VŨ THỊ NHUNG PHÂN TÍCH gộp về mối LIÊN QUAN GIỮA đa HÌNH GEN FTO với BỆNH đái THÁO ĐƯỜNG TYP 2 ở NGƯỜI CHÂU á KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ NHUNG MÃ SINH VIÊN: 1601593 PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN FTO VỚI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP Ở NGƯỜI CHÂU Á KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hương NCS Nguyễn Thị Thu Cúc Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa sinh Trường ĐH Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Những dịng đầu tiên, tơi xin dành để gửi lời cảm ơn chân thành đến với người suốt thời gian qua hỗ trợ động viên tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp cách tốt Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Phùng Thanh Hương, Bộ mơn Hóa Sinh, trường Đại học Dược Hà Nội, người dành nhiều thời gian tâm huyết dẫn dắt từ ngày đầu làm nghiên cứu Cô bảo từ điều nhỏ bé nhất, giúp tơi tích lũy nhiều kinh nghiệm q giá q trình làm nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn NCS Nguyễn Thị Thu Cúc bảo, hướng dẫn tận tình, động viên tơi lúc khó khăn q trình nghiên cứu, giúp tơi hồn thành đề tài tốt nghiệp Trân trọng cảm ơn tới thầy Bộ mơn Hóa sinh, phịng Đào Tạo Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành khóa luận Lời cuối, tơi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè thành viên khác tham gia nghiên cứu mơn hóa sinh, đặc biệt bạn Bùi Nhật Lệ, em Nguyễn Hồng Hà, em Nguyễn Khắc Thiện, bạn Hoàng Bảo Ngọc bạn Ông Tùng Dương Sự đồng hành, sẻ chia người nguồn động lực to lớn quãng thời gian thực nghiên cứu Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Sinh viên Vũ Thị Nhung MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Đái tháo đường typ 1.2 Mối liên quan gen FTO ĐTĐ typ 1.3 Phương pháp tổng quan hệ thống phân tích gộp .7 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Đối tượng nghiên cứu 13 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3 Phân tích thống kê 17 Chương 3: KẾT QUẢ .18 3.1 Kết tổng quan hệ thống 18 3.2 Phân tích gộp 26 Chương 4: BÀN LUẬN 34 4.1 Về kết tổng quan hệ thống 34 4.2 Về kết phân tích gộp 36 4.3 Ý nghĩa hạn chế nghiên cứu 39 KẾT LUẬN 40 KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú giải tiếng Anh Chú giải tiếng Việt 2-OG 2-oxoglutarat ADA American Diabetes Association ADN Acid deoxyribonucleic BMI Body mass index Chỉ số khối thể CI Confidence interval Khoảng tin cậy ĐTĐ Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ Đái tháo đường FTO Fat mass and obesity-associated gene GWAS Genome-Wide Association Studies Nghiên cứu tương quan toàn hệ gen IDF International Diabetes Federation Liên đoàn Đái tháo đường giới kb kilobase 1000 cặp bazơ LDL Low density lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng thấp NIDDM Non Insulin Dependent Diabetes Đái tháo đường không phụ thuộc Mellitus insulin OR Odds ratio Tỉ suất chênh RR Relative risk Tỉ số nguy SNP Single nucleotide polymorphism Đa hình đơn nucleotid T2DM Type Diabetes Mellitus Đái tháo đường typ WHO World Health Organisation Tổ chức Y tế giới DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Bảng ma trận 2x2 số lượng alen nhóm nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Một số thơng tin nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống 20 Bảng 3.2 Các biến thể đánh giá từ nghiên cứu trở lên 23 Bảng 3.3 Các biến thể đánh giá nghiên cứu 25 Bảng 3.4 Kết phân tích gộp SNP bệnh ĐTĐ typ 30 Bảng 3.5 Kết phân tích gộp nhóm 30 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Vai trị FTO