kiện xác định, tác động qua lại : - Các hoạt chất với nhau, hoạt chất với tác dược CT; - Hoạt chất tá dược với vật liệu bao bì; - Hoạt chất CT với môi trường xung quanh; - Dẫn đến làm thay đổi phần hay hồn tồn tính chất lý, hóa tác dụng điều trị thuốc Nhà bào chế có nhiệm vụ phát khắc phục TK 2.1.2: Phạm vi xem xét TKBC - Trong phạm vi môn bào chế TKBC xem xét chủ yếu TK hoạt chất với hoạt chất, hoạt chất với tá dược CT thuốc Đây loại TK thường gặp xây dựng CT thuốc hay trình pha chế thuốc - Sự tác động qua lại hoạt chất với vật liệu bao bì , hoạt chất với môi trường xung quanh xem xét kỹ môn Bảo quản thuốc nghiên cứu tính ổn định hoạt chất dạng bào chế - Sự tương tác thuốc thành phẩm sử dụng phối hợp đơn thuốc nghiên cứu môn Dược lâm sàng - Dạng TK ẩn nên TKBC khía cạnh xem xét gốc độ Sinh dược học bao chế 2.1.3: Tầm quan trọng việc phân tích TKBC Hiện nay, công tác pha chế theo đơn tai bệnh viện thu hẹp dần kiến thức liên quan đến TKBC cần thiết xây dựng CT thuốc mới, trình pha chế thuốc theo dõi ổn định thuốc 2.1.4 : Tính phức tạp TKBC - Cùng tượng xảy chất , mục đích TK khác Ví dụ CT 1, Kẽm sulfat Kali sulfur Glicerin 5g Nước cất hoa hồng vđ 100 m CT 2, Hỗn hợp Bonain Cocain clohydrat Phenol Mentol 1g  CT thuốc cố ý xây dựng để lợi dụng TK xảy (tạo tủa lưu huỳnh sinh để tăng hiệu trị liệu CT số tạo hỗn hợp ơtecti chảy lỏng để giúp hòa tan CT số ) nên không cần khắc phục -Hiện tượng TK có xảy hay khơng cịn tùy thuộc vào số yếu tố khác độ tan, nồng độ , thời tiết lúc pha chế… CT 3, Natri 10 centigam phenobaribital Amoni clorid Siro cam Nước cất vđ 5g 30g 150ml  Theo lý thuyết , TK xảy phenobarbital dạng acid bị tủa môi trường acid ( siro cam amoni clorid tạo ).Tuy nhiên độ tan phenobarbital 1:1000 nên trường hợp tủa không xuất lượng nước đủ để hòa tan phenobarbital dạng acid không tan Cafein Natri bromid Natri hydrocarbonat 0,3 g  Natri bromid háo ẩm làm cho thuốc bột bị ẩm pha chế điều kiện môi trường có độ ẩm thấp ( mơi trường sản xuất kiểm sốt )thì TK khơng xảy - Đơi có tượng TK ẩn : tính chất cảm quan thuốc bình thường tác dụng thuốc bị thay đổi Loại TK thường hay gặp troang CT có sử dụng chất có tính hấp thụ mạnh hay số tá dược chất điện hoạt , chất cao phân tử CT số 5, Phenol PEG 400 Kẽm oxyd Nước cất vđ 1g 10g 15g 100ml  PEG 400 làm giảm hoạt tính phenol khơng thể nhận biết nhìn vào tính chất cảm quan bên ngồi -Hiện tượng TK xảy với mức độ khác tùy thuộc vào dạng bào chế : TK hóa học xảy nhanh chóng dung dịch tiêm bị oxi hóa nhanh dạng viên nén Do tính phức tạp TKBC nên việc nhận biết TK đề biện pháp khắc phục hợp lý đòi hỏi nhà bào chế kiến thức tổng hợp liên quan đến mơn học khác Hóa , Lý , Hóa dược , Dược lý … 2.2 Nguyên nhân - Người xây dựng CT cho dạng thuốc ý tới việc phối hợp nhiều dược chất , nhằm mục đích điều trị mà khơng ý đến tính chất lý học , hóa học dược chất , tá dược cách đầy đủ dẫn tới tương tác dược chất tá dược , dược chất tá dược với - Người pha chế không quy trình sản xuất gốc quy trình thao tác chuẩn - Sử dụng thuốc không theo hướng dẫn 2.3 : Kết tương kỵ - Sản phẩm không đảm bảo chất lượng , củ thể không đạt tiêu : “ Tinh khiết , an toàn hiệu quả” 2.4 : Một số nguyên tắc biện pháp hay áp dụng để khắc phục tượng tương kỵ bào chế Nguyên tắc chung: Các biện pháp khắc phục phải không làm thay đổi tác dụng dược lý chế phẩm, trái lại phải đảm bảo hiệu điều trị mong muốn Tuỳ theo trường hợp cụ thể, vận dụng phương pháp chung sau đây: - Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp dược chất