Tìm hiểu miễn dịch ghép và vai trò HLA trong ghép gan

ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép gan tiến quan trọng y học, biện pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc số bệnh gan thường gặp suy gan cấp thuốc, xơ gan giai đoạn cuối, ung thư gan sớm gan xơ Ghép gan người thành công vào năm 60 kỷ trước thành tựu lớn y học Thế giới, vừa mang tính khoa học, vừa mang tính nhân văn cao Ghép gan lần thực nghiệm chó vào năm 1956 thành cơng lần người vào tháng năm 1963 Thomas E Starzl, phải đến năm sau ơng thực thành công ghép gan người với thời gia sống 16 tháng Trải qua nhiều thập kỷ, với phát triển Chuyên ngành ghép tạng, ghép gan thực phát triển đưa lại nhiều kết vói tỷ lệ sống sau mổ ghep gan tang lên rõ rệt từ năm 1980 trở Ở Việt Nam, chương trình ghép gan đuộc thực Giáo sư Tôn Thất Tùng, người sang lập phương pháp mổ gan giới công nhận “Phương pháp mổ gan Tôn Thất Tùng” tiến hành mổ thực nghiệm thành công năm 1965 Một số vấn đề lớn liên quan đến kết xa sau ghép đáp ứng hệ miễn dịch người nhận mảnh ghép Mặc dù đáp ứng miễn dịch ghép gan yếu so với tạng khác thận, tụy, tim, tỉ lệ thải ghép cấp ghép gan cao Theo báo cáo quan ghép tạng Mỹ tỉ lệ sống them bệnh nhân ghép gan sau năm năm tương ứng khoảng 80% 70% Vì em thực chuyên đề “Tìm Hiểu Miễn Dịch Ghép Và Ứng Dụng Trong Ghép Gan” nhằm mục tiêu: 1.Tìm hiểu kiến thức miễn dịch ghép 2.Tìm hiểu miễn dịch thải ghép ghép gan I.CƠ SỞ CHUNG CỦA GHÉP TẠNG Khái niệm ghép Ghép thủ thuật đưa lại cho thể sống mô hay tạng mất, mô hạy tạng thân, hay người khác, chí sinh vật khác Theo định nghĩa có nhiều loại ghép cách phối hợp khác thể cho thể nhận mảnh ghép 2.Các kiểu ghép Có thể phân loại ghép thành kiểu ghép sau đây: 2.1.Ghép tự thân (autograft): Là lấy tế bào, tổ chức thể để tiêm truyền ghép lại vào vị trí khác thể Ví dụ ghép da bỏng rộng, ghép xương hay truyền máu tự thân phẫu thuật, hay truyền/ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị ung thư Với ghép tự thân khơng có khác biệt kháng ngun hịa hợp tổ chức (HLA) nên mảnh ghép không bị thải loại 2.2.Ghép đồng gen (isogenic graft): Là thể cho thể nhận có gen y hệt Rất có trường hợp thể người, xảy hai anh chị em sinh đôi đồng hợp tử Trong thực nghiệm người ta có ghép đồng gen vật chủng tạo 2.3.Ghép bán đồng gen (Semi-isogenic graft): Là ghép thực thực nghiệm vật chủng với F1 lai với vật khác chủng Như vật F1 có chứa gen nửa booh gen dịng chủng bố hay mẹ Kết ghép phụ thuộc vào quan hệ vật nhận với vật cho Ở người, ghép bán đồng gen (về mặt HLA) phần thực anh, chị, em, bố, mẹ ruột thịt 2.4.Ghép dị gen đồng loài (allogenic graft): Là lấy tế bào, tổ chức thể tiêm truyền ghép vào thể khác loài khơng có gen Đó trường hợp thơng thường hay gặp người Ví dụ ghép dị gen đồng loài ghép gan, ghép thận, ghép tim , hay ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài điều trị ung thư máu 2.5.Ghép đồng loài huyết thống: Là ghép tế bào, quan, tổ chức mà người cho người nhận anh, chị, em ruột cha mẹ Trong trường hợp có 25% tìm cặp ghép phù hợp nhánh HLA, 50% tìm đưọc 2.6.Ghép đồng lồi phù hợp nửa nhánh HLA (haplotype match graft): Là dạng ghép đồng loài huyết thống đặc biệt anh, chị, em ruột bố/mẹ đẻ Trường hợp ghép bố/mẹ ln có phù hợp tối thiểu nhánh HLA (1 haplotype), trường hợp ghép anh chị em ruột có 50% phù hợp nhánh HLA 2.7.Ghép đồng lồi khơng huyết thống: Là ghép tế bào, quan, tổ chức mà người cho người nhận anh, chị, em ruột cha mẹ 2.8.Ghép dị gen khác loài (heterogenic graft / Xenograft): Là lấy tế bào, tổ chức thể tiêm truyền ghép vào thể thuộc loài khác Trong trường hợp mảnh ghép bị thải loại Nhưng lại mong muốn người đứng trước khó khăn thiếu mảnh ghép thiếu người cho Miễn dịch ghép 3.1.Kháng nguyên ghép trình diện kháng nguyên Cơ thể bình thường nhận mơ ghép dị gen có đáp ứng miễn dịch chống lại mô ghép Việc chống lại hay chấp nhận mô ghép định protein gen nằm phức hợp gen hồ hợp mơ chủ yếu mã hoá gọi kháng nguyên ghép hay kháng ngun hồ hợp mơ Ở người, kháng ngun hồ hợp mô chủ yếu gọi hệ thống HLA (và chuột nhắt H-2) Các gen kiểm soát hệ thống HLA định vị nhiễm sắc thể gen H-2 nằm nhiễm sắc thể số 17 Các kháng nguyên hệ thống HLA chia thành lớp: lớp I lớp II HLA lớp I: kháng nguyên lớp I gồm chuỗi peptid a b2microglobulin, có mặt hầu hết tế bào có nhân Ở người gồm HLA-A, -B, C, -E (ở chuột nhắt H-2K, H-2D, H-2L) Các kháng nguyên lớp I hoạt động đơn vị nhận dạng, định tính đặc hiệu việc cơng tế bào lympho Tđộc tế bào (Tc) Sự cần thiết giống mặt di truyền kháng nguyên lớp I tế bào lympho Tc tế bào đích giới hạn hợp tác tế bào miễn dịch HLA lớp II: kháng nguyên lớp II gồm chuỗi peptid a b, mã hoá gen nằm vùng D hệ thống gen HLA Các kháng nguyên lớp II có mặt tế bào đapï ứng miễn dịch tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào lympho B tế bào lympho T hoạt hoá, tế bào nội mạc, tế bào biểu mơ tuyến ức Có nhiều chứng cho thấy yếu tố kích thích gây hoạt hố đáp ứng vật chủ thải bỏ mô ghép kháng ngun lớp II có thân mô ghép bạch cầu lẫn mô ghép Phản ứng hay xảy ghép tuỷ xương từ thể bình thường cho người nhân có chức miễn dịch suy giảm, truyền máu toàn vào thể suy giảm miễn dịch Ngoài ra, kháng ngun lớp II cịn kích thích tăng sinh tế bào lympho khác gen lồi (phản ứng ni cấy tế bào lympho hỗn hợp dương tính) giơí hạn trình tương tác tế bào trình diện kháng nguyên với tế bào lympho T với tế bào lympho B 3.1.1Vai trò HLA phản ứng thải ghép đồng loại Do có tính đa hình cao, khó tìm đưọc người giống hoàn toàn kháng nguyên ghép (HLA) trừ trường hợp anh chị em ruột bố mẹ Trường hợp mảnh ghép có HLA khác với HLA thể nhận, thể nhận sinh đáp ứng miễn dịch thể dịch đặc hiệu (sinh