Thông tin tài liệu
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THẾ THỊNH MÃ SINH VIÊN: 1601729 NGHIÊN CỨU SỰ ĐA HÌNH VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH THUỐC CỦA MỘT SỐ GEN LIẾN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA 6- MERCAPTOPURIN TỪ DỮ LIỆU GIẢI TRÌNH TỰ TỒN BỘ HỆ GEN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hương TS Võ Sỹ Nam Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa sinh- Đại học Dược Hà Nội Viện nghiên cứu Dữ liệu lớn Tập đoàn Vingroup HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin chân thành cảm ơn giúp đỡ PGS TS Phùng Thanh Hương, Bộ mơn Hóa sinh, Đại học Dược Hà Nội, người cô giáo nhiệt huyết, bên hỗ trợ định hướng cho nhiều cách xây dựng nội dung trình bày đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn TS Võ Sỹ Nam, trưởng phòng Tin y sinh ứng dụng, viện nghiên cứu Dữ liệu lớn, tập đồn Vingroup, tạo điều kiện cho tơi thực nghiên cứu Tiếp theo, muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths Nguyễn Thành Nguyên, chuyên viên phòng Tin y sinh ứng dụng, viện nghiên cứu Dữ liệu lớn, tập đồn Vingroup giúp tơi nhiều cho nhiều lời khuyên quý báu suốt trình nghiên cứu Viện Trân trọng cảm ơn thầy Bộ mơn Hóa sinh, phịng Đào tạo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ trình học tập hồn thành khóa luận Cuối cùng, tơi muốn gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè bên động viên bên cạnh ủng hộ Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2021 Nguyễn Thế Thịnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan 6- mercaptopurin 1.1.1 Dược động học 1.1.2 Dược lực học 1.2 Phương pháp giải trình tự gen hệ (NGS) giải trình tự tồn hệ gen (WGS) 1.2.1 Khái niệm NGS WGS 1.2.2 Ứng dụng NGS WGS lĩnh vực hệ gen dược học 1.2.3 Các cơng cụ phân tích liệu WGS để nghiên cứu mối liên hệ đa hình gen đáp ứng thuốc 1.3 Tổng quan gen nghiên cứu 1.3.1 Gen TPMT 1.3.2 Gen ABCC4 10 1.3.3 Gen ITPA 11 1.3.4 Gen NUDT15 12 1.4 Ứng dụng khác biệt tần suất số gen liên quan đến trình dược động học 6-MP phác đồ điều trị lâm sàng 14 1.4.1 Ứng dụng giới 14 1.4.2 Ứng dụng Việt Nam 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Quy trình nghiên cứu 16 2.2.2 Các nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Lọc biến thể so với hệ gen tham chiếu GRCh38 17 2.3.2 So sánh tần suất biến thể quần thể 18 2.3.3 Xác định biến thể đa hình 18 2.3.4 Phân tích mối liên hệ biến thể độc tính dùng 6- MP 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Sự đa hình gen liên quan đến dược động học 6–MP quần thể người Việt Nam số quần thể người khác 22 3.2 Mức độ liên quan số biến thể quần thể người Việt tới độc tính sử dụng 6- MP 28 3.2.1 Phân tích mức độ liên quan tới độc tính sử dụng 6- MP biến thể nhóm đề cập y văn 28 3.2.2 Phân tích mức độ liên quan tới độc tính sử dụng 6- MP biến thể nhóm chưa đề cập y văn 34 3.3 Bàn luận 36 3.3.1 Về đa hình số gen liên quan đến trình dược động học 6- mercaptopurin người Kinh Việt Nam 36 3.3.2 Về mối liên quan đến độc tính thuốc 6- mercaptopurin quần thể người Kinh Việt Nam 38 KẾT LUẬN 41 KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết đầy đủ Ký hiệu MMP 6-methylmercaptopurin MMPR 6-methylmercaptopurin Chú giải tiếng Việt ribonucleotid MTGMP 6-methylthioguanin monophosphat TdGDP 6-thio-deoxyguanin TdGMP 6-thio-deoxyguanin monophosphat TdGTP 6-thio-deoxyguanin triphosphat TGMP 6-thioguanin monophosphat TGN 6-thioguanin nucleotid TGTP 6-thioguanin triphosphat TIDP 6-thioinosin diphosphat TIMP 6-thioinosin monophosphat TITP 6-thioinosin triphosphat TUA Acid 6-thiouric