điều hịa q trình tân tạo glucose gan Hình 1.2 Vai trị FTO điều hịa chuyển hóa lipid gan Hình 1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống Hình 1.4 Các mức độ chứng y học .12 Hình 3.1 Kết tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu .18 Hình 3.2 Mối liên quan rs9939609 nguy ĐTĐ typ người Châu Á .27 Hình 3.3 Mối liên quan rs8050136 nguy ĐTĐ typ người Châu Á .28 Hình 3.4 Mối liên quan rs3751812 nguy ĐTĐ typ người Châu Á .29 Hình 3.5 Biểu đồ Forest mối liên quan biến thể nguy ĐTĐ typ theo vùng địa lý Châu Á 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) trở thành gánh nặng kinh tế xã hội to lớn cho toàn giới, dự báo chuyên gia y tế từ năm 90 kỷ trước “Thế kỷ 21 kỷ bệnh nội tiết rối loạn chuyển hóa” Đây bệnh mạn tính thường gặp bệnh nội tiết ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh giới (cùng với ung thư tim mạch), với nhiều biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống bệnh nhân Để có chiến lược phòng bệnh điều trị hiệu quả, hiểu biết sâu sắc chế bệnh sinh yếu tố nguy có vai trị quan trọng hàng đầu Cho đến nay, có nhiều chứng cho thấy yếu tố di truyền ảnh hưởng rõ rệt đến nguy ĐTĐ [1] Trong dịch tễ học di truyền, nghiên cứu tương quan toàn hệ gen (Genome-Wide Association Studies - GWAS) tiếp cận gen nguy để phân tích nhận dạng đa hình đơn nucleotid (single nucleotid polymorphism SNP) nằm rải rác toàn chiều dài gen vai trị với khởi phát bệnh ĐTĐ Chính thay đổi vài nucleotid gen làm thay đổi cấu trúc phân tử hoạt động protein mã hóa gen Gen FTO (Fat mass and obesity-associated gene) nằm nhóm gen tác động đến số BMI (Body Mass Index - số khối thể) cân nội môi glucose, biến đổi xảy gen làm thay đổi q trình sinh lý tế bào kháng insulin đảo tụy dẫn đến nguy phát triển bệnh ĐTĐ Trong năm gần có nhiều cơng trình nghiên cứu giới xác định đánh giá tính đa hình gen FTO vai trò gen FTO thông qua SNP liên quan đến ĐTĐ typ Việc nghiên cứu SNP có vai trị quan trọng xác định tương quan kiểu gen - kiểu hình có ý nghĩa, từ đánh giá nguy mắc bệnh khả đáp ứng điều trị với cá thể Hiện nay, có tới nước Châu Á nằm top 10 nước có số người mắc ĐTĐ nhiều giới theo công bố liên đoàn ĐTĐ giới IDF (International Diabetes Federation) năm 2019 Tại Châu Á, nhiều nghiên cứu tiến hành để đánh giá ảnh hưởng đa hình gen để đưa cảnh báo biện pháp thay đổi lối sống kịp thời với đối tượng có nguy cao Tuy nhiên, kết nghiên cứu chưa thống gây nhiều tranh cãi, đa dạng cỡ mẫu, cách chọn mẫu, thiết kế nghiên cứu… Do đó, phân tích gộp giúp đưa kết luận khách quan có độ tin cậy cao sở đánh giá toàn diện cỡ mẫu lớn, kết hợp nhiều nghiên cứu Phân tích gộp Yun Liu cộng năm 2010 phát số SNP gen FTO yếu tố nguy đối tượng người Trung Quốc Châu Á nghiên cứu chưa tổng quát hết tất SNP liên quan [36] Hơn nữa, từ 2010 đến nay, liệu vấn đề bổ sung thêm qua nhiều nghiên cứu Chính vậy, đề tài “Phân tích gộp mối liên quan đa hình gen FTO với bệnh đái tháo đường typ người Châu Á” thực với hai mục tiêu: Tổng quan hệ thống mối liên quan bệnh đái tháo đường typ với biến thể gen FTO quần thể người Châu Á Phân tích gộp mối liên quan bệnh đái tháo đường typ với biến thể gen FTO quần thể người Châu Á Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đái tháo đường typ 1.1.1 Định nghĩa phân loại bệnh Theo hướng dẫn Bộ Y Tế năm 2017, ĐTĐ bệnh rối loạn chuyển hóa khơng đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết khiếm khuyết tiết insulin, hoạt động động insulin, hai Tăng glucose máu mạn tính thời gian dài gây nên rối loạn chuyển hóa carbohydrat, protein, lipid, gây tổn thương nhiều quan