Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 axetyl benzo cumarin thông qua các xeton α β không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CHU ANH VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 HO ĐAI C QUỐ C GIA HÀ NÔI TRƢỜ NG ĐAI HO KHOA C HOC TƢƢ̣ NHIÊN Chu Anh Vân NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG Chuyên ngan ̀ h: Hóa hữu Mã số: 60 44 27 LUÂN VĂN THAC SĨ KHOA HOC NGƢỜ I HƢỚ NG DẪN KHOA HOC: GS TSKH Nguyễn Minh Thảo Hà Nội - 2011 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương Tổng quan MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương Tổng quan 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin… 1.1.1 Giơí thiêu sơ lươc dẫn xuất cumarin 1.1.2 Một số phương phaṕ tổng hơp voǹ g cumarin 1.1.3 Tính chất hóa học cumarin .6 1.2 Sơ lược xeton α,β- không no 1.2.1 Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no .9 1.2.2 Cấu tạo kiện phổ xeton α,β- không no 15 1.2.3 Tính chất hóa học xeton α,β- không no 17 1.2.4 Hoạt tính sinh học khả ứng dụng xeton α,β- không no 22 Chương Thực nghiệm 24 2.1 Xác định số vật lý .24 2.2 Thăm dị hoạt tính sinh học .24 2.3.Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25 2.3.1 Tống hợp β –naphtylaxetat 25 2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen 25 2.3.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 26 2.3.4 Tổng hợp xeton α,β- không no từ hợp chất 3-axetyl-4metylbenzocumarin .27 2.3.4.1 Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (các xeton α,β-không no thuần túy) 27 2.3.4.2 Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ hai nhóm metyl ) 28 2.3.5 Tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ 28 2.3.5.1 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin .28 2.3.5.2 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin 29 2.3.5.3 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành dị vòng chứa hai nitơ 29 Chương Kết thảo luận… 30 3.1 Tổng hợp xác đinh cấu trúc 3-axetyl-4-metylbenzocumarin… 30 3.2 Tổng hợp α,β- khơng no tính chất phổ chúng… 34 3.2.1 Kết tổng hợp xeton α,β- không no 34 3.2.2 Tổng hợp lị vi sóng so sánh khách quan kết nhận hai phương pháp .36 3.2.3 Giải thích cấu tạo sản phẩm tạo thành .37 3.3 Tổng hợp xác định cấu tạo sản phẩm mà xảy ngưng tụ hai nhóm metyl 42 3.3.1 Sự giải thích định tính kết tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả ngưng tụ hai nhóm metyl 42 3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo .43 3.4 Tổng hợp , xác định cấu tạo số dị vòng chứa ni tơ 45 3.4.1 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin 45 3.4.2 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin 53 3.4.3 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5benzođiazepin 57 3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp 59 KẾT LUẬN .61 TÀI LIỆU THAM KHẢO .62 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT γ Dao động biến dạng khơng phẳng ν Dao động hóa trị δ Độ chuyển dịch hóa học J Hằng số tương tác spin- spin s Singlet d Doublet t Ttriplet dd Doublet of doublet m Multiplet NMR Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) IR Infared( Phổ hồng ngoại) MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng) DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N, N- Dimetylformamid DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ Bảng 3.1 Kết tổng hợp kiện vật lý xeton α,β- không no túy .35 Bảng 3.2 So sánh kết thu theo hai phương pháp 36 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) phổ khối lượng xeton α,β- không no túy 38 Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 1H-NMR ( δ, ppm d6-DMSO, J, Hz)của xeton α,βkhông no túy 41 Bảng 3.5 Dữ kiện tổng hợp phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) hợp chất tổng hợp dãy pirazolin .47 Bảng 3.6 Độ dịch chuyển hóa học proton phổ 1H-NMR hợp chất dãy pirazolin 50 Bảng 3.7 Số liệu tổng hợp phổ IR, MS hợp chất 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 54 Bảng 3.8 Tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất benzođiazepin 56 Bảng 3.9 Kết thử hoạt tính sinh học số hợp chất 59 Hình 3.1 Phổ IR 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin 33 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR 3-axetyl-4- metyl benzocumarin 33 Hình 3.3 Phổ MS 3-axetyl-4–metylbenzocumarin 34 Hình 3.4 Phổ hồng ngoại AV2 37 Hình 3.5 Một đoạn phổ 1H-NMR III 39 Hình 3.6 Một đoạn phổ 13C-NMR AV6 .40 Hình 3.7 Phổ khối lượng AV4 40 Hình 3.8 Phổ hồng ngoại IV .44 Hình 3.9 Một đoạn phổ 1H-NMR IV 45 Hình 3.10 Phổ khối lượng IV 45 Hình 3.11 Phổ IR P2 47 Hình 3.12.Phổ 1H-NMR P10 .49 Hình 3.13 Phổ 13C-NMR hợp chất P10 dung mơi DMSO .49 Hình 3.14 Phổ HSQC P10 dung môi DMSO 51 Hình 3.15 Một đoạn phổ HMBC P10 DMSO 52 Hình 3.16 Phổ IR B7 54 Hình 3.17 Phổ 1H-NMR B7 55 Hình 3.18 Phổ MS B7 .56 Hình 3.19 Phổ IR BV2 58 MỞ ĐẦU Cùng với phát triển nhanh chóng kinh tế giới xuất nhiều bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng người ung thư, AIDS… Điều đặt nhiệm vụ quan trọng cho nhà khoa học cần phải nghiên cứu tìm hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa ứng dụng rộng rãi sống Cumarin dẫn xuất phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều q trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Cumarin có nhiều họ đậu Tonka, cải hương, cỏ cam thảo, dâu tây, mơ, anh đào, thân quế củ nghệ vàng…dưới dạng dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt cumarin thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ) Các xeton α,β- không no chất mà phân tử có nhiều trung tâm phản ứng đa dạng, chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác Chẳng hạn cộng hợp đóng vịng với phenylhiđrazin để tạo thành dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Nhiều xeton α,β- khơng no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … nhiều khả khác mà chưa khám phá Với mục đích tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua xeton α, β- không no tương ứng‟‟ Nôi dung của luân văn bao gồm các điểm chinh ́ sau: - Tổ ng hơp chât́ đâù : 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin - Từ chất đầu tổng hơp m d cać xeton α,β- khơng no, sau ơt a sẽ chủn y hóa cá c xeton α,β- khơng no thà nh cá c dân xuât́ củ a cać di ̣vò ng mớ i chứ a nitơ: pyrazolin, pyrimiđin hoăc benzođiazepin điều kiện - Xác định cấu tạo cúa chất tổng hợp nhờ phương pháp phổ đaị: Phổ hồng ngoại, phổ côṇ g hưởng từ proton và phổ khối lương - Khảo sát hoạt tính sinh học số hợp chất tổng hợp Chương TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1 Giớ i thiêu sơ về cumarin lươc Tên goị : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác O 2Benzop yron, 2H-1Benzop yran-2on, αBenzop yron, r ă ́ n , cumarin … O t T n í c n h C = c h ấ t v ậ t C , l ý t : s = C h â ́ t - 3.4.3.4 Phổ NMR dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin Trên phổ 1H-NMR thấy tín hiệu cộng hưởng nhóm transvinyl Tín hiệu proton Ha, Hb, Hc vòng điazepin dễ phân biệt hình dạng phổ đặc biệt Ở hợp chất thu H a cộng hưởng vùng 3,47-3,54 ppm có dạng doublet –doublet với số tách J: 15,5-18 3,5 -4,0 Hz; Hb cộng hưởng 3,27-3,45ppm với số tách J: 11,0-11,5 18,0-17,5 Hz; Hc cộng hưởng trường yếu Ha, Hb gần dị tử vùng 5,63-5,78 ppm có dạng doublet-doublet với J: 11,0-11,5 3,5-4,0 Hz Proton NH hợp chất có tín hiệu pic đơn 6,14-6,25 ppm Các proton vịng cumarin có độ chuyển dịch hóa học thay đổi so với xeton α,β- khơng no ban đầu xa hợp phần thay đổi cấu tạo Các tín hiệu nguyên tử H khác phân tử quy kết bảng 3.8 Hình 3.17 Phổ 1H-NMR Bd Hình 3.18 Phổ MS Bd Bảng 3.8 Tín hiệu phổ H-NMR Ha, Hb, Hc Hb O1 10 N Ar Hc NH CH3 hợp chất benzođiazepin d6-DMSO Kí Ar Ha O Phổ 1H-NMR: δ ppm (JHz) H9, H10, H5, H6, H7, H8 NH H11, H12 12 11 H vòng Ar 13 14 Ba 15 16 17 13 14 Bb Cl 16 15 Cl Bc 13 14 16 15 13 14 Bd Br 15 16 14 13 Be H3C 15 16 13 14 Bf H3CO 15 16 H3CO Bg 13 HO 14 14 Bh 15 13 15 S 3,36(Hb); 3,50(1H, dd, Ha, J:18 3,5; 4,99(1H, dd, Hc, J:11,5 3,5) 2,06(3H, s, CH3) 5,50(1H, d, H5,J:7,5) 6,09(1H, t, H6,J:7,5) 6,32(1H, t, H7,J:7,5) 8,07(1H, d, H8,J:7,5) 3,27(1H, Hb); 3,53(1H, d, Ha, J:15,5; 4,97(1H, d, Hc, J:10) 3,28(1H, dd, Hb, J:17,5 11,5); 3,51(1H, dd, Ha, J:17,5 3,5); 4,98(1H, dd, Hc, J:11,5 3,5 ) 3,27(1H, Hb, dd, J:18 11,5); 3,49(1H, dd, Ha, J:18 3,5; 4,92(1H, dd, Hc, J:11,5 3,5) 3,29(1H, dd, Hb, J:17,5 10,5); 3,45(1H, dd, Ha, J:17,5 4); 4,93(1H, d, Hc, J:10,5) 2,05(3H, s, CH3) 5,50(1H, d, H5,J:7,5) 6,14(1H, t, H6,J:7,5) 6,34(1H, t, H7,J:7,5) 8,06(1H, d, H8,J:7,5) 2,05(3H, s, CH3) 5,52(1H, d, H5,J:7,5) 6,16(1H, t, H6,J:7,5) 6,36(1H, t, H7,J:7,5) 7,99(1H, d, H8,J:7,5) 2,04(3H, s, CH3) 5,51(1H, d, H5,J:7,5) 6,14(1H, t, H6,J:7,5) 6,34(1H, t, H7,J:7,5) 7,99(1H, d, H8,J:7,5) 2,05(3H, s, CH3) 5,53(1H, d, H5,J:7,5) 6,10(1H, t, H6,J:7,5) 6,32(1H, t, H7,J:7,5) 8,04(1H, d, H8,J:7,5) 3,29(1H, dd, Hb, J:18 11,5); 3,45(1H, dd, Ha, J:18 3); 4,91(1H, dd, Hc, J:11,5 3) 2,04(3H, s, CH3) 5,54(1H, d, H5,J:7,5) 6,11(1H, t, H6,J:7,5) 6,32(1H, t, H7,J:7,5) 8,04(1H, d, H8,J:7,5) 3,29(1H,dd, Hb, J:18 11,5); 3,44(1H, dd, Ha, J:18 3); 4,84(1H, dd, Hc, J:11,5 3) 2,04(3H, s, CH3) 5,62(1H, d, H5,J:7,5) 6,14(1H, t, H6,J:7,5) 6,32(1H, t, H7,J:7,5) 8,04(1H, d, H8,J:7,5) 3,45(1H, m, Hb); 3,52(1H, dd, Ha, J:18 4); 4,93(1H, d, Hc, J:11,5 4) 2,01(3H, s, CH3) 5,70(1H, d, H5,J:7,5) 6,18(1H, td, H6,J:7,5 1) 6,38(1H, t, H7,J:7,5) 8,00(1H, d, H8,J:7,5) 6,17 (1H, s) 6,39(1H,d, H9, J:7,5) 7,49(1H, t, H10,J:7,5 8) 7,51(1H,d,H12, J:7,5) 7,62(1H, t, H11,J:7,5 8) 6,20 (1H, s) 6,41(1H,d, H9, J:7,5) 7,38(1H, t, H10,J:7,5) 7,40(1H,d,H12, J:7,5) 7,61(1H, t, H11,J:7,5) 6,25 (1H, s) 6,44(1H,d, H9, J:7,5) 7,30(1H, t, H10,J:7,5) 7,32(1H,d,H12, J:7,5) 7,53(1H, t, H11,J:7,5) 6,21 (1H, s) 6,43(1H,d, H9, J:7,5) 7,32(1H, t, H10,J:7,5) 7,33(1H,d,H12, J:7,5) 7,55(1H, t, H11,J:7,5) 6,17 (1H, s) 6,39(1H,d, H9, J:7,5) 7,35(1H, t, H10,J:7,5) 7,37(1H,d,H12, J:7,5) 7,59(1H, t, H11,J:7,5) 2,34(3H, s, CH3) 7,30(2H, d, H14,15, J:7,5) 7,64(2H, d, H13,16, J:7,5) 6,16 (1H, s) 6,39(1H,d, H9, J:7,5) 7,39(1H, t, H10,J:7,5) 7,40(1H,d,H12, J:8) 7,61(1H, t, H11,J:7,5 8) 3,81(3H, s, OCH3) 7,03(2H, d, H13,16, J:8,5) 7,66(2H, d, H14,15, J:8,5) 6,14 (1H, s) 6,39(1H,d, H9, J:7,5) 7,37(1H, t, H10,J:7,5 8) 7,38(1H,d,H12, J:8) 7,59(1H,t, H11,J:8) 3,82(3H,s,OCH3) 6,89(1H, d, H15, J:8,5) 7,19(1H, d, H14, J:8,5) 7,24(1H,s,H13) 9,03(1H,s,OH) 6,19 (1H, s) 6,42(1H,d, H9, J:7,5) 7,38(1H, t, H10,J:7,5) 7,40(1H,d,H12, J:8) 7,61(1H, td, H11,J:8 1,5) 7,39(3H, m, H14,15,16, J:8) 7,78(2H, d, H13,17, J:8) 7,56(2H, d, H13,16, J:7,5) 7,78(2H, d, H14,15, J:7,5) 7,46(1H, d, H16, J:8); 7,52(1H, t, H15, J:8);7,75 (1H, d, H14, J:8); 7,82(1H, s, H13) 7,68(2H, d, H13,16, J:8) 7,71(2H, d, H14,15, J:8) 7,14(1H, dd, H13, J:5 3,5) 7,47(1H, t, H14, J:3,5 2) 7,64(1H, d, H15, J:5) Phổ MS thấy xuất pic M+• phù hợp với cơng thức dự kiến Hình 3.18 dẫn phổ MS Bd để minh họa 3.4.3 Chuyển hóa xeton α,β- khơng no từ 3-axetyl-4-metylbenzocumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin Chúng tiến hành chuyển hóa điều kiện tương tự chuyển hóa xeton α,β- khơng no từ 3- axetyl-4-metyl cumarin, trình thực khó khăn tách sản phẩm khỏi hệ phản ứng Các chất rắn thu kiểm tra sắc kí mỏng đo điểm chảy, đưa hợp chất vào kết luận văn 3.4.3.1 Phổ Hồng ngoại dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5 -benzođiazepin Trên phổ hồng ngoại điazepin thấy băng song hấp thụ nhóm CO liên hợp xeton α,β- không no tương ứng, đồng thời xuất băng sóng sắc nhọn vùng 3428 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm NH, đặc biệt băng sóng sắc nhọn với cường độ mạnh vùng 1545cm-1 1603 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=N, C=C Ngồi phổ có băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị CO lacton 1720 cm-1 dao động hóa trị nhóm chức có mặt hợp phần anđêhit Hình 3.19 Phổ IR BV2 3.4.3.2 Phổ NMR dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5- benzođiazepin Trên phổ 1H-NMR thấy tín hiệu cộng hưởng nhóm transvinyl Tín hiệu proton Ha, Hb, Hc vịng điazepin dễ phân biệt hình dạng phổ đặc biệt Ha cộng hưởng vùng 3,34 ppm có dạng doublet – doublet với số tách J= 13 2,5 HZ; Hb cộng 2,94 ppm với J: 11 13 Hz; Hc cộng hưởng trường yếu Ha, Hb gần dị tử vùng 5,63 ppm có dạng doublet-doublet với J= 11 2,5 Hz Proton NH có tín hiệu pic đơn 6,09-6,22 ppm Các proton vòng cumarin có độ chuyển dịch hóa học thay đổi so với xeton α,β- khơng no ban đầu xa hợp phần thay đổi cấu tạo 3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất đã tổng hợp Để khảo sát hoạt tính sinh học xeton α-β không no tổng hợp được, chúng tơi nhờ phịng nghiên cứu vi sinh vật – bệnh viện 19-8 Bộ công an tiến hành thử nghiệm ( Xem phần thực nghiệm trang 24) Kết thử hoạt tính kháng khuẩn chống nấm xeton α-β không no ghi bảng 3.9 Bảng 3.9 Kết thử hoạt tính sinh học số hợp chất S.epidermidis S T Kí hiệu T E.coli C.anbican 100µl 150µl 100µl 150µl 100µl 150µl (mm) (mm) (mm) (mm) (mm) (mm) AV4 0 14 16 10 15 Pa 15 12 15 10 17 Pd 10 14 16 10 15 Pe 13 15 15 10 15 Bb 0 12 16 12 17 Bd 0 13 15 10 15 Be 10 13 16 12 15 Bf 13 12 16 10 15 Bc 10 14 14 10 15 10 BV2 15 10 16 10 15 Từ kết thử hoạt tính kháng kh̉n, chống nấm trên, chúng tơi có nhận xét: - Các hợp chất đem thử có hoạt tính với chủng khuẩn nấm đem thử mức độ trung bình - Khả chống nấm Candida Albican( C.a) trực khuẩn Gram (-): E.coli hợp chất đem thử cao Staphyllococus.epidermidis(S.e):Gram(+)) so với cầu khuẩn: KẾT LUẬN Từ β- naphtol tổng hợp chất chìa khóa 3-axetyl-4-metyl benzocumarin, từ tổng hợp xeton α-β không no chưa thấy tài liệu tham khảo phương pháp đun hồi lưu truyền thống xeton α-β khơng no khác lị vi sóng Đã tiến hành chuyển hóa - Từ xeton α-β không no dãy 3-axetyl-4-metyl cumarin thành chất dãy benzođiazepin, chất dãy pirazolin - Từ xeton α-β không no dãy 3-axetyl-4-metyl benzocumarin thành chất dãy benzođiazepin Tất chất chưa thấy tài liệu tham khảo Đã tiến hành nghiên cứu cấu tạo sản phẩm tổng hợp phương pháp phổ IR, NMR, MS Kết cho thấy chất chúng tơi nhận có cấu tạo dự kiến Kết thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm xeton sản phẩm chuyển hóa chứa vịng 2-pirazolin 1,5- benzođiazepin cho thấy chúng hầu hết có hoạt tính đáng kể Khả chống nấm C albicans hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin 1,5- benzođiazepin thường cao so với xeton α-β không no tương ứng 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Đỗ Tiến Dũng, ( 2006), Luận văn thạc sỹ, trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội, tr 27 Phạm Văn Hoan, Vũ Quốc Trung, Bạch Thị Tâm (2009), Phân tích phổ NMR số hợp chất pirazolin, Tạp chí Hóa học, T.47, số 2A, tr.537-542 Nguyễn Thị Liên, ( 1995 ), Khóa Luận Tốt nghiệp, Trường Đại học tổng hợp Hà Nội, tr 7-8 Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại, ( 1980 ), Cơ sở hóa học hữu cơ, tập II, NXB Đại học trung học chuyên nghiệp, Hà Nội Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận, (1980 ), Tổng hợp hóa hữu (bản dịch), tập 1, NXB ĐH THCN Hà Nội, trang 75-77 Nguyễn Đình Thành, Nguyễn Thị Thanh Mai, Đặng Như Tại, Phạm Hồng Lân, (2005), “Góp phần tổng hợp số 2-amino-4,6-diarylpirimidin”, tuyển tập cơng trình hội nghị khoa học Trường ĐHKHTN- ĐHQGHNnăm 2005 Nguyễn Minh Thảo, (2001 2004), Hóa học hợp chất dị vịng, NXB Giáo dục- Hà Nội Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo, (2006), “Nghiên cứu tổng hợp số xeton α,β- không no từ dẫn xuất hidroquinon rexoxinol”, Tạp chí hóa học, T 44, số 4, T 440-444 Nguyễn Đình Triệu, (2001), Các phương pháp vật lí ứng dụng hóa học, NXB ĐHQG Hà Nội-,Hà Nội - 2001 10 Nguyễn Xuân Tứ, (2006), Luận văn thạc sỹ, Trường ĐHKHTN- ĐHQG Hà Nội 11 Ngô thị Vân, (2011), Luận văn thạc sỹ, trường ĐHSP- ĐH Thái Nguyên 12 Nguyễn Văn Vinh, (2007), Luận văn thạc sỹ, trường ĐHKHTN- ĐHQG Hà Nội,tr 22-24 TIẾNG ANH 13 Ahn J H and et al (2004), “Synthesis and DP-IV inhibition of cyano- pirazoline derivatives as potent anti-diabetic agents”, Biorg Med Chem Lett 14, pp 4461-4465 14 Allred G D., Liebeskind L S (2006), “Copper-Mediated Cross- Coupling of Organostannanes with Organic Iodides at or Below RoomTemperature”, J A Chem Soc., Vol 118, pp.2748-2749 15 Amin G.C., and Shah N M (1955), “2,5-dihydroacetophenone”, Organic Syntheses, Coll Vol 3, pp.280-282 16 Bansal E., Srivatsava V M., Kumar A (2001), “Synthesis and anti- inflammatory activity of 1-acetyl-5-substitute daryl-3-( β-aminonaphthyl)-2pirazolines and β-(substitute daminoethyl)amidonaphthalenes”, Eur J Med 36, pp 81-92 17 Braccio M D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E (2001), “Synthesis and biological evaluation of tricyclic and tetracyclic 1,5- benzodiazepine derivatives as nevirapine analogues”, Eur J Med Chem., 36, pp 935-949 18 Chen Y L., Lu C M., Lee S J., Kuo D H., Chen I L., Wang T.C., Tzeng C.C (2005), “Synthesis, antiproliferative, and vasorelaxing evaluations of coumarin α-methylene-γ-butyrolactones” Chemistry, 13(20), pp 5710–5716 Bioorganic & Medicinal 19 Creaven B S , Egan D A., Kavanagh K., McCann M., Noble A., Thati B., Walsh M (2006), “Synthesis, characterization and antimicrobial activity of a series of substituted coumarin-3-carboxylatosilver(I) complexes”, Inorganica Chimica Acta., Vol 359, pp.3976–3984 20 Curti C., Gellis A., and Vanelle P (2007), ”Synthesis of α,βUnsaturated Ketones as Chalcone Analogues via a SRN1 Mechanism”, Molecules, 12, pp 797-804 21 Darek Bogdal, (1998), “Coumarin- Fast synthesis by the Knovenagel condensation under Microwave Irradiation”, J.chem.Res.(S), Vol 10, pp 468-469 22 De.S.K,Giss.R.A, (2005), “An efficient and practical procedure for the synthesis of 4-substituted coumarin”, Synthesis, pp 1231-1233 23 Del Hfazza D., Hinecke M G (1981), “Reactions of α,β-unsaturated ketones with hydrogen sulfide -Oxo sulfides or tetrahydrothiopiranols?”, J Or Chem, 46, pp 128-134 24 Eugene H Woodruff., (1944), “4-methylcoumarin”, Organic Syntheses, Coll Vol 3, p.581 (1955); Vol 24, p.69 25 Ji S J., Takahashi E., Takahashi T.T., and Horiuchi C.A (1999), “Synthesis of α,β-unsaturated ketone from α-iodo ketone using photoirradiation”, Tetrahedron Letters, Vol.40, Issue 52, pp.9263-9266 26 KalininA V., Da Silva A J M., Lopes C C., Lopes R S C., Snieckus V (1998), “Directed ortho metalation - cross coupling links Carbamoyl rendition of the baker-venkataraman rearrangement Regiospecific route to substituted 4-hydroxycoumarins”, Tetrahedron Lett., 39, pp 4995-4998 27 Koenig T M., Daeuble J F., Brestensky D M., Stryker J M (1990), “Conjugate reduction compounds using of polyfunctional α,β-unsaturated carbonyl [(Ph3P)CuH]6 Compatibility with halogen, sulfonate, and γ-oxygen and sulfur substituents”, pp 455 28 Levái A (2005), “Synthesis of chlorinated 3,5-diaryl-2-pirazolines by the reaction of chlorochalcones with hydrazines”, Arkivoc ix, pp 344 29 Maleki B., Azarifar D., Moghaddam M K., Hojati S F., Gholizade M.H, andSalehabadi H (2009), “Synthesis and characterization of a series of 1,3,5-trisubstituted-2-pirazolines derivatives using methanoic acid under thermal condition”, J Serb Chem Soc 74(12) 1371-1376 30 Nixon N S., Scheimann F (1983), “Heterocyclic syntheses with allene-1,3- dicarboxylic esters and acids : new chromene, chromone, quinolone, α- pirone and coumarin syntheses”, Tetrahedron Lett., 24, pp.597 31 Ozdemir, Z.; Kandilici, HB.; Gumusel, B.; Calis, U.; Bilgin, AA (2007), “Synthesis and Studies on Antidepressant and Anticonvulsant Activities of Some 3-(2-furyl)-pirazoline Derivatives” Eur J Med Chem, 42, pp 373- 379 32 Prasad Y R., Lakshmana R A., Murali L., Pravi K (2005), “Synthesis and antidepressant activity of some 1,3,5-triphenyl-2-pirazolines and 3-(2″naphthalen-1″-yl)-1,5-diphenyl-2-pirazolines”, hydroxy Biorg Med.Chem.Lett 15,pp 5030-5034 33 Potdar.M.K, Mohile S.S, Salunkhe.M.M, (2001), “Couarin synthese via Pechmann condensation in Lewis acidic chloroaluminate ionic liquid”, tetrahedron.Lett, N0 42, pp 9285-9287 34 Rajitha B., Kumar V N., Someshwar P., Madhav J V., Reddy P N., and Reddy Y T (2006), “Dipiridine copper chloride catalyzed coumarin synthesis via Pechmann condensation under conventional heating and microwave irradiation”, Arkivoc (xii), pp 23-27 35 Rosa M C., and et al (2006), “The reaction of o-phenylenediamine with α,β- unsaturated carbonyl compounds”, Arkivoc (xiv), pp 35-45 36 Russell J.Cox and Andrew S Evitt, (2007), “Acyl palladiym specis In synthesis, single- step synthes of α-β- unsaturated ketones from acid chlorides”, Org.Biomol.Chem, Vol 5, pp 229-232 37 Sethna S M., Shah R N., and Shah R C (1938), “Aluminium chloride, a new reagent for the condensation of β-ketonic esters with phenols Part I The condensations of methyl β-resorcylate, β-resorcylic acid, and resacetophenone with ethyl acetoacetate”, J Chem Soc., pp.228232 38 Talita de A Fernandes, Rita de C.C Carvalho, Tatiana M.D Gonoxalves, Alcides J.M da Silva and Paulo P.R.Costa, (2008), “A tandem palliadiumcatalyzed Heck-lactonization through the reaction of ortho-iodophenols with ox-substitued acrylates: sythesis of 4,6-substitued coumarin”, Tetrahedron.Lett, Vol 49, pp 3322-3325 39 Utpal Bora, Anil Saika and Romesh Boruah (2005), “A new protocol for synthesis of α,β-unsaturated ketones using Zirconium tetracloride under microwave irradiation”, Indian Journal of Chemistry, Vol.44B, pp.25232526 40 Venkataraman in Zechmeister (1959), Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, vol 17, p.2 41 Yamamoto Y., Kirai N (2008), “Synthesis of 4-Arylcoumarins via Cu- Catalyzed Hydroarylation with Arylboronic Acids”, Org Lett., 10, pp 5513 ... tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : „? ?Nghiên cứu tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ từ dẫn xuất 3- axetyl benzo- cumarin thông qua xeton α, β- không no tương. .. 25 2 .3. 3 Tổng hợp 3- axetyl- 4-metyl benzocumarin 26 2 .3. 4 Tổng hợp xeton α, β- không no từ hợp chất 3- axetyl- 4metylbenzocumarin .27 2 .3. 4.1 Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin -3- yl)... thảo luận? ?? 30 3. 1 Tổng hợp xác đinh cấu trúc 3- axetyl- 4-metylbenzocumarin… 30 3. 2 Tổng hợp α, β- khơng no tính chất phổ chúng… 34 3. 2.1 Kết tổng hợp xeton α, β- không no 34 3. 2.2 Tổng