TXMP 6-thioxanthosin monophosphat 6- MP 6- mercaptopurin ABCC4 ATP-binding cassette sub-family C member ADN Acid deoxyribonucleic ALL Acute lymphoblastic leukemia Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Người gốc Phi AMR ARN Acid ribonucleic C CML Cao Chronic myelogenous leukemia Bệnh bạch cầu mạn tính dịng tủy CPIC DPK Clinical Pharmacogenetics Hiệp hội thực hành gen dược Implementation Consortium học lâm sàng Diphosphat kinase EAS Người gốc Đông Á EUR Người gốc Âu FST Chỉ số thể khác biệt Fixation index tần suất alen quần thể GMPS Guanosine monophosphat synthetase GnomAD The Genome Aggregation Database Cơ sở Dữ liệu Hệ gen tổng hợp HGPRT Hypoxanthin phosphoribosyl transferase HiSeq High-throughput sequencing system Hệ thống giải trình tự thơng lượng cao IBD Inflammatory bowel disease Bệnh viêm ruột IC50 Half maximal inhibitory Nồng độ ức chế nửa số concentration mẫu IMDPH Inosin-5′-monophosphat dehydrogenase ITPA Inosin Triphosphatase ITPase Inosin Triphosphatase kb Kilo base Nghìn cặp bazơ Người Kinh Việt Nam KHV mARN Acid messenger ribonucleic MPK Monophosphat kinase MRP4 Multidrug resistance associated ARN vận chuyển protein N/A NGS Khơng có số liệu Next generation sequencing Giải trình tự hệ NMD Nonsense-mediated decay Quá trình phân rã codon vô nghĩa qua trung gian NST NUDT15 Nhiễm sắc thể Nudix hydrolase 15 Người gốc Nam Á SAS SNP Single nucleotide polymorphism Đột biến điểm T Thấp TB Trung bình TPMT Thiopurin methyltransferase US.FDA United State Federation of Drug and Hiệp hội Dược phẩm Food Thực phẩm Mỹ WGS Whole genome sequencing Giải trình tự tồn hệ gen XO Xanthin oxydase UTR DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số cơng cụ phân tích liệu WGS để nghiên cứu mối liên hệ đa hình gen đáp ứng thuốc .7 Bảng 1.2 Mối liên hệ kiểu gen hoạt tính TPMT Bảng 1.3 Mối liên hệ kiểu gen hoạt tính NUDT15 13 Bảng 3.1 Thông tin biến thể có FST > 0,15 25 Bảng 3.2 Các đa hình quần thể người Kinh Việt Nam .26 Bảng 3.3 Chú giải biến thể nằm gen TPMT công cụ VEP .29 Bảng 3.4 Chú giải biến thể nằm gen ABCC4 công cụ VEP 30 Bảng 3.5 Chú giải biến thể nằm gen NUDT15 công cụ VEP 31 Bảng 3.6 Chú giải biến thể nằm gen ITPA công cụ VEP 32 Bảng 3.7 Kết giải công cụ VarSome 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo 6- mercaptopurin Hình 1.2 Con đường chuyển hóa 6- mercaptopurin Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu .16 Hình 3.1 FST biến thể gen TPMT 22 Hình 3.2 FST biến thể gen ABCC4 23 Hình 3.3 FST biến thể gen NUDT15 23 Hình 3.4 FST biến thể gen ITPA 24 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê từ “Trung tâm quan trắc ung thư tồn cầu IARC” (GLOBOCAN), năm 2020, tình hình mắc tử vong ung thư tồn giới có xu hướng tăng, phần lớn bệnh nhân nằm nước thu nhập thấp trung bình [84] Trong đó, bạch cầu cấp dịng lympho (ALL) loại ung thư phổ biến trẻ em, với tỷ lệ 25% [15] Phương pháp điều trị ALL chủ yếu phụ thuộc vào hóa trị, đó, 6mercaptopurin (6- MP) (phối hợp methotrexat) lựa chọn hàng đầu Phác đồ theo hướng dẫn điều trị Bộ y tế chia thành giai đoạn nhỏ: công, tăng cường, củng cố, trung gian, trì; đó, giai đoạn có góp mặt 6- MP [1] Khi sử dụng 6- mercaptopurin, khả dung nạp bệnh nhân cần phải đánh giá thường xuyên số đặc điểm thuốc như: cửa sổ điều trị hẹp; có nhiều độc tính nghiêm trọng tiêu hóa, gan, gây ức chế tủy xương [38]; thời gian sử dụng liên tục kéo dài (từ 2-3 năm) [1] Nếu loại trừ tương tác dược lý thuốc với thức ăn, hay với thuốc khác, tồn khác biệt đáng kể khả dung nạp thuốc bệnh nhân Xuất phát từ giả thiết “khả dung nạp 6- MP khác biệt đa