khác nhau, đặc biệt tim mạch máu, thận, mắt, thần kinh [1] Theo phân loại Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2020 phân loại Bộ Y Tế, ĐTĐ chia thành ĐTĐ typ 1, ĐTĐ typ 2, ĐTĐ thai kỳ thể bệnh chuyên biệt ĐTĐ nguyên nhân khác ĐTĐ typ chiếm 90-95% trường hợp ĐTĐ ĐTĐ typ thể bệnh xuất tình trạng đề kháng insulin, giai đoạn đầu tế bào beta bù trừ tăng tiết insulin máu, tình trạng đề kháng insulin kéo dài nặng dần, tế bào beta không tiết đủ insulin ĐTĐ typ lâm sàng xuất [1] 1.1.2 Dịch tễ Bệnh ĐTĐ biến chứng bệnh gây mối đe dọa lớn sức khỏe toàn cầu Số lượng người mắc ĐTĐ toàn giới tăng gấp lần 20 năm qua [68]; 90% ca bệnh ĐTĐ ĐTĐ typ Năm 2019, theo số liệu thống kê IDF cho thấy tổng số người mắc ĐTĐ toàn giới 463 triệu người với độ tuổi từ 20-79 chiếm 9,3% dân số giới Con số dự kiến tăng lên 578,4 triệu người (10,2% dân số toàn giới) vào năm 2030 700,2 triệu người (10,9% dân số toàn giới) vào năm 2045 Ngoài ra, số người tử vong liên quan đến ĐTĐ ước tính vào năm 2019 4,2 triệu người [58] Châu Á có số người mắc bệnh ĐTĐ typ tăng nhanh thời gian ngắn, khởi phát nhóm người trẻ với BMI tương đối thấp so với chủng tộc khác Nghiên cứu dịch tễ học ghi nhận 60% dân số toàn cầu mắc bệnh ĐTĐ sống Châu Á, đó, Trung Quốc Ấn Độ hai quốc gia hàng đầu giới số lượng người lớn độ tuổi 20-79 mắc ĐTĐ năm 2019 (tương ứng 116,4 triệu 77 triệu người bệnh) [58], [67] Tại Đông Nam Á, thống kê cập nhật năm 2019 cho thấy ĐTĐ chiếm 8,8% dân số trưởng thành tuổi 20-79 tương đương với 87,6 triệu người, có đến 56,7% chưa chẩn đoán [58] Xu hướng bùng phát bệnh ĐTĐ nước phát triển tỷ lệ mắc bệnh gia tăng nhanh chóng người trẻ độ tuổi lao động xã hội tạo nên gánh nặng bệnh tật lớn quốc gia 1.1.3 Yếu tố nguy mắc đái tháo đường typ Nguy ĐTĐ typ gia tăng với tuổi, mức độ béo phì, vận động Bệnh thường xuất phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai kỳ, người có tăng huyết áp, rối loạn lipid máu số sắc tộc nhạy cảm người Mỹ da đen, Mỹ địa, người Mỹ gốc La tinh, Mỹ gốc Á, người châu Mỹ La tinh, người gốc Nam Á, số đảo vùng Thái Bình Dương [1] Yếu tố di truyền ảnh hưởng mạnh bệnh ĐTĐ typ Tỉ lệ mắc ĐTĐ hai người sinh đôi trứng 90%, hầu hết người ĐTĐ typ có thân nhân bị ĐTĐ [1] Yếu tố môi trường ảnh hưởng đến gia tăng tỉ lệ ĐTĐ typ liên quan đến béo phì, ăn loại thực phẩm giàu lượng, giàu carbohydrat, vận động Do tỉ lệ gia tăng nhanh chóng nước có chuyển dịch nhanh chóng kinh tế, người dân thay đổi lối sống từ lao động nhiều sang vận động, ăn loại thức ăn nhanh giàu lượng bột đường làm gia tăng tỉ lệ béo phì Ở quốc gia này, người bị ĐTĐ typ xuất bệnh lứa tuổi trẻ 40 [1] 1.2 Mối liên quan gen FTO ĐTĐ typ 1.2.1 Cấu trúc phân tử gen FTO Gen FTO biết đến với tên đầy đủ alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase nằm nhánh dài nhiễm sắc thể số 16 người, vị trí 16q12.2, kích thước 400kb, bao gồm exon [65] Gen FTO mã hóa cho protein FTO có chung motip trình tự với loại enzym Fe(II) 2-oxoglutarat (2OG) thuộc họ oxygenase, gần với họ protein AlkB-1, họ enzym sửa chữa ADN vi khuẩn, tương ứng động vật ABH1 ABH2 [65] 1.2.2 Vai trò gen FTO ĐTĐ typ Yếu tố di truyền góp phần làm cho thể nhạy cảm hơn, dễ mắc bệnh chuyển hóa Một nghiên cứu liên kết tồn hệ gen xác định biến thể phổ biến gen FTO có liên quan đến bệnh ĐTĐ typ Các cá thể đồng hợp tử mang alen nguy 4.2.3 SNP rs3751812, rs7193144, rs7195539, rs1121980 Phân tích gộp cho thấy hai biến thể rs3751812 rs7193144 có mối liên quan đáng kể với ĐTĐ typ Đáng ý, hai biến thể có mối liên quan mạnh so với biến thể biết đến nhiều gen FTO rs8050136 rs9939609 