Những kết luận mới của luận án: Nghiên cứu đã đưa ra quy trình truyền hóa chất hoàn thiện cũng như cách dự phòng và xử trí các tác dụng không mong muốn thường gặp kèm theo. Nghiên cứu có giá trị nhất định trong đào tạo và ứng dụng, cũng như cung cấp nền tảng số liệu vào kho dữ liệu ở Việt Nam và cho các nghiên cứu sau này. Nghiên cứu đánh giá cho thấy phác đồ hóa trị liệu TCX có hiệu quả tốt trên điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn với sự cải thiện các triệu chứng cơ năng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ. Nghiên cứu đã đánh giá chi tiết được các mối liên quan trên cả lâm sàng và cận lâm sàng đến tỉ lệ đáp ứng điều trị và kết quả sống thêm bao gồm các yếu tố: giới tính nữ, mức độ ác tính thấp không có di căn phúc mạc và có đáp ứng với điều trị có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh. Bệnh nhân có thể trạng tốt, không có di căn phúc mạc, mức độ ác tính thấp và có đáp ứng với điều trị hóa chất TCX có thời gian sống thêm toàn bộ kéo dài hơn. Nghiên cứu chỉ ra được tác dụng không mong muốn của phác đồ TCX trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn thấp hơn so với các nghiên cứu phác đồ ba thuốc khác cả về tần suất và mức độ của các triệu chứng. Từ đó cho thấy sự hiệu quả và an toàn của phác đồ TCX, vì vậy, các thầy thuốc có thể cân nhắc sử dụng phác đồ này trên lâm sàng.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HIẾU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ DẠ DÀY GIAI ĐOẠN MUỘN BẰNG PHÁC ĐỒ TCX LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HIẾU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ DẠ DÀY GIAI ĐOẠN MUỘN BẰNG PHÁC ĐỒ TCX Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS TRẦN ĐĂNG KHOA TS TRẦN THẮNG HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến cố Phó giáo sư, Tiến sĩ Trần Đăng Khoa - Nguyên Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội Tiến sĩ Trần Thắng Trưởng khoa Nội 4, Bệnh viện K tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Giáo sư, Tiến sĩ Trần Văn Thuấn - Thứ trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, Nguyên giám đốc Bệnh viện K giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sĩ Lê Văn Quảng đóng góp nhiều ý kiến q báu giúp tơi q trình học tập hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K, Ban giám đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, Bộ mơn Ung thư, Phịng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô thuộc Bộ môn Trường Đại học Y Hà Nội, thầy cô Bệnh viện K Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội tận tình dạy giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội giúp đỡ trình thực luận án Tơi trân trọng hy sinh, đóng góp người thầy đặc biệt bệnh nhân tham gia nghiên cứu q trình thực hồn thành luận án Tơi trân trọng biết ơn cha, mẹ, vợ, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, người ln bên động viên, chia sẻ khó khăn dành cho điều Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nghiên cứu sinh NGUYỄN TRỌNG HIẾU LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Nguyễn Trọng Hiếu nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn cố PGS.TS.Trần Đăng Khoa TS.Trần Thắng Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Ngƣời viết cam đoan Nguyễn Trọng Hiếu DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AJCC American Joint Committee on Cancer Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ ASIR age – standardised incidence rate Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi BCTT BMI Bạch cầu trung tính Body Mass Index BN DCF Chỉ số khối thể Bệnh nhân Docetaxel - Cisplatin - 5FU CLVT cắt lớp vi tính ECOG Eastern Cooperative Oncology Group Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông EGFR epidermal growth factor receptor Yếu tố tăng trưởng biểu mô ESMO European society for medical oncology Hiệp hội nội khoa ung thư Châu Âu 5-FU 5-fluorouracil GPB Giải phẫu bệnh HER2 human epidermal growth factor receptor HFS Hand-foot syndrome Hội chứng bàn tay-bàn chân IARC International Agency for Research on Cancer Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế MSI microsatellite instability ổn định vi vệ tinh NCCN National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ OS Overall survival Thời gian sống thêm toàn PD-L1 programmed death-ligand PFS Progression-free survival Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PS Performance status Thể trạng chung RECIST Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc SGPT Glutamic-pyruvic transaminase SGOT Glutamic-oxaloacetic transamine Men gan UICC Union for International Cancer Control UT Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTDD UTDD WHO World Health Organization TCX Paclitaxel - Carboplatin Capecitabine Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tế sinh bệnh học UTDD 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ UTDD 1.1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2 Chẩn đoán UTDD 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.3 Chẩn đoán giai đoạn 18 1.3 Điều trị UTDD 21 1.3.1 Nguyên tắc điều trị 21 1.3.2 Các phương pháp điều trị UTDD 22 1.3.3 Điều trị UTDD giai đoạn muộn 25 1.3.4 Tiến triển tiên lượng 35 1.4 Phác đồ TCX số nghiên cứu 37 1.4.1 Nguồn gốc 37 1.4.2 Tình hình nghiên cứu 38 1.4.3 Thành phần 41 1.5 Tình hình nghiên cứu UTDD giai đoạn muộn Việt Nam…………….43 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.1 Đối tượng nghiên cứu 47 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 47 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 48 2.2 Phác đồ sử dụng nghiên cứu 48 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 48 2.4 Phương pháp nghiên cứu 49 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 49 2.4.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 49 2.4.3 Công cụ nghiên cứu kỹ thuật thu thập số liệu 49 2.4.4 Quy trình nghiên cứu 50 2.4.5 Các tiêu nghiên cứu 54 2.4.6 Các tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 59 2.5 Sai số cách khắc phục 65 2.6 Xử lý số liệu 66 2.7 Đạo đức nghiên cứu 67 CHƢƠNG 3:KẾT QUẢ 69 3.1 Kết nghiên cứu 69 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 69 3.1.2 Kết điều trị số yếu tố liên quan 73 3.2 Tác dụng không mong muốn điều trị 84 3.2.1 Tác dụng khơng mong muốn phác đồ hố chất lâm sàng 84 3.2.2 Tác dụng không mong muốn phác đồ hố chất hóa sinh 84 3.2.3 Tác dụng không mong muốn phác đồ hoá chất huyết học 85 3.2.4 Ảnh hưởng tác dụng khơng mong muốn lên q trình điều trị 86 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Kết điều trị 87 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTDD 87 4.1.2 Kết điều trị 97 4.2 Tác dụng không mong muốn tính an tồn phác đồ 115 4.2.1 Các tác dụng không mong muốn lâm sàng 115 4.2.2 Các tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 120 4.2.3 Các tác dụng không mong muốn chức gan thận 125 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Phác đồ TCX 48 Bảng 2.2 Phân loại tiên lượng theo mô bệnh học (Hệ thống phân loại Adachi) 55 Bảng 2.3 Phân nhóm UTDD giai đoạn muộn, khơng cịn khả phẫu thuật triệt theo AJCC 2010 55 Bảng 2.4 Bảng đánh giá toàn trạng bệnh nhân theo ECOG 59 Bảng 2.5 Đánh giá đáp ứng tổn thương đích với điều trị theo RECIST 1.1 61 Bảng 2.6 Đánh giá tổn thương khơng phải đích theo RECIST 1.1 61 Bảng 2.7 Bảng đánh giá đáp ứng tổng thể 62 Bảng 2.8 Tác dụng khơng mong muốn hóa chất viện ung thư quốc gia Mỹ (phiên v5.0) 64 Bảng 2.9 Đánh giá tác dụng không mong muốn xét nghiệm hóa chất theo Viện ung thư quốc gia Mỹ (phiên v5.0) 65 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới đối tượng nghiên cứu 69 Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng 70 Bảng 3.3 Chỉ số toàn trạng bệnh nhân trước điều trị 70 Bảng 3.4 Số lượng vị trí di 71 Bảng 3.5 Phân loại mô bệnh học UTDD 72 Bảng 3.6 Đặc điểm giai đoạn bệnh đối tượng nghiên cứu 72 Bảng 3.7 Đặc điểm chất điểm u trước điều trị 73 Bảng 3.8 Liệu trình điều trị 73 Bảng 3.9 Đáp ứng