dạng kiểu hình enzym chuyển hóa 6- MP TPMT (Thiopurin Smethyltransferase) quần thể” [54], hàng loạt nghiên cứu gen liên quan đến trình dược động học 6- mercaptopurin nhiều quần thể tiến hành Kết nghiên cứu khẳng định đa hình gen liên quan đến trình dược động học 6- mercaptopurin có phụ thuộc vào quần thể Điều giải thích khác biệt đáp ứng với thuốc người có kiểu gen khác quần thể người khác nhau, chí, quần thể Do đó, để áp dụng thơng tin đa hình gen liên quan đến đáp ứng thuốc nhằm cá thể hóa điều trị, quần thể người cần có liệu riêng đặc điểm đa hình gen Xuất phát từ thực tế trên, thực đề tài với mục tiêu sau: Phân tích khác biệt tần suất alen gen liên quan đến dược động học 6–MP quần thể người Kinh Việt Nam số quần thể người khác Đánh giá mức độ liên quan số biến thể quần thể người Kinh Việt Nam tới độc tính sử dụng 6- MP KẾT LUẬN Về đa hình gen liên quan đến dược động học 6- MP: - Trong quần thể người Kinh Việt Nam, có 42 đa hình ghi nhận, số lượng đa hình lớn thuộc gen ABCC4 với 31 đa hình khơng tìm thấy đa hình - Khơng có khác biệt đáng kể tần suất biến thể gen so sánh với quần thể người Đông Á Phần lớn biến thể có khác biệt lớn tần suất so sánh với người Kinh Việt Nam nằm dân số châu Phi Về mối liên quan tới độc tính sử dụng 6- MP: - Trong quần thể người Kinh Việt Nam có 10 biến thể ghi nhận y văn có liên quan tới độc tính 6- MP, bao gồm: TPMT (rs7886, rs1142345), ABCC4 (rs11568658, rs2274407, rs3765534), NUDT15 (rs116855232), ITPA (rs1127354, rs9101, rs8362, rs13830) - Trong số đó, có biến thể giải thơng tin đầy đủ ảnh hưởng dùng làm sở để giải thích cho hệ lâm sàng ghi nhận y văn, bao gồm: TPMT (rs1142345), ABCC4 (rs11568658, rs3765534, rs2274407), NUDT15 (rs116855232), ITPA (rs1127354) - 34 biến thể nằm nhóm chưa có tài liệu y văn giải thuộc phân nhóm: lành tính (20), gần lành tính (5), khơng chắn kết (9) KIẾN NGHỊ Trên sở kết thu được, xin đề xuất sau: - Tiến hành nghiên cứu bệnh/ chứng tập trung vào biến thể, đa hình xác nhận quan trọng gen nghiên cứu này, bệnh nhân người Kinh Việt Nam mắc bệnh bạch cầu dòng lympho để khẳng định mức độ liên quan đến 41 độc tính sử dụng 6- MP Điều tiền đề cho việc xây dựng kít xét nghiệm gen hướng dẫn điều trị sử dụng 6- MP cho bệnh ALL theo hướng cá thể hóa dùng thuốc cho bệnh nhân Việt Nam 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán số bệnh lý huyết học Tiếng Anh Ban H (2008), “Analysis of thiopurine Smethyltransferase genotypes in Japanese patients with inflammatory bowel disease”, Internal Medicine, 47:1645–pp Ban H (2010), “The multidrug-resistance protein polymorphism is a new factor accounting for thiopurin sensitivity in Japanese patients with inflammatory bowel disease”, Journal of Gastroenterology, 45, pp 1014–1021 Chantemargue B (2018), “Structural patterns of the human ABCC4/MRP4 exporter in lipid bilayers rationalize clinically observed polymorphisms”, Pharmacology Research, YPHRS-3841, pp.1 Chao K (2017), “Combined detection of NUDT15 variants could highly predict thiopurin-induced leukopenia in Chinese patients with inflammatory bowel disease: a multicenter analysis”, Inflammatory Bowel Diseases, 23:1592, pp.9 Collie-Duguid E.S (1999), “The frequency and distribution of thiopurin methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations”, Pharmacogenetics, 9, pp 37– 42 Dorababu P (2012), “Epistatic interactions between thiopurin methyltransferase (TPMT) and inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) variations determine 6mercaptopurin toxicity in Indian children with acute lymphoblastic leukemia”, The European