Tuy nhiên, số báo cáo mối liên quan SNP với ĐTĐ typ người dân Châu Á cịn hạn chế Vì cần có thêm nhiều nghiên cứu tương lai thiết kế với cỡ mẫu lớn để khám phá thêm vai trò biến thể bệnh ĐTĐ 4.3 Ý nghĩa hạn chế nghiên cứu Những hiểu biết chế bệnh sinh ĐTĐ nói chung vai trị yếu tố di truyền nói riêng mặt giúp xây dựng chiến lược ngăn ngừa quản lý bệnh hiệu quả, mặt khác giúp phát mục tiêu điều trị chiến chống lại bệnh ĐTĐ ngày gia tăng Hiện nay, nhiều công ty phát triển kit xét nghiệm gen để phát sớm nguy số bệnh mạn tính béo phì, đái tháo đường… nhằm có giải pháp phịng bệnh cần thiết Một điều kiện quan trọng để xét nghiệm gen thực có giá trị phải lựa chọn biến thể có mối liên quan đáng kể với nguy bệnh để đưa vào xét nghiệm Mỗi quần thể, chủng tộc người có đặc điểm di truyền khác nhau, dẫn đến tần suất biến thể mối liên quan với bệnh khác biệt Do vậy, kết phát biến thể gen FTO liên quan đến bệnh ĐTĐ typ người châu Á phân tích gộp liệu quan trọng để lựa chọn xét nghiệm sàng lọc bệnh nghiên cứu chế bệnh sinh người châu Á Trong báo thu thập được, tỉ lệ lớn nghiên cứu tập trung vào Đông Á Nam Á, khiến cho mức độ ảnh hưởng kết phân tích nhóm cịn hạn chế Trong đề tài này, sử dụng liệu kiểu gen đơn độc mà không xem xét yếu tố gây nhiễu có khác (chẳng hạn tuổi giới tính) tương tác gen gen mơi trường Do đó, phân tích gộp cần hiệu chỉnh yếu tố nói phân tích hồi quy đa biến để có đánh giá toàn diện mức độ ảnh hưởng yếu tố nguy bệnh ĐTĐ typ 39 KẾT LUẬN Đề tài tổng quan hệ thống phân tích gộp mối liên quan bệnh đái tháo đường typ với biến thể gen FTO quần thể người Châu Á ghi nhận đến tháng 12 năm 2020 • Tổng quan hệ thống biến thể gen FTO nguy ĐTĐ typ 2: - Đã lựa chọn 40 nghiên cứu bệnh chứng để đưa vào phân tích - Tổng cộng có 20 SNP gen FTO đánh giá mối liên quan với nguy ĐTĐ typ người Châu Á SNP đưa vào phân tích gộp • Phân tích gộp mối liên quan số biến thể gen FTO nguy ĐTĐ typ 2: - Khơng có mối liên quan SNP rs1121980 rs7195539 với nguy mắc ĐTĐ typ - Mỗi alen A SNP rs9939609 làm tăng nguy ĐTĐ typ 1,19 lần theo mơ hình cộng gộp (OR= 1,19; 95% CI = 1,11-1,28) - Mỗi alen A SNP rs8050136 làm tăng nguy ĐTĐ typ 1,14 lần theo mơ hình cộng gộp (OR = 1,14; 95% CI = 1,07-1,22) - Mỗi alen SNP rs3751812 làm tăng nguy ĐTĐ typ 1,26 lần theo mơ hình cộng gộp (OR = 1,26; 95% CI = 1,14-1,39) - Mỗi alen SNP rs7193144 làm tăng nguy ĐTĐ typ 1,24 lần theo mô hình cộng gộp (OR = 1,24; 95% CI = 1,10-1,41) KIẾN NGHỊ Trên sở kết nghiên cứu, xin đề xuất sau: - Cần nghiên cứu kiểu gen FTO tương tác với yếu tố nguy khác để đánh giá khách quan mối liên quan với nguy ĐTĐ typ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ Y Tế (2017), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Đái tháo đường típ (ban hành kèm theo Quyết định số 3319/QĐ-BYT ngày 19/07/2017) Bộ trưởng Bộ Y tế, pp 1-20 Nguyễn Văn Tuấn (2020), Y học thực chứng, NXB Tổng Hợp thành phố Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh, pp 192-196 Tài liệu Tiếng Anh 10 11 12 13 Al-Sinani S., Woodhouse N., et al (2015), "Association of gene variants with susceptibility to type diabetes among Omanis", World J Diabetes, 6(2), pp 35866 Ali S., Chopra R., et al (2013), "Replication of type diabetes candidate genes variations in three geographically unrelated Indian population groups", PLoS One, 8(3), pp e58881 Almawi W Y., Nemr R., et al (2013), "A replication study of 19 GWAS-validated type diabetes at-risk variants in the Lebanese population", Diabetes Res Clin Pract, 102(2), pp 117-22 Bakhashab S., Filimban N., et al (2020), "The Effect Sizes of