kháng thể đặc hiệu) sinh đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu chống lại HLA khác biệt nhằm loại trừ tế bào, tổ chức ghép Trong phản ứng thải ghép, tế bào xâm nhiễm mảnh ghép tế bào đơn nhân phản ứng dị gen, mà phần lớn xác định tế bào T-CD8 Các tế bào xâm nhập mảnh ghép nhận diện cấu trúc phân tử HLA dị gen có tế bào mảnh ghép Mảnh ghép dị gen có mang hai loại phân tử HLA thể cho (donor) khác gen nên có khác biệt cấu trúc không gian chiều Các kháng nguyên HLA khác biệt đích nhận diện cho tế bào T-CD8 người nhận (recipient) Phản ứng thải ghép phức tạp, có tham gia nhiều chế hiệu ứng điều hòa khác Trước hết tế bào có khả trình diện kháng ngun (tế bào tua gai, đại thực bào) đến tiếp xúc với tế bào mảnh ghép có mang HLA dị gen Các tế bào trình diện kháng nguyên nhận diện phân tử HLA dị gen, xử lý trình diện phân tử dị gen với tế bào lympho T-CD4 Các tế bào T-CD4 phản ứng dị gen hoạt hóa tiết cytokin IL-2, IFN-γ, TNF-, làm tăng sinh tế bào T-CD8 gây độc đặc hiệu tăng hỗ trợ lympho B tiết kháng thể đặc hiệu chống HLA Kháng thể đặc hiếu chống HLA bám lên bề mặt tế bào mảnh ghép làm tăng cường phản ứng độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC Các tế bào T-CD8 sau nhận diện tế bào mảnh ghép có mang HLA “lạ” thông qua phân tử HLA lớp I tiêu diệt tế bào mảnh ghép 3.1.2.Vai trò HLA phản ứng/bệnh ghép chống chủ (Graft Verus Host Disease = GVHD) Phản ứng coi hình ảnh ngược phản ứng thải ghép Phản ứng xảy mảnh ghép mơ hay tạng có thẩm quyền miễn dịch dị gen thể nhận, mà thể nhận có sức đề kháng miễn dịch yếu nên mô ghép tiếp tục phát triển hoạt động mạnh thể khơng có phản ứng thải chúng Phản ứng ghép chống chủ hay xảy ghép tế bào gốc tạo máu Về chế bệnh sinh, phản ứng ghép chống chủ tế bào có thẩm quyền miễn dịch mảnh ghép (tức tế bào người cho) tiếp tục phát triển tạo đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào khác thể người nhận Đáp ứng miễn dịch ghép chống chủ có loại tế bào có khả tiêu diệt tế bào vật chủ kẻ phần chế thải ghép Để tránh phản ứng thải ghép bệnh ghép chống chủ, lựa chọn cặp ghép phải ý số vấn đề miễn dịch sau? - Ghép tế bào gốc tạo máu khơng huyết thống cần xác định nhóm máu ABO hệ HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ HLA-DP Ngoài sử dụng kỹ thuật ni cấy hỗn hợp (MLC: Mixed lymphocyte culture) 3.2.Cơ chế thải bỏ mô ghép Phản ứng thải bỏ mô ghép gây hệ thống miễn dịch người nhận Có thể xảy sớm hay muộn tuỳ thuộc vào: - Mức độ không phù hợp HLA người cho người nhận - Cơ thể người nhận có kháng thể kháng HLA người cho trước khơng ? (tiền mẫn cảm) - Mức độ phản ứng miễn dịch thể người nhận 3.2.1 Đặc điểm tế bào nội mạc: Là có protein dính : (1) nhóm selectin có khả bám dính bạch cầu làm cho chúng di chuyển chậm lại, làm tăng thời gian tiếp xúc bạch cầu người nhận tế bào nội mạc quan ghép; (2): nhóm