chủ quan trước sau điều trị 74 Bảng 3.10 Mức độ đáp ứng khách quan với điều trị hóa chất 75 Bảng 3.11 Phân tích đơn biến yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 76 Bảng 3.12 Phân tích đa biến yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 77 Bảng 3.13 Mơ hình hồi quy đơn biến COX đánh giá yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) 80 Bảng 3.14 Mơ hình hồi quy đa biến COX đánh giá yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) 81 Bảng 3.15 Mơ hình hồi quy đơn biến COX đánh giá yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm toàn (OS) 82 Bảng 3.16 Mơ hình hồi quy đa biến COX đánh giá yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm toàn (OS) 83 Bảng 3.17 Tác dụng không mong muốn lâm sàng 84 Bảng 3.18 Tác dụng không mong muốn chung chức gan -thận 84 Bảng 3.19 Tác dụng không mong muốn chung huyết học 85 Bảng 3.20 Ảnh hưởng tác dụng khơng mong muốn lên q trình điều trị 86 Bảng 4.1 Các phác đồ nghiên cứu UTDD giai đoạn muộn 105 203 Mochiki E., Ohno T., Kamiyama Y et al (2006) Phase I/II study of S-1 combined with paclitaxel in patients with unresectable and/or recurrent advanced gastric cancer Br J Cancer, 95(12), 1642–1647 204 Cunningham D., Rao S., Starling N et al (2006) Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric (OG) cancer: The REAL trial J Clin Oncol, 24(18_suppl), LBA4017– LBA4017 205 Fanotto V., Cordio S., Pasquini G et al (2017) Prognostic factors in 868 advanced gastric cancer patients treated with second-line chemotherapy in the real world Gastric Cancer Off J Int Gastric Cancer Assoc Jpn Gastric Cancer Assoc, 20(5), 825–833 206 Baba H., Kuwabara K., Ishiguro T et al (2013) Prognostic factors for stage IV gastric cancer Int Surg, 98(2), 181–187 207 Liang Y.-X., Deng J.-Y., Guo H.-H et al (2013) Characteristics and prognosis of gastric cancer in patients aged ≥ 70 years World J Gastroenterol, 19(39), 6568–6578 208 Lavin P.T., Bruckner H.W., Plaxe S.C (1982) Studies in prognostic factors relating to chemotherapy for advanced gastric cancer Cancer, 50(10), 2016–2023 209 Wilson D., Hiller L., Geh J.I (2005) Review of second-line chemotherapy for advanced gastric adenocarcinoma Clin Oncol R Coll Radiol G B, 17(2), 81–90 210 Chau I., Norman A.R., Cunningham D et al (2004) Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophagogastric cancer pooled analysis from three multicenter, randomized, controlled trials using individual patient data J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 22(12), 2395–2403 211 Kang E.J., Im S.-A., Oh D.-Y et al (2013) Irinotecan combined with 5fluorouracil and leucovorin third-line chemotherapy after failure of fluoropyrimidine, platinum, and taxane in gastric cancer: treatment outcomes and a prognostic model to predict survival Gastric Cancer Off J Int Gastric Cancer Assoc Jpn Gastric Cancer Assoc, 16(4), 581–589 212 Hwang J.-E., Kim H.-N., Kim D.-E et al (2012) First-line single-agent chemotherapy for patients with recurrent or metastatic gastric cancer with poor performance status Exp Ther Med, 4(4), 562–568 213 Piessen G., Messager M., Leteurtre E et al (2009) Signet ring cell histology is an independent predictor of poor prognosis in gastric adenocarcinoma regardless of tumoral clinical presentation Ann Surg, 250(6), 878–887 214 Pernot S., Voron T., Perkins G et al (2015) Signet-ring cell carcinoma of the stomach: Impact on prognosis and specific therapeutic challenge World J Gastroenterol, 21(40), 11428–11438 215 Rougier P., Ducreux M., Mahjoubi M et al (1994) Efficacy of combined 5-fluorouracil and cisplatinum in advanced gastric carcinomas A phase II trial with prognostic factor analysis Eur J Cancer Oxf Engl 1990, 30A(9), 1263–1269 216 Feng F., Liu J., Wang F et al (2018) Prognostic value of differentiation status in gastric cancer BMC Cancer, 18(1), 865 217 Sadeghi B., Arvieux C., Glehen O et al (2000) Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE multicentric prospective study Cancer, 88(2), 358–363 218 Verwaal V.J., van Ruth S., de Bree E et al (2003) Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 21(20), 3737–3743 219 Glehen O., Mithieux F., Osinsky D et al (2003) Surgery combined with peritonectomy procedures and intraperitoneal chemohyperthermia in abdominal cancers with peritoneal carcinomatosis: a phase II study J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 21(5), 799–806 220 Tsujino K., Kawaguchi T., Kubo A et al (2009) Response rate is associated with prolonged survival in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with gefitinib or erlotinib J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer, 4(8), 994–1001 221 Emi Y., Yamamoto M., Takahashi I et al (2008) Phase II study of weekly paclitaxel by one-hour infusion for advanced gastric cancer Surg Today, 38(11), 1013–1020 222 Iihara H., Shimokawa M., Hayashi T et al (2020) A Nationwide, Multicenter Registry Study of Antiemesis for Carboplatin-Based Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Japan The Oncologist, 25(2), e373–e380 223 Bois A du, Vach W., Thomssen C et al (1994) Comparison of the Emetogenic Potential Between Cisplatin and Carboplatin in Combination with Alkylating Agents Acta Oncol, 33(5), 531–535 224 Van Cutsem E., Hoff P.M., Harper P et al (2004) Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials Br J Cancer, 90(6), 1190–1197 225 Lou Y., Wang Q., Zheng J et al (2018) Identification of the Novel Capecitabine Metabolites in Capecitabine-Treated Patients with HandFoot Syndrome Chem Res Toxicol, 31(10), 1069–1079 226 Hershman D.L., Lacchetti C., Dworkin R.H et al (2014) Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 32(18), 1941–1967 227 Grisold W., Cavaletti G., Windebank A.J (2012) Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and prevention Neuro-Oncol, 14 Suppl 4, iv45-54 228 Brozou V., Vadalouca A., Zis P (2018) Pain in Platin-Induced Neuropathies: A Systematic Review and Meta-Analysis Pain Ther, 7(1), 105–119 229 Hartmann J.T Lipp H.-P (2003) Toxicity of platinum compounds Expert Opin Pharmacother, 4(6), 889–901 230 Saif M.W (2005) Capecitabine versus continuous-infusion 5fluorouracil for colorectal cancer: a retrospective efficacy and safety comparison Clin Colorectal Cancer, 5(2), 89–100 231 Saif M.W., Hashmi S., Zelterman D et al (2008) Capecitabine vs continuous infusion 5-FU in neoadjuvant treatment of rectal cancer A retrospective review Int J Colorectal Dis, 23(2), 139–145 232 Lê Thành Trung (2011), Đánh giá hiệu điều trị UTDD di hạch phẫu thuật triệt kết hợp hoá chất bổ trợ Bệnh viện K, Luận văn thạc sỹ, Đại học Y Hà Nội 233 Doria M.I., Shepard K.V., Levin B et al (1986) Liver pathology following hepatic arterial infusion chemotherapy Hepatic toxicity with FUDR Cancer, 58(4), 855–861 234 Joerger M., Huitema A.D.R., Koeberle D et al (2014) Safety and pharmacology of gemcitabine and capecitabine in patients with advanced pancreatico-biliary cancer and hepatic dysfunction Cancer Chemother Pharmacol, 73(1), 113–124 235 Joerger M., Huitema A.D.R., Huizing M.T et al (2007) Safety and pharmacology of paclitaxel in patients with impaired liver function: a population pharmacokinetic-pharmacodynamic study Br J Clin Pharmacol, 64(5), 622–633 236 (2012) Carboplatin LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda (MD) 237 Shiraishi T., Nakamura T., Takamura T et al (2020) Less nephrotoxicity of paclitaxel and ifosfamide plus nedaplatin for refractory or relapsed germ cell tumors in patients with impaired renal function Int J Urol Off J Jpn Urol Assoc, 27(2), 134–139 238 Donadio C., Lucchesi A., Ardini M et al (2009) Dose individualization can minimize nephrotoxicity due to carboplatin therapy in patients with ovarian cancer Ther Drug Monit, 31(1), 63–69 239 Jhaveri K.D., Flombaum C., Shah M et al (2012) A retrospective observational study on the use of capecitabine in patients with severe renal impairment (GFR