tá dược cách hợp lý - Thay đổi dược chất chất phụ, tá dược, dung môi đơn thuốc công thức mà thành phần nguyên nhân dẫn đến tương kỵ - Bỏ bớt số thành phần đơn thuốc cơng thức khơng có vai trị đặc biệt, lại gây tương kỵ, khó khăn pha chế, sản xuất - Sử dụng thêm chất phụ, dung môi, tá dược không ghi đơn thuốc, cơng thức, nhằm tránh tương kỵ xảy - Sử dụng chất trung gian hoà tan chất làm tăng độ tan dung dịch thuốc khơng thể hồ tan bình thường được[2] - Thêm chất làm tăng tính thấm trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch thành phần hỗn dịch khơng có chất gây thấm - Thêm chất nhũ hoá tỏng trường hợp cần chuyển dạng thuốc từ dung dịch sang nhũ tương thành phần nhũ tương khơng có thiếu chất nhũ hoá - Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách dược chất rắn xảy tương kỵ dạng thuốc bột - Thêm acid kiềm để điều chỉnh pH dung dịch nhằm ổn định, hạn chế phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử xảy tương kỵ Vấn đề thường đề cập từ thiết kế công thức Tuy nhiên trình sản xuất cần phải lưu ý nguồn gốc dược chất, chất phụ dung mơi sử dụng khơng hẳn có nguồn gốc kiểm soát chặt chẽ Một thay đổi nhỏ pH dẫn đến nhiều tương tác bất lợi Có thể thấy dõ điều pha chế thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, vitamin,… thuốc nhỏ mắt như: Atropin, homatropin, kẽm sulfat.… - Thêm chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử xảy làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm tác dụng Chẳng hạn - Trong thành phần có nhiền dược chất tan dung mơi tổng lượng dược chất tan vượt nồng độ bão hoà hay gặp đơn potio  Biện pháp khắc phục tượng tương kỵ vật lý chất lỏng nêu phần phương pháp chung , nhiên tuỷ theo trường hợp cụ thể, dựa sở lý thuyết thực tế để giải như: Sử dụng dung mơi hỗn hợp: Ví dụ: Pha dung dịch tiêm natri phenobarbital dung môi nước Độ tan natri phenobarbital nước 1/3 Nhưng thuốc dẽ bị thuỷ phân tiết trùng, bảo quản sau tuần nồng độ dược chất giảm 7% nên hiệu que điều trị giảm theo.2  Để khắc phục tương trên, người ta sử dụng dung môi hỗn dịch vợi tỷ lệ thích hợp propylen glycol hay propylen glycon alcol ethylic Trong hỗn dịch dung môi thuỷ phân natri phenobarbital xẩy chậm hơn, chế phẩm giữ hiệu điều trị thời gian bảo quản - Sử dụng chất điện hoạt làm tăng độ tan Pha dung dich polyvitamin uống hay tiêm - Sử dụng chất làm tăng độ tan khác Pha dung dịch tiêm calci gluconat 10% - Thêm chất làm tăng tính thấm - Điều chỉnh pH nhằm ổn định, hạn chế phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử Sản xuất ancaloid tiêm, nhỏ mắt - Sử dụng chất chống oxy hoá + Sử dụng chất sát khuẩn, chống nấm mốc b Do chất keo bị ngưng kết hay đơng vón - Do đơn thuốc chứa dược chất thể keo hay tá dược thể keo có chất điện giải với nồng độ cao gây tương kỵ làm đơng vón dược chất hay tá dược Trường hợp cần thay chất điện giải mạnh chất phụ hay tá dược thích hợp Ví dụ: https://tailieu.vn/docview/tailieu/2010/20101023/summerflora/giao_trinh_bao_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.p df?rand=451379 Pha protacgol 3% nước sinh lý 0,9% bị tủa pha nước cất pha tiêm tót thuốc không bị tủa c Tương kỵ vật lý gây hấp phụ (tương kỵ ẩm) - Chủ yếu tương kỵ vật lý Có tương kỵ vật lý dạng bột, thuốc chuyển từ thể bột tơi khô sang dạng ẩm ướt, nhão hay đóng bánh Có nguyên nhân dẫn đến tượng trên:  Do thành phần có dược chất háo ẩm mạnh lại gặp điều kiện môi trường thuận lợi bào chế  Do dược chất kết tinh ngậm nhiều phân tử nước  Do dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão hay lỏng nhiệt độ thường: Khi phối hợp chất rắn với theo tỷ lệ định, có trường bhợp tạo hỗn hợp có độ nóng chảy thấp tưngd thành phần2 -Tương kỵ ẩm: tính chất cảm quan thuốc bình thường, tác dụng thuốc bị thay đổi Loại tương kỵ thường hay gặp công thức có sử dụng chất có tính hấp phụ mạnh hay số tá dược chất điện hoạt, chất cao phân tử Ví dụ: Natri bromid háo ẩm làm cho thuốc bột bị ẩm pha chế mơi trường có độ ẩm thấp tương kỵ khơng xảy 2.5.2 : TK hố học Các tương kỵ hóa học thường phức tạp gây khó khăn cho người pha chế a Tương kỵ hóa học gây phản ứng kết tủa - Phản ứng trao đổi Xuất vẩn đục , kết tửa dung dịch  Phản ứng trao đổi ion Khi phối hợp muối tan có kim loại kiềm thổ: Ca, Mg…với muối tan khác carbonat, sulphat, phosphat Cách khắc phục: + Tăng thêm lượng dung môi cách thích hợp để hồ tan hợp chất tạo thành ơhản ứng trao đổi + Thay số dược chất tham gia vào phản ứng trao đổibằng dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự không gây tương kỵ + Nếu không áp dụng biện pháp nên chế thành dung dịch rtiêng để đảm bảo hiệu điều trị  Phản ứng trao đổi phân tử Gặp thiết lập công thức phối hợp muối kiềm acid hữu yếu: acid barbituric, benzoic, salicylic, kháng sing có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid …với acid mạnh: boric, hydrocloric, sulfuric [2] Có thể khắc phục: + Điều chỉnh pH + Thay dược chất có tính acid dược chất khác trung tính có tác dụng dược lý tương tự  Phản ứng kết hợp Thuốc bị vẩn đục hay kết tủa Gặp phối hợp tanin hay chế phẩm bào chế có nhiều tanin (cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dược liệu giầu tanin kola, búp ổi, vỏ măng cụt….) với nhóm dược chất: muối ancaloid, glycozid, muối chứa ion kim loại kiềm thổ Biện pháp khắc phục: + Acid hoá mơi trường với acid thích hợp Các tanat ancaloid, tanat glycozid tan môi trường alcol ethylic, hay glycerin b Tương kỵ hóa học gây phản ứng oxy hố khử - Chất OXH : + Các halogen như: clo, brom, iod + Các muối clorat, iodat, permanganat, Fe3+, Hg2+ + Các oxyd như: peroxyd, H2O2 + Các acid như: acid cloric, acid acetic + Men oxydase - Các chất khử hay chất dễ bị OXH: + Các acid như: acid sunfuro, acid asenio, acid hypophosphoro,… + Các muối như: asenit, sulfit, Fe2+, Hg+, hợp chất phenol,… - Do phối hợp mọt chế phẩm chất có khả oxy hố với chất khử hay dược chất dế bị oxy hoá tá dược mơi trường - Q trình xẩy nhanh chóng hay từ từ nên làm thay đổi tính chất chế phẩm Biện pháp khắc phục: 10 + Tránh tiếp súc trực tiếp dược chất, hay dược chất với tá dược có tính khử với dược chất hay tá dược dễ bị oxy hoá ngược lại[2] + Thay hợp phần đơn hay cơng thức có khả gây tương kỵ + Đưa thêm vào thành phần chất có khả chống oxy hố khơng có tác dụng dược lý riêng + Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn chế tới mức tối đa trình oxy hố khử Ví dụ: Phối hợp Kali permanganat glycerin gây phản ứng oxh- khử mãnh liệt c Tương kỵ hóa học gây phản ứng thuỷ phân - Phản ứng thuỷ phân dược chất kéo theo chế : - Các muối base mạnh - acid yếu hay ngược lại môi trường nước phân ly thành anion cation làm thay đổi pH môi trường - Trong đa số trường hợp, phản ứng thủy phân xảy chậm nhiệt độ thường pH trung tính nhanh nhệt độ cao pH acid hay kiềm Sự thủy phân dẫn đến thay đổi pH môi trường kéo theo tượng tương kỵ với hoạt chất khác Làm chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hay bị vẩn đục, kết tủa hoá học, giảm nồng độ thuốc, tăng sản phẩm phản ứng thuỷ phân Ví dụ : Natri borat thủy phân nước tạo môi trường kiềm, phản ứng với Chloride thủy ngân sinh tủa Hg(OH)2 tiếp tạo thành tủa HgO 2.5.3: TK dược lý - Chọn đường sử dụng dạng bào chế không hợp lý Các nội tiết ACTH, hypophysin, testosteron, folliculin, men trypsin, panceatin, insulin (trừ dạng lyposom), kháng sinh penicilin (trừ penicilin V) không thiết kế dạng bào chế sử dụng qua đường uống hoạt chất bị dịch vị phá hủy - Hoạt chất vào thể phản ứng tạo chất độc Ví dụ : 11 Cirat phản ứng với ion Ca+ diện dày để hạn chế việc đông vón sữ em bé chậm tiêu hóa sữa Tuy nhiên CT lại đưa thêm ion Ca + vào Thay siro calci bromid natri hay amoni bromid CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CÁC THUỐC BỊ THU HỒI DO TƯƠNG KỴ BÀO CHẾ 3.1 : Thuốc viên nén Metformin hydrochloride 3.1.1 Công thức thuốc Metformin hydrochloride viên nén giải phóng kéo dài, USP loại thuốc hạ huyết áp đường uống sử dụng điều trị bệnh tiểu đường loại Metformin hydrochloride ( N, N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) không liên quan mặt hóa học dược lý với nhóm thuốc hạ đường huyết uống khác Công thức cấu tạo hình: Metformin hydrochloride hợp chất tinh thể màu trắng đến trắng nhạt có cơng thức phân tử C H 11 N ∙ HCl trọng lượng phân tử 165,63 Metformin hydrochloride hòa tan tự nước thực tế khơng hịa tan axeton, ete cloroform PK a metformin 12,4 Độ pH dung dịch nước 1% metformin hydroclorid 6,68 Viên nén giải phóng kéo dài metformin hydrochloride, USP chứa 500 mg 750 mg metformin hydrochloride làm thành phần hoạt tính Ngồi ra, viên có chứa thành phần không hoạt động sau: copovidone, carboxymethylcellulose natri, hypromellose, cellulose vi tinh thể magnesi stearat Thử nghiệm hòa tan USP chờ xử lý 3.1.2 : Thời gian lý thuốc bị thu hồi -Ngày 19/8/2020, Bayshore Pharmaceuticals, LLC thông báo tự nguyện thu hồi thuốc tiểu đường Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP ( viên 12 nén giải phóng kéo dài) loại 500mg 750mg phát chứa nồng độ tạp chất N-Nitrosodimethylamine ( NDMA ) vượt mức cho phép3 Thuốc Metformin Hydrochloride, USP dạng viên nén giải phóng kéo dài 500mg Thuốc Metformin Hydrochloride, USP dạng viên nén giải phóng kéo dài 750mg -Lý xảy tương kỵ ( tương kỵ hóa học ) Nồng độ tạp chất N-Nitrosodimethylamine ( NDMA ) vượt mức cho phép : + Sự hình thành nitrosamine thường xảy amin bậc hai bậc ba phản ứng với acid nitric Bản thân axit nitric không ổn định tạo thành in situ từ nitrit (NO2) điều kiện acid https://dongtay.net.vn/vi/tin-tuc/thong-tin-y-hoc/3237-my-thu-hoi-1-loai-thuoc-tieu-duong-vi-phat-hien-tap-chat-cothe-gay-ung-thu.html 13 + Trường hợp hợp chất sartan, hầu hết chứa vòng tetrazol hình thành vịng tetrazol có sử dụng natri nitrit Thật trùng hợp, dung môi sử dụng amin chứa dấu vết amin, điều có khả tạo NDMA NDEA Nguồn gốc NDMA ranitidin chưa rõ ràng + Tuy nhiên, trình nghiên cứu kết luận khả chứa tạp chất nitrosamin cao có diện đồng thời nitrit amin trình tổng hợp dược chất (API) + Các chứng cho thấy nguồn gốc nitrit amin, dạng tạp chất ngẫu nhiên nguyên liệu ban đầu, thuốc thử dung môi - chẳng hạn dimethylamine dung mơi dimethyl formamid (DMF) - điều kiện để hình thành nitrosamin Việc nhiễm chéo nitrit amin từ bước tạo hội cho tạo thành tạp Đáng ý nhiễm tạp chất từ bên xác định nguồn tạo nitrosamin Đặc biệt, nhiễm tạp chất từ việc sử dụng vật liệu dung môi tái sinh chứa nitrosamine 3.1.3: Nguy xảy dùng thuốc - Các trường hợp nhiễm axit lactic liên quan đến metformin sau đưa thuốc dẫn đến tử vong, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp loạn nhịp tim kháng thuốc Sự khởi phát nhiễm acid lactic liên quan đến metformin thường nhẹ, kèm theo triệu chứng khơng đặc hiệu khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, buồn ngủ đau bụng Nhiễm acid lactic liên quan đến metformin đặc trưng nồng độ lactate máu tăng (> mmol / Lít), nhiễm acid khoảng trống anion (khơng có chứng ceton niệu ceton huyết), tăng tỷ lệ lactate / pyruvate; nồng độ metformin huyết tương nói chung> mcg / mL - Các yếu tố nguy nhiễm axit lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời số loại thuốc (ví dụ chất ức chế anhydrase carbonic topiramate), từ 65 tuổi trở lên, nghiên cứu X quang có thuốc cản quang, phẫu thuật thủ thuật khác, tình trạng thiếu oxy (ví dụ: , suy tim sung huyết cấp tính), uống nhiều rượu suy gan https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketingauthorisation-holders_en.pdf 14 3.1.4 : Số lô bị thu hồi Nguyên nhân lượng nitrosamine, viết tắt NDMA, vượt mức giới hạn thuốc metformin Theo đó, lơ thuốc Metformin HCL bị thu hồi MET200101 MET200301, hết hạn tháng 5/2022, đóng lọ 100 viên 3.1.5 : Cách thức thu hồi LLC thông báo tự nguyện thu hồi thước Metformin Hydrochloride ExtendedRelease Tablets USP 3.1.6 Phương pháp khắc phục Tại Liên minh châu Âu (EU), sau xem xét Điều 31 sartan có nguy chứa tạp chất nitrosamine (những chất có chứa vịng tetrazole) 6, nhà sản xuất yêu cầu xem xét thay đổi quy trình sản xuất họ để giảm thiểu tạp chất nitrosamine phạm vi thực tế khả thi Thời gian chuyển đổi hai năm để thực thay đổi 3.2 : Thuốc kháng vi-rút sorivudine (1-β-d-arabinofuranosyl-E-5- [ -bromovinyl] uracil; BV-araU; SQ32,756 ) 3.2.1 : Công thức thuốc Sorivudine loại thuốc chống chuyển hóa pyrimidine nucleoside tổng hợp Nó có hoạt tính kháng virus từ chuyển đổi có chọn lọc kinase thymidine cụ thể có số virus DNA định thành nucleotide, cản trở trình tổng hợp DNA virus Thymidine kinase virus khác với thymidine kinase có tế bào động vật có vú Sorivudine khơng phải chất cho thymidine kinase động vật có vú, giải thích tính chọn lọc thuốc Sorivudine có hoạt tính kháng vi rút chống lại số loại vi rút bao https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreviewmanufacturing-processes-avoid_en.pdf Suzatani T, Machida H, Sakuma T, Azuma M Ảnh hưởng nucleoside khác lên hoạt động kháng vi rút chuyển hóa uracil 1-β-d-arabino-furanosyl-E-5 (2-bromovinyl) chống lại vi rút herpes loại Antimicrob Đại lý Chemother Năm 1988; 32 : 1547–1551 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 15 gồm vi rút varicella zoster, vi rút herpes simplex loại vi rút Epstein-Barr Hoạt tính kháng vi-rút có ý nghĩa lâm sàng trường hợp nhiễm varicella zoster, nơi chứng minh có tác dụng mạnh gấp 3000 lần so với loại thuốc định gần acyclovir Ngồi ra, hấp dẫn tác nhân điều trị phịng khám liều lượng cần thiết thường xuyên so với acyclovir 10 3.2.2 : Lý thời gian bị thu hồi -Thời gian bị thu hồi Rõ ràng trình đánh giá lâm sàng ban đầu (trước tiếp thị) sorivudine Nhật Bản, tương tác thuốc đáng kể xảy Ba trường hợp tử vong xảy khoảng thời gian vơ tình dùng chung thuốc Tegafur 5FU với sorivudine Sau tiếp thị sorivudine vào năm 1993 Nhật Bản, 23 trường hợp khác bị suy tủy xương nghiêm trọng báo cáo bệnh Lin JC, Machida H So sánh hai chất tương tự bromovinyl nucleoside, 1-β-d-arabinofuranosyl-E-5 (2-bromovinyl) uracil E-5 (2-bromovinyl) -2-deoxyuridine, với ức chế acyclovir chép virus Epstein-Barr Đại lý Antimicrob Che Mẹ Năm 1988; 32 : 1068–1107 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Machida H, Nishitani M Tính nhạy cảm với thuốc phân lập vi rút varicella-zoster nghiên cứu lâm sàng brovavir đường uống Microbiol Immunol Năm 1990; 34 : 407–411 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 10 Whitley RJ Sorivudine: loại thuốc đầy hứa hẹn cho giai đoạn nhiễm vi rút varicella-zoster Thần kinh học Năm 1995; 45 : 73–75 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 16 nhân bắt đầu điều trị sorivudine dùng thuốc hỗ trợ 5FU 5-FU 16 số 23 bệnh nhân sau chết biến chứng 5-FU 11 Đáng ý khơng có tương tác sorivudine với thuốc hỗ trợ 5-FU 5-FU báo cáo trình đánh giá Mỹ Châu Âu 12 Điều khiến số nhà điều tra đề xuất tần suất tương tác Nhật Bản thứ yếu số yếu tố đặc biệt Nhật Bản bao gồm sẵn có chung số loại thuốc fluoropyrimidine, bao gồm số loại không cần kê đơn có lẽ thiếu biện pháp bảo vệ dược phẩm để tránh tương tác thuốc Mặc dù thiếu tương tác thuốc-thuốc chứng minh Mỹ đề xuất khác biệt có điều trị Nhật Bản nơi khác, sorivudine không giành chấp thuận quan quản lý Mỹ châu Âu -Lý bị thu hồi Do ức chế q trình dị hóa 5-fluorouracil (5-FU), dẫn đến mức 5-FU cao mức bình thường quan sát thấy Cơ chế tương tác thực thông qua việc ức chế enzym dị hóa giới hạn tốc độ 5-FU dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) chất chuyển hóa BVU BV-araU Tương tác thuốcthuốc sorivudine 5-FU tiếp tục nhấn mạnh tầm quan trọng DPD dược lý lâm sàng 5-FU Sorivudine đưa giả thuyết để ngăn chặn dị hóa 5-FU dẫn đến mức 5-FU cao 12 Cơ chế cho qua trung gian chuyển đổi sorivudine thành bromovinyluracil (BVU), chất ức chế biết dihydropyrimidine dehydrogenase (dihydrouracil dehydrogenase, dihydrothymine dehydrogenase, uracil reductase, EC1.3.1.2, DPD) DPD bước enzym giới hạn tốc độ ban đầu q trình dị hóa khơng pyrimidines uracil thymine tự nhiên, mà 11 Nakamura H, Omori S, Kitada K, Mochida A Phòng ngừa tương tác thuốc biện pháp đối phó với J Toxicol Khoa học viễn tưởng Năm 1994; 19 : 89–93 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 12 Yan J, Tyring SK, McCrary MM, et al Ảnh hưởng sorivudine lên hoạt tính dihydropyrimidine dehydrogenase bệnh nhân bị herpes zoster cấp tính Clin Pharmacol Ther Năm 1997; 61 : 563–573 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 17 5-FU 13,14 DPD chiếm vị trí quan trọng q trình chuyển hóa tổng thể 5-FU, chuyển đổi 85% lượng 5-FU quản lý lâm sàng thành 5-FUH , chất chuyển hóa khơng hoạt động, bước enzym đảo ngược (Hình 2) Trong trình đồng hóa rõ ràng quan trọng việc chuyển đổi 5-FU thành nucleotide 'hoạt động' FdUMP, FUTP FdUTP (do ức chế nhân lên tế bào thông qua ức chế tổng hợp thymidylate, thông qua việc kết hợp vào RNA DNA tương ứng), kiểm sốt dị hóa sẵn có 5-FU có sẵn cho q trình đồng hóa chiếm vị trí quan trọng q trình chuyển hóa tổng thể 5-FU 13 Hình : Tổng quan chuyển hóa minh họa vị trí quan trọng DPD q trình chuyển hóa 5-FU pyrimidine tự nhiên uracil thymine Hơn 85% 5-FU sử dụng dị hóa qua DPD (Viết tắt: FUH2 — dihydrofluorouracil; FUPA — fluoro-ureidopropionic acid; FBAL — Fluoro-beta- alanine; FUrd — Fluorouridine; FUMP -Fluoro-uridine monophosphate; FUDP — Fluorouridine diphosphate; FBAL — Fluoro-beta- alanine; FUrd — Fluorouridine; FUMP -Fluoro-uridine monophosphate; FUDP — Fluorouridine diphosphate; FUTP — Fluorod Fluorodeoxyuridine monophosphate; FdUDP — Fluorodeoxyuridine diphosphate; FdUTP — Fluorodeoxyuridine triphosphate; BVU — bromovinyl uracil)  Tác dụng thực tế liều sorivudine có liên quan mặt lâm sàng (40 mg uống bốn lần ngày 10 ngày) DPD đánh giá bệnh nhân 12 DPD đánh giá trực tiếp cách đo hoạt tính DPD tế bào đơn nhân 13 Daher GC, Harris BE, Diasio RB The International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics Tập Oxford: Pergamon Press; 1994 Chuyển hóa chất tương tự pyrimidine nucleoside chúng, Trong: Chuyển hóa phản ứng thuốc chống ung thư Chap [ Google Scholar ] 14 Lu ZH, Zhang R, Diasio RB Thanh lọc xác định đặc tính dihydropyrimidine dehydrogenase từ gan người J Biol Chem Năm 1992; 267 : 17102–17109 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 18 máu ngoại vi 15cũng gián tiếp cách đo uracil huyết tương Mức độ so sánh với mức thuốc (sorivudine) chất chuyển hóa (BVU) thời điểm Nghiên cứu chứng minh sau liều sorivudine, DPD bị ức chế hồn tồn Nó bị ức chế suốt 10 ngày dùng thuốc trở lại mức ban đầu phần lớn bệnh nhân sau tuần, lâu sau sorivudine BVU khơng cịn 12 Những kết cho thấy bệnh nhân dùng sorivudine khơng có nguy phát triển độc tính đe dọa tính mạng từ tiền chất 5-FU 5-FU nhận đồng thời hai loại thuốc mà cịn có khả tuần sau liều cuối sorivudine 3.2.3 : Nguy sử dụng thuốc - Có khả gây hậu bất lợi đe dọa tính mạng người kết hợp với 5-FU 3.2.4 :Phương pháp khắc phục Trong tương tác sorivudine với 5-FU rõ ràng đạt được, cần lưu ý năm qua có nỗ lực phối hợp nhằm phát triển chất ức chế DPD cách có chủ ý phương tiện để tăng tác dụng 5-FU 16 Cơ sở lý luận cho việc phát triển chất ức chế dựa nhận thức ban đầu điều cần thiết 5-FU phải đồng hóa thành nucleotide FU để hoạt động kháng u xảy ra, hầu hết 5-FU sử dụng bị dị hóa 13 Do đó, nhà hóa trị liệu thực nghiệm cảm thấy ức chế q trình dị hóa để tăng q trình đồng hóa có tác dụng kháng u Thật khơng may với nhiều chất ức chế ban đầu (như với sorivudine), có độc tính vật chủ rõ rệt Gần có nỗ lực sử dụng chất ức chế DPD để không làm tăng q trình đồng hóa 5-FU hoạt tính kháng u mà cịn đạt tác dụng dược học mong muốn, ví dụ cải thiện sinh khả dụng 5-FU Một số chất ức chế DPD 15 Johnson MJ, Yan J, Albin N, Diasio RB Sàng lọc nhanh chóng cho thiếu hụt Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD), Tình trạng liên quan đến Độc tính 5-Fluorouracil J Các ứng dụng y sinh sắc ký Năm 1997; 696 : 183–191 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 16 Naguib FNM, eL Kouni MH, Cha S Mối quan hệ cấu trúc-hoạt động phối tử dihydrouracil dehydrogenase từ gan chuột Biochem Pharmacol Năm 1989; 38 : 1471–1480 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 19 bổ sung đánh giá với 5-FU thử nghiệm lâm sàng nhằm đạt hiệu cao CHƯƠNG IV : KẾT LUẬN -Nói tóm lại tiểu luận cung cấp cách đầy đủ cho kiến thức vấn đề tương kỵ bào chế ( khái niệm , nguyên nhân , kết quả,…và loại tương kỵ TK vật lý , hóa học , dược lý ) -Trong tiểu luận đưa số ví dụ củ thể , đặc biệt thể rõ số thuốc bị thu hồi thị trường tương kỵ thuốc viên nén Metformin hydrochloride thuốc kháng vi-rút sorivudine (1-β-d-arabinofuranosyl-E-5- [ -bromovinyl] uracil; BV-araU; SQ32,756 ) qua làm bật lên quan vấn đề tương kỵ bào chế thuốc cách thức kiểm tra thu hồi thước công ty , nước giới -Bằng kiến thức học tìm hiểu qua kênh thơng tin tiểu chắn chưa đầy đủ chưa cung cấp cách hoàn thiện hi vọng góp phần để thể làm rõ đề tài cách tốt Cùng chia sẻ kiến thức y dược ! DANH MỤC THAM KHẢO https://tailieu.vn/docview/tailieu/2010/20101023/summerflora/giao_trinh_ba o_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.pdf?rand=451379 https://tailieu.vn/docview/tailieu/2010/20101023/summerflora/giao_trinh_ba o_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.pdf?rand=451379 https://dongtay.net.vn/vi/tin-tuc/thong-tin-y-hoc/3237-my-thu-hoi-1-loaithuoc-tieu-duong-vi-phat-hien-tap-chat-co-the-gay-ung-thu.html https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31referral-chmp-assessment-report_en.pdf https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-ha53-1490-information-nitrosaminesmarketing-authorisation-holders_en.pdf 20 https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31referral-sartan-medicines-companiesreview-manufacturing-processesavoid_en.pdf Suzatani T, Machida H, Sakuma T, Azuma M Ảnh hưởng nucleoside khác lên hoạt động kháng vi rút chuyển hóa uracil 1β-d-arabino-furanosyl-E-5 (2-bromovinyl) chống lại vi rút herpes loại Antimicrob Đại lý Chemother Năm 1988; 32 : 1547–1551 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Lin JC, Machida H So sánh hai chất tương tự bromovinyl nucleoside, 1-βd-arabinofuranosyl-E-5 (2-bromovinyl) uracil E-5 (2-bromovinyl) -2deoxyuridine, với ức chế acyclovir chép virus Epstein-Barr Đại lý Antimicrob Che Mẹ Năm 1988; 32 : 1068–1107 [ Bài viết miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Machida H, Nishitani M Tính nhạy cảm với thuốc phân lập vi rút varicella-zoster nghiên cứu lâm sàng brovavir đường uống Microbiol Immunol Năm 1990; 34 : 407–411 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 10 Whitley RJ Sorivudine: loại thuốc đầy hứa hẹn cho giai đoạn nhiễm vi rút varicella-zoster Thần kinh học Năm 1995; 45 : 73–75 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 11 Nakamura H, Omori S, Kitada K, Mochida A Phòng ngừa tương tác thuốc biện pháp đối phó với J Toxicol Khoa học viễn tưởng Năm 1994; 19 : 89–93 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 12 Yan J, Tyring SK, McCrary MM, et al Ảnh hưởng sorivudine lên hoạt tính dihydropyrimidine dehydrogenase bệnh nhân bị herpes zoster cấp tính Clin Pharmacol Ther Năm 1997; 61 : 563–573 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 13 Daher GC, Harris BE, Diasio RB The International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics Tập Oxford: Pergamon Press; 1994 Chuyển hóa chất tương tự pyrimidine nucleoside chúng, 21 Trong: Chuyển hóa phản ứng thuốc chống ung thư Chap [ Google Scholar ] 14 Lu ZH, Zhang R, Diasio RB Thanh lọc xác định đặc tính dihydropyrimidine dehydrogenase từ gan người J Biol Chem Năm 1992; 267 : 17102–17109 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 15 Johnson MJ, Yan J, Albin N, Diasio RB Sàng lọc nhanh chóng cho thiếu hụt Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD), Tình trạng liên quan đến Độc tính 5-Fluorouracil J Các ứng dụng y sinh sắc ký Năm 1997; 696 : 183–191 [ PubMed ] [ Google Scholar ] 16 Naguib FNM, eL Kouni MH, Cha S Mối quan hệ cấu trúc-hoạt động phối tử dihydrouracil dehydrogenase từ gan chuột Biochem Pharmacol Năm 1989; 38 : 1471–1480 [ PubMed ] [ Google Scholar ] ... quả” 2.4 : Một số nguyên tắc biện pháp hay áp dụng để khắc phục tượng tương kỵ bào chế Nguyên tắc chung: Các biện pháp khắc phục phải không làm thay đổi tác dụng dược lý chế phẩm, trái lại phải đảm... KẾT LUẬN -Nói tóm lại tiểu luận cung cấp cách đầy đủ cho kiến thức vấn đề tương kỵ bào chế ( khái niệm , nguyên nhân , kết quả,? ?và loại tương kỵ TK vật lý , hóa học , dược lý ) -Trong tiểu luận. .. khắc phục trên, dùng biện pháp pha chế, đóng gói riêng hợp chất gây tương kỵ, hướng dẫn cách dùng cho - Cuối cùng, biện pháp không khắc phục được, điều kiện sản xuất, bảo quản không đảm bảo tương