Journal of Clinical Pharmacology, 68, pp 382-384 Ford L.T (2010), “Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) assessment prior to starting thiopurine drug treatment; a pharmacogenomic test whose time has come”, Journal of Clinical Pathology, 63, 288, pp 95 Gillis N (2014), “Clinical implementation of germ line cancer pharmacogenetic variants during the next-generation sequencing”, Clinical Pharmacol Therapy, 95:269, pp 80 10 Hareedy M.S (2015), “Genetic variants in 6- mercaptopurin pathway as potential factors of hematological toxicity in acute lymphoblastic leukemia patients”, Pharmacogenomics, pp 5- 13 11 Hartl D.L (1997), Principles of Population Genetics, Sinauer Associates Inc Publisher, Sunderland-Massachusetts-USA, pp.109 12 Hertz D.L (2013), “Use of pharmacogenetics for predicting cancer prognosis and treatment exposure, response and toxicity”, Journal of Human Genetics, 58:346, pp 52 13 Holmes S.L (1979), “Human inosine triphosphatase: catalytic properties and population studies”, Clinica Chimica Acta, 97:143, pp 53 14 Jaksic Z (2006), “Thiopurin S-Methyltransferase Pharmacogenetics: Genotype to Phenotype Correlation in the Slovenian Population”, Pharmacology, 77, pp 106 15 Kakaje A (2020), “Rates and trends of childhood acute lymphoblastic leukaemia: an epidemiology study”, Scientific Reports, 10:6756, pp.1 16 Kakuta Y (2016), “NUDT15 R139C causes thiopurine-induced early severe hair loss and leukopenia in Japanese patients with IBD”, The Pharmacogenomics Journal, 16:280, pp.5 17 Kakuta Y (2017), “Pharmacogenetics of thiopurins for inflammatory bowel disease in East Asia: prospects for clinical application of NUDT15 genotyping”, Journal of Gastroenterology, pp 2-4 18 Katzung B.G (2018), Basic and clinical pharmacology, Mc-Graw Hill Education, USA, pp 1678, 2132 19 Kham S.K (2002), “Thiopurine methyltransferase polymorphisms in a multiracial Asian population and children with acute lymphoblastic leukemia”, Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 24, pp 353– 359 20 Kim H (2012), “Pharmacogenetic Analysis of Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia: A Possible Association between Survival Rate and ITPA Polymorphism”, Plos one, Volume 7, Issue 9, e45558, pp 3-4 21 Kim H.T (2017), “NUDT15 genotype distributions in the Korean population”, Pharmacogenetics Genomics, 27:197, pp 200 22 Krishnamurthy P (2008), “Transportermediated protection against thiopurininduced hematopoietic toxicity”, Cancer Research, 68:4983 pp.9 23 Kuriyama S (2016), “The Tohoku Medical Megabank Project: design and mission”, Journal of Epidemiology, 26:493, pp 51 24 Lee M.N (2015), “Impact of Genetic Polymorphisms on 6-Thioguanine Nucleotide Levels and Toxicity in Pediatric Patients with IBD Treated with Azathioprine”, Inflamm Bowel Disease, Volume 21, Number 12, pp 2901-2904 25 Lee S.S (2008), “Duplex pyrosequencing of the TPMT⁎3C and TPMT⁎6 alleles in Korean and Vietnamese populations”, Clinica Chimica Acta, pp.398 26 Lenard L (1990), “Genetic variation in response to 6- mercaptopurin for childhood acute lymphoblastic leukaemia”, Lancet, Vol 336, ppt 225- 227 27 Lennard L (1992), “The clinical pharmacology of 6- mercaptopurin”, European Journal of Clinical Pharmacology, 43, pp 329-331 28 Lin S (2001), “Cloning, expression, and characterization of a human inosine triphosphate pyrophosphatase encoded by the ITPA gene”, Journal of Biological Chemistry, 276:18695, pp 701 29 Marinaki A.M (2004), “Adverse drug reactions to azathioprine therapy are associated with polymorphism in the gene