protein dính thuộc họ Ig ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 LFA-1 gắn với LFA-1 VLA-4 bạch cầu làm tăng cường bền vững bạch cầu tế bào nội mạc Kết tế bào vật chủ dính vào tế bào nội mạc mơ ghép cách bền vững Ngồi ra, cytokin IL-8, IL-1, IL-2, TNF-a làm giãn mạch tăng tính thấm giúp tế bào miễn dịch dễ di chuyển qua thành mạch Tế bào nội mạc cịn có khả trình diện kháng ngun tế bào tua, đại thực bào với tế bào lympho Tcủa người nhận chúng có MHC lớp II 3.2.2 Hoạt hoá tế bào lympho T: Cơ thể nhận kháng nguyên mô ghép bao gồm hai chế nhận biết trực tiếp gián tiếp Sự nhận biết trực tiếp với tham gia tế bào trình diện kháng nguyên diện mô ghép (tế bào tua tổ chức, tế bào nội mạc, tế bào biểu mơ kích thích IFN -g) Các tế bào lympho T thể nhận nhận diện phức hợp peptid kháng nguyên - MHC mô ghép Sự nhận biết gián tiếp với tham gia tế bào trình diện kháng nguyên thể nhận Những mảnh peptid gắn với MHC lớp II từ protein hoà tan từ protein tế bào giải phóng ly giải Tất protein protein tác nhân nhiễm trùng có mảnh ghép (cytomegalovirus) tương tác với thụ thể tế bào lympho T (TCR) thể nhận Sự nhận biết gián tiếp quan trọng thải ghép bán cấp mãn tính Nếu thể cho nhận khác MHC lớp II nhận biết phản ứng tế bào lympho chéo trường hợp vắng mặt tiền mẫn cảm Tổn thương mô ghép : Tổn thương chủ yếu tổn thương mạch máu, vai trị tế bào nội mạc, chúng vừa tế bào miễn dịch lẫn tế bào đích chế thải ghép Có chế tham gia vào tổn thương mơ ghép: vai trị cytokin, tế bào lympho Tc kháng thể dị gen Tế bào lympho TCD4+ (phản ứng dị gen): tế bào kích thích phúc hợp MHC lớp II- peptid kháng nguyên trình diện tế bào nội mạc mạch máu mô ghép tế bào tua (tế bào Langerhans) tế bào TCD8+ hoạt hoá kháng nguyên HLA lớp I sản xuất cytokin (IL-2, IFN-g, TNF-a) kích thích sản xuất IL-1, TNF, IL-6, IL-8 bộc lộ HLA- II tế bào nội mạc, tăng thấm mạch máu kích thích thẩm nhuận tế bào đơn nhân sau tế bào nội mạc Tỷ TNF-a, IL-6, CRP b2 microglobulin tăng huyết cytokin sản xuất chủ yếu tế bào CD4+ Th1 TCD8+ kiểm sốt dương tính IL-12 Các tế bào CD4+ Th2 sản xuấ IL-4 IL-10 lại làm giảm tổng hợp IL-1, IL-6 TNF-a Tế bào lympho Tc: phá huỷ tế bào mảnh ghép nhận biết phức hợp kháng nguyên - HLA lớp I (đôi lớp II) dẫn đến tượng apotose Thêm vào phản ứng khơng đặc hiệu khác tế bào NK, LAK, tế bào thực bào, tế bào toan kích thích cytokin tham gia ly giải tế bào ghép Kháng thể dị gen: liên kết kháng nguyên mảnh ghép trình diện tế bào nội mạc phản ứng hoạt hố bổ thể kích thích phản ứng dạng Arthus (thải ghép bán cấp) với tập trung tiểu cầu bạch cầu hạt trung tính Nếu nồng độ thấp kháng thể, với tế bào T tạo nên tổn thương mạch máu mơ ghép (thải ghép mãn tính) Thải ghép 4.1 Phân loại mức độ 4.1.1 Phản ứng thải ghép tối cấp: Xảy từ vài phút vài ngày sau ghép Phản ứng xảy thể có sẳn kháng thể chống lại mơ ghép (do thể người nhận có truyền máu nhiều lần, sinh đẻ nhiều lần, ghép lần trước, nhóm máu A B cho nhóm máu O Cơ quan ghép bị loại bỏ nhanh đến chưa có mạch máu tân tạo Cơ chế: Tế bào đích phản ứng thải ghép tế bào nội mạc mạch máu mô ghép bị kháng thể chống lại kháng nguyên tế bào nội mạc bổ thể phá huỷ Tế bào nội mạc bị tổn thương gây tắc mạch lan rộng mơ ghép Do điều trị cần loại bỏ kháng thể bổ thể máu người nhận Phòng ngừa phải phong bế kết hợp tế bào Tc người nhận tế bào ghép phong bế MHC tế bào ghép trước ghép Điều trị: Để tránh tượng người ta thường sàng lọc trước ghép test cross-match, mục đích phát kháng thể kháng tạng ghép (test gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể test ELISA) Khi gặp thải ghép tối cấp cần truyền immunoglobulin tĩnh mạch chạy thận nhân tạo nhanh tốt, tránh tải cho tim gan 4.1.2 Phản ứng thải cấp: Xảy vào cuối tuần thứ ghép Tổn thương chủ yếu tế bào nội mạc mao mạch chế dịch thể tế bào Bệnh nhân sốt, mệt mỏi, HA tăng, tiểu ít, giảm Na nước tiểu, tăng creatinin (ghép thận), giảm insulin, peptid C tuỵ Cơ chế thẩm nhuận mô ghép tế bào đơn nhân quanh mao mạch, phù teo biểu mơ ống thận, cầu thận bình thường trường hợp ghép thận Siêu âm cho thấy phù nề mơ ghép sinh thiết có thẩm nhuận tế bào đơn nhân (tế bào lympho hoạt hoá, bạch cầu trung tính, bạch cầu toan.v.v), tăng bộc lộ MHC lớp II DR tế bào nội mạc biểu mô, tăng TNFavà IFNg Hiện tượng chứng tham gia kháng nguyên HLA lớp II việc kích thích gây thải mơ ghép Các kháng thể thể nhận sinh để chống lại kháng nguyên mô ghép tác động vào MHC lớp I II làm suy mơ ghép Hình ảnh sinh thiết cho thấy tắc nghẽn mao mạch, lắng đọng fibrin, hoại tử ống thận Các thuốc ức chế miễn dịch khơng có tác dụng xảy phản ứng Điều trị: Nguyên tắc chung cố gắng chịu đựng miễn dịch mong muốn với kháng nguyên tạng ghép Điều trị người nhận trước ghép làm giảm nhu cầu thuốc điều trị chống thải ghép Để có chịu đựng miễn dịch mong muốn chế ức chế tế bào T, ức chế tế bào B Thuốc thường dùng thường corticoid Điều trị thải ghép cấp thường bắt đầu corticoid (làm cải thiện bệnh đến 80%), sau cần phải dùng thêm globulin kháng tế bào tuyến ức (ATG) OKT3 Thải ghép cấp để lại nguy suy chức tạng ghép thải ghép mãn tính 4.1.3 Thải ghép mạn tính: Thải ghép mạn tính muộn (vài tháng) kết hợp giảm dần chức mơ ghép, có xơ hoá tổ chức kèm tổn thương quanh mạch tổ chức kẻ Những tổn thương mạch máu tế bào bám nội mạc, tăng sinh nội mạc, thay đổi lớp áo với dạng hoại tử sợi, lớp đàn hồi tổn thương, tăng sinh tế bào cơ, hình ảnh chết siêu âm Trong trường hợp ghép thận, biểu phản ứng thải mãn protein niệu HA cao Xét nghiệm mô học cho thấy tăng sinh nội mạc mạch máu làm hẹp mao mạch nhỏ Cơ chế tổn thương nhỏ nội mạc tái diến làm tăng sinh thứ phát lớp tắc dần lòng mạch với ngưng tập tiểu cầu sợi fibrin Trong đám ngưng tập có bổ thể lẫn kháng thể Điều trị: Hiện chưa có điều trị hiệu Điều trị thuốc ức chế miễn dịch có hiệu Ở có tham gia miễn dịch dịch thể lẫn tế bào, kể tế bào K thông qua tượng ADCC Phịng bệnh Làm giảm thiếu máu quanh mảnh ghép tổn thương ảnh hưởng tới tái tưới máu trở lại Truyền dịch để mạch tạng ghép đập vận chuyển Phòng cố gắng điều trị tốt thải ghép cấp Phòng xuất việc sửa chữa tổ chức bị hủy hoại 10 Các yếu tố không miễn dịch Người cho già>65 tuổi chất lượng tạng cho Các yếu tố miễn dịch Phù hợp HLA mãn cảm trước Não bị tổn thương, tổn thương lúc bảo quản tổn thương thiếu máu cục Chức tạng cho Thải ghép cấp Bệnh nhân thải ghép mãn tính Đáp ứng miễn dịch bán cấp mạn tính Tổn thương tổ chức quanh ghép chức tạng ghép Tăng HA tăng mỡ máu BK polymavirus Ngộ độc từ thuốc chống thải ghép Ức chế miễn dịch chưa tối ưu II.GHÉP GAN 1.Lịch sử ghép gan Ghép gan người thành công vào năm 60 kỷ trước thành tựu lớn y học Thế giới, vừa mang tính khoa học, vừa mang tính nhân văn cao Ghép gan lần thực nghiệm chó vào năm 1956 thành công lần người vào tháng năm 1963 Thomas E Starzl, phải đến năm sau chinh ơng thực thành công ghép gan người với thời gia sống 16 tháng Trải qua nhiều thập kỷ, với phát triển Chuyên ngành ghép tạng, ghép gan thực phát triển đưa lại nhiều kết vói tỷ lệ sống sau mổ ghep gan tang lên rõ rệt từ năm 1980 trở Ở Việt Nam, chương trình ghép gan đuộc thực Giáo sư 11 Tôn Thất Tùng, người sang lập phương pháp mổ gan giới công nhận “Phương pháp mổ gan Tôn Thất Tùng” tiến hành mổ thực nghiệm thành công năm 1965, chuẩn bị bước triển khai ghép gan tim người Bệnh viện Việt Đức.Phát huy truyền thống trung tâm phẫu thuật gan tiếng giới, kế tục chương trình ghép gan dang dở hệ thầy trước,ngày 2811-2007, bệnh viện Việt Đức thực thành công ca ghép gan người lớn Việt Nam (Ca ghép gan Việt Nam năm 2004 Học Viện Quân Y trẻ nhỏ) Sau năm ngày 22-5-2010 kíp ghép gan bệnh viện làm chủ kỹ thuật, lần thực thành cơng ca ghép gan tồn vị trí từ người cho chết não Việt Nam Tính đến tháng 11/2013 có 37 trường hợp gép gan trung tâm Việt Nam (gồm bệnh viện: 103, Nhi Trung Ương, Nhi Đồng 2, Việt Đức Chợ Rẫy) 2.Chỉ định chống định ghép gan 2.1.Chỉ định ghép gan Có nhiều phân loại khác định ghép gan, có phân loại O’Leavy đày đủ đơn giản:  Suy gan cấp nguy kịch  Xơ gan biến chứng  Cổ chướng  Bệnh não gan  Giảm chức chuyển hóa  Ung thư gan  Xuyết huyết tiêu hóa tăng áp lực tĩnh mạch cửa  Biến chứng toàn thân bệnh gan mạn tính  Các bệnh gan liên quan đến chuyển hóa 2.2 Chống định ghép gan  Bệnh lý ác tính ngồi gan tiến triển 12  U ác tính xâm nhập mạch máu u lan tỏa  Bệnh lý nhiễm trùng nặng gan  Nghiện rượu hóa chất khác  Bệnh lý tim mạch hô hấp nặng nề  Giải phẫu bất thường  Chết não  Yếu tố tâm lý xã hội không đảm bảo sau ghép  Ung thư đường mật  Huyết khối tĩnh mạch cửa  Tuổi cao Vấn đề miễn dịch thải ghép gan Ghép gan loại hình ghép tạng phổ biến đứng thứ sau ghép thận Mặc dù đáp ứng miễn dịch ghép gan yếu so với tạng khác thận, tụy, tim, tỉ lệ thải ghép cấp ghép gan cao (50-70%) chủ yếu xaye thời gian đầu Điểu lưu ý rối loạn đơn độc thải ghép cấp giai đoạn sớm không ảnh hưởng nhiều đến chức gan, rối loạn tái diễn dẫn đến hủy hoại tế bào gan lâu dài dẫn đến suy chức gan Thải ghép gan phân loại thành tối cấp, cấp mạn tính dựa thời gian, khả phục hồi, đặc trưng mô bệnh học xâm nhiễm tế bào viêm Thải ghép cấp mạn xảy thời gian kết hợp với Khái niệm thải ghép cấp qua trung gian tế bào có đặc trưng tình trạng viêm khoảng cửa, phá hủy đường mật không sinh mủ, viêm nội mạc mạch (tam chứng Snover) Còn thải ghéo mạn, phá hủy đường mật diễn từ từ tiến triển dần dẫn đến giảm số lượng đường dẫn mật tiểu thùy khoảng liên thùy mà khơng kèm theo biểu viêm Ngồi thải ghép mạn, động mạch nhỏ 13 gan (cấp 2, cấp 3) bị viêm tắc lại gây thiếu máu cho vùng gan đường mật tương ứng, Khoảng 10% mảnh ghép bị thải ghép tế bào cấp tiến triển thành thải ghép mãn tính nặng hậu định ghép lại gan 3.1 Thải ghép tối cấp (hyperacute rejection-thải ghép mạch) Thải ghép tối cấp ghép gan xảy ra, xuất tức thời kháng nguyên người cho người nhận lại cos sẵn kháng thể kháng kháng nguyên người cho đặc hiệu Nó xảy từ vài phút đến vài sau tái lập tuần hoàn ghép gan gián tiếp hoạt hóa bổ thể gây tắc nghẽn lịng mạch Biểu hiệ lâm sàng tình trạng tưới máu cho gan kém, gan ghép không tiết mật, suy gan cấp, kèm theo triệu chứng toàn thân khác rối laonj huyết động, rối loạn đông máu, hôn mê Cần chẩn đoán phân biệt với nguyên nhân khác gây suy gan cấp tắc động mạch gan, gan ghép không chức nguyên phát, tắc tĩnh mạch cửa Khơng có biện pháp điều trị hiệu cho thải ghép cấp, phòng tránh hạn chế nguy cao bao gồm đánh giá cẩn thận trước ghép: nhóm máu, HLA, crossmatch 3.2 Thải ghép cấp (acute rejection-thải ghép tế bào) Thường gặp nhất, đặc trưng hoạt hóa tế bào T gây độc nên đáp ứng miễn dịch lan rộng gan Thải ghép cấp khới đầu trình diện kháng nguyên HLA người tế bào T người nhận mảnh ghép, theo đường tiết IL-2, tế bào T hoạt hóa mảnh ghép tích lũy gây nên phá hủy mô tế bào Trong ghép gan tỷ lệ thải ghép cấp khoảng 70% trường hợp, thường xuất vào ngày thứ đến ngày thứ 14 sau ghép Triệu chứng lâm sàng thải ghép cấp thường khơng điển hình 14 gồm sốt, vàng da, khó chịu, đau bụng, khám thấy gan lách to Triệu chứng cận lâm sàng biểu tình trạng rối loạn chức gan men gan tăng, bilirubin tăng, ALP tăng, kèm theo có biểu phản ứng viêm bạch cầu protein C phản ứng tăng Tuy nhiên có trường hợp khơng có triệu chứng tự ổn định mà không cần điều trị Các triệu chứng không điển hình, nhiên có vai trị điểm phát thải ghép cấp Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán thải ghép cấp sinh thiết làm tế bào học, dưạ vào phân loại Banff 1995 xác định mức độ thải ghép, qua giúp cho điều trị cách xác Các yếu tố nguy cao dẫn đến thải ghép: bệnh nhân trẻ, bệnh tự miễn, suy gan cấp, hòa hợp HLA-DR thấp, thời gian thiếu máu lạnh 15 giờ, người 30 tuổi, người nhận nhiễm viêm gan C trường hợp bệnh gan nặng Bệnh nguyên phát gan (nguyên nhân dẫn đến phải ghép gan) ảnh hưởng đến tỷ lệ thải ghép 3.3 Thải ghép mạn tính (chronic rejection) Chỉ chiếm khoảng 5% số bệnh nhân ghép gan, thòi gian thường xảy từ nhiều tháng sau ghép đến nhiều năm Phần lớn thải ghép mạn bệnh nhân trước xảy nhiều lần thải ghép cấp tính thuộc type kháng 15 streroid Vàng da triệu chứng thường gặp thải ghép mạn, triệu chứng khác giống thải ghép cấp thường mức độ nhẹ, không rõ ràng Để chẩn đốn thải ghép mạn tính cần sinh thiết gan làm tế bào học, giúp phân iệt với biến chứng khác thải ghép cấp, viêm gan, ngộ độc thuốc, bệnh gan cũ tái phát 4.Kết Luận Thải ghép biến chứng thường gặp giai đoạn đầu sau ghép gan, nhiên chẩn đốn, điều trị kịp thời phục hồi ảnh hưởng sau Hiện có nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch đưa vào sử dụng với cải tiến hiệu điều trị tác dụng phụ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân gép tạng nói chung ghép gan nói riêng TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.Nguyễn Tiến Quyết (2013), “ Ghép gan người lớn”, Nhà xuất Y học 2.Nguyễn Tiến Quyết (2010),“Nghiên cứu triển khai ghép gan, thận lấy từ người cho chết não”, Đề tài KHCN cấp nhà nước – Đại học Y Hà Nội 3.Nguyễn Ngọc Lanh (2008), “Miễn dịch học”, Nhà xuất Y học 4.Bộ Môn Miễn Dịch-Sinh Lý Bệnh, “Bài giảng sinh lý bệnh”, Tài liệu lưu hành nội bộ, môn Miễn dịch-Sinh lý bệnh Đại Học Y Dược Thái Bình 5.Lê Xuân Hải (2014), “HLA ứng dụng ghép”, Tài liệu tập huấn Viện huyết học truyền máu trung ương 6.Phạm Gia Khánh (2004), “ Nghiên cứu số vấn đề ghép gan để thực ghép gan người Việt Nam”, Đề tài độc lập cấp nhà nước, Học Viện Quân Y 7.Phạm Tuấn Đạt, “Chuyên đề miễn dịch ghép ứng dụng ghép thận”, Chuyên đề miễn dịch lâm sàng, Tài liệu lưu hành nội Đại Học Y Dược Thái Bình 8.Lê Trung Hải (2014) “Tổng quan ghép tạng ghép gan Việt Nam”, Tạp chí GAN MẬT VIỆT NAM số 17-2014, trang 50-54 16 ... sau ghép  Ung thư đường mật  Huyết khối tĩnh mạch cửa  Tuổi cao Vấn đề miễn dịch thải ghép gan Ghép gan loại hình ghép tạng phổ biến đứng thứ sau ghép thận Mặc dù đáp ứng miễn dịch ghép gan. .. II.GHÉP GAN 1.Lịch sử ghép gan Ghép gan người thành công vào năm 60 kỷ trước thành tựu lớn y học Thế giới, vừa mang tính khoa học, vừa mang tính nhân văn cao Ghép gan lần thực nghiệm chó vào... ghép thiếu người cho Miễn dịch ghép 3.1.Kháng nguyên ghép trình diện kháng ngun Cơ thể bình thường nhận mơ ghép dị gen có đáp ứng miễn dịch chống lại mô ghép Việc chống lại hay chấp nhận mô ghép