encoding inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase)”, Pharmacogenetics, 14:181, pp 30 Matimba A (2014), “Thiopurin pharmacogenomics: association of SNPs with clinical response and functional validation of candidate genes”, Pharmacogenomics, 15 (4), pp 436 31 Maxam A.M., (1977), "A new method for sequencing DNA", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(2), pp 560-564 32 McLeod H.L (1999), “Ethnic differences in thiopurin methyltransferase pharmacogenetics: evidence for allele specificity in Caucasian and Kenyan individuals”, Pharmacogenetics, 9, pp 773–776 33 Moriyama T (2015), “Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 125 (26), pp 3988–3995 34 Moriyama T (2016), “NUDT15 polymorphisms alter thiopurin metabolism and hematopoietic toxicity”, Nature Genetics, 48:367, pp 73 35 Nagamine A (2012), “Effect of genetic polymorphisms on effectiveness of lowdose azathioprine in Japanese patients with systemic lupus erythematosus”, American Journal of Health-System Pharmacy, Vol 69, pp 2075 36 Nagasaki M (2015), “Rare variant discovery by deep whole-genome sequencing of 1,070 Japanese individuals”, Nature Communications, 6, pp.8018 37 Naushad S.M (2019), “Classification and regression tree-based prediction of 6mercaptopurin-induced leucopenia grades in children with acute lymphoblastic leukemia”, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 83, pp 877 38 Randa H (2014), Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw-Hill Education, USA, pp 958, 960, 988, 1109, 1251, 1678, 1679, 2131-2133 39 Relling M.V (2011), “CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network”, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89, 464, pp.7 40 Relling M.V (2018), “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurin Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update”, CPIC Update, pp 1095- 1103 41 Relling M.V (2018), “Supplemental Material: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurin dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update”, CPIC Update, pp 4-11 42 Richards S (2015), "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology", Genetics in medicine, pp 5-6 43 Sanger F (1977), "DNA sequencing with chain-terminating inhibitors", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(12), pp 5463-5467 44 Singh M (2017), “Emerging role of NUDT15 polymorphisms in 6- mercaptopurin metabolism and dose related toxicity in acute lymphoblastic leukaemia”, Leukemia Research, 62, pp 18, 20 45 Stocco G (2010), “Genetic polymorphism of inosine-triphosphate-pyrophosphatase influences mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment of acute lymphoblastic leukemia individualized for thiopurine-S-methyl-transferase status”, Expert Opinion on Drug Safety, 9:23, pp.37 46 Szumlanski C (1996), “Thiopurin Methyltransferase Pharmacogenetics: Human Gene Cloning and Characterization of a Common Polymorphism”, ADN and cell biology, volume 15, number 1, pp 47 Takatsu N (2009), “Adverse reactions to azathioprine cannot be predicted by thiopurin S-methyltransferase genotype in Japanese patients with inflammatory bowel disease”, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 24:1258, pp 64 48 Tanaka Y (2015), “Susceptibility to 6- MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese children with acute lymphoblastic leukaemia”, British Journal of Haematology, 171:109, pp.15 49 Tanaka Y (2017), “Interaction between NUDT15 and ABCC4 variants enhances intolerability of 6- mercaptopurin in Japanese patients with childhood acute lymphoblastic leukemia”, The Pharmacogenomics Journal, 00, pp 1, 50 Tanha H.M (2017), “ABCC4 functional SNP in the 3' splice acceptor site of exon (G912T) is associated with unfavorable clinical outcome in children with acute lymphoblastic leukemia”, Cancer Chemotherary Pharmacology, 80(1), pp 109117 51 Tsukamoto M (2017), “Quantitative Evaluation of Drug Resistance Profile of Cells Expressing Wild-Type or Genetic Polymorphic Variants of the Human ABC Transporter ABCC4”, International Journal of Molecular Sciences, 18, 1435, pp 52 Uchiyama K (2009), “Thiopurine Smethyltransferase and inosine triphosphate pyrophosphohydrolase genes in Japanese patients with inflammatory bowel disease in whom adverse drug reactions were induced by azathioprine/6mercaptopurine treatment”, Journal of Gastroenterology, 44:197–pp 203 53 Vu H.P.T (2015), “Comparative pharmacogenetic analysis of risk polymorphisms in Caucasian and Vietnamese children with acute lymphoblastic leukemia: prediction of therapeutic outcome”, British Journal of Clinical Pharmacology, 79, pp 54 Weinshilboum R.M (1980), “Mercaptopurin Pharmacogenetics: Monogenic Inheritance of Erythrocyte Thiopurin Methyltransferase Activity”, American Journal of Human Genetics, 32, pp 655 55 Wielinga P.R (2002), “Thiopurin metabolism and identification of the thiopurin metabolites transported by MRP4 and MRP5 overexpressed in human embryonic kidney cells”, Molecular Pharmacology, 62:1321– pp 31 56 Yamaguchi-Kabata Y (2015), “iJGVD: an integrative Japanese genome variation database based on wholegenome sequencing”, Human Genome Variation, 2, pp 5050 57 Yang J.J (2015), “Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurin intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia”, Journal of Clinical Oncology, 33:1235, pp.42 58 Zerra P (2016), “Maintenance treatment with low-dose mercaptopurin in combination with allopurinol in children with acute lymphoblastic leukemia and mercaptopurin-induced pancreatitis”, Pediatric Blood & Cancer, 63:712, pp 59 Zhou H (2018), “Optimal predictor for 6- mercaptopurin intolerance in Chinese children with acute lymphoblastic leukemia: NUDT15, TPMT, or ITPA genetic variants?”, BMC cancer, pp.1 Trang web 60 http://agvgd.iarc.fr/agvgd_input.php 61 http://bg.upf.edu/fannsdb/ 62 http://consurftest.tau.ac.il 63 http://fathmm.biocompute.org.uk 64 http://genes.mit.edu/burgelab/maxent/Xmaxentscan_scoreseq.html 65 http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2 66 http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/MAPP/index.html 67 http://mutationassessor.org 68 http://mutpred.mutdb.org 69 http://provean.jcvi.org/index.php 70 http://sift.jcvi.org 71 http://snpanalyzer.uthsc.edu 72 http://snps.biofold.org/phd-snp/phd-snp.html 73 http://snps-and-go.biocomp.unibo.it/snps-and-go 74 http://www.cbcb.umd.edu/software/GeneSplicer/gene_spl.shtml 75 http://www.cbs.dtu.dk/services/NetGene2 76 http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html 77 http://www.mutationtaster.org MutPred 78 http://www.pantherdb.org/tools/csnpScoreForm.jsp 79 http://www.umd.be/HSF/ 80 https://asia.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html 81 https://genome.vinbigdata.org 81 https://m.ensembl.org/info/genome/variation/prediction/protein_function.html 82 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ 83 https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer-data PHỤ LỤC Tần suất alen TPMT*2, 3A, 3B, 3C quần thể [14] Quần thể Số Alen đột TPMT*2 TPMT*3 TPMT* TPMT* A 3B 3C lượng biến Phi -Mỹ 23 4.6 0,4 0,8 N/A 2.4 Mỹ da trắng 21 3.8 0,2 3.2 N/A 0,2 Argentina 147 4.1 0,7 3.1 N/A N/A Brazil1 306 5.3 0,8 2.0 N/A 2.5 Brazil2 204 5.2 2.2 1.5 0,5 1.0 Anh da trắng 199 5.3 0,5 4.5 N/A 0,3 Trung Quốc 192 2.3 N/A N/A N/A 2.3 Trung Quốc3 160 1.9 0,3 1.6 Trung Quốc4 213 0,2 0 0,2 Colombia 1440 4.0 0,4 3.6 N/A N/A Ai Cập 200 0,016 0,003 0,013 Pháp da trắng 304 4.1 0,7 3.0 N/A 0,4 Đức da trắng 1.214 5.0 0,2 4.4 N/A 0,4 Ghana 217 7.6 N/A N/A N/A 7.6 Ấn Độ 200 1.3 N/A 0,5 N/A 0,8 Italia 103 5.4 0,5 3.9 N/A 1.0 Nhật 192 0,8 N/A N/A N/A 0,8 Kazakhstan 327 1.2 N/A 0,3 N/A 0,9 Kenya 101 5.4 N/A N/A N/A 5.4 Malaysia 200 2.3 N/A N/A N/A 2.3 Na Uy da trắng 66 3.7 3.4 N/A 0,3 Na Uy gốc Bồ 310 2.4 N/A 22.4 N/A N/A Ba Lan 358 3.2 0,4 2.7 N/A 0,1 Người Sami5 194 3.3 0 N/A 3.3 Tây Nam Á 99 1.0 N/A 1.0 N/A N/A Đào Nha Thụy Điển 800 4.4 0,4 3.8 0,1 0,1 Không biết 31742 4.8 0,3 3.6 0,0063 0,9 194 4.9 4.1 0,3 0,5 Slovenia Chú thích: Gốc châu Âu Đa dạng nguồn gốc Người Ngô Duy Nhĩ, da trắng Người Hán, người Dao, khơng phải người da trắng Phía Bắc Na Uy, người da trắng PHỤ LỤC Tần suất phân bố biến thể rs116855232 nghiên cứu [44] Số Đồng hợp alen lượng kiểu tự nhiên Việt Nam 504 451 49 Đông Á 61 50 10 Gốc Latin Tây 222 205 16 Châu Âu 205 204 Đài Loan- Trung 404 315 84 Thái Lan 82 70 10 Nhật Bản 92 68 18 Lebanese 137 136 Guatemalans 144 139 Singapore 72 60 11 Nhật Bản 51 41 10 Uruguay 115 104 Quần thể Dị hợp tử Đồng hợp alen đột biến Ban Nha Hoa Chú thích: Sơ liệu từ nghiên cứu Viện nghiên cứu Dữ liệu lớn- Vingroup [81] PHỤ LỤC Khuyến cáo liều dựa vào kiểu gen TPMT NUDT15 CPIC (2018) [41] Kiểu gen TPMT NUDT 15 Hoạt tính TPMT cao (C) Hoạt tính NUDT15 C Hoạt tính NUDT15 TB Hoạt tính NUDT15 T Hoạt tính TPMT trung bình (TB) Hoạt tính NUDT15 C Hoạt tính NUDT15 TB Xem xét giảm liều Xem xét giảm liều Hoạt tính TPMT thấp/ thấp (T) Hoạt tính NUDT15 T Hoạt tính NUDT15 C Hoạt tính NUDT15 TB Hoạt tính NUDT15 T Khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo giảm liều Dùng liều chuẩn Xem xét giảm liều Khuyến cáo giảm liều PHỤ LỤC So sánh số liệu tần suất số alen với nghiên cứu viện nghiên cứu Dữ liệu lớn- Vingroup Gen Đa hình Tần suất nghiên cứu (a) 0,191 Tần suất VinBDI1 (b) N/A Độ lệch |𝐚 − 𝐛| 𝐦𝐚𝐱 (𝐚; 𝐛) N/A ITPA rs1127354 rs8362 0,641 0,639 0,38% rs9101 0,490 0,511 4,13% rs13830 0,197 0,22 10,47% NUDT15 rs116855232 0,061 0,086 29,53% ABCC4 rs1189448 0,096 0,099 3,07% rs1189468 0,641 0,562 12,38% rs6650282 0,217 0,263 17,43% rs4148499 0,101 0,078 22,78% rs1557070 0 0,00% rs11568658 0,116 0,105 9,61% rs3751333 0,167 0,163 2,20% rs9465100 0,007 100,00% TPMT Chú thích: Số liệu từ nghiên cứu Viện nghiên cứu Dữ liệu lớn- Vingroup [81] BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THẾ THỊNH NGHIÊN CỨU SỰ ĐA HÌNH VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH THUỐC CỦA MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA 6- MERCAPTOPURIN TỪ DỮ LIỆU GIẢI TRÌNH TỰ TỒN BỘ HỆ GEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... 34 3.3 Bàn luận 36 3.3.1 Về đa hình số gen liên quan đến trình dược động học 6- mercaptopurin người Kinh Việt Nam 36 3.3.2 Về mối liên quan đến độc tính thuốc 6- mercaptopurin. .. tan huyết tự miễn, bệnh Crohn, bệnh đa xơ cứng Vì đường chuyển hóa 6- MP đa dạng (Hình 1.2), ảnh hưởng đa hình mối liên quan đến độc tính thuốc gen liên quan đến trình dược động học 6- mercaptopurin. .. KẾT LUẬN Về đa hình gen liên quan đến dược động học 6- MP: - Trong quần thể người Kinh Việt Nam, có 42 đa hình ghi nhận, số lượng đa hình lớn thuộc gen ABCC4 với 31 đa hình khơng tìm thấy đa hình
Ngày đăng: 11/12/2021, 18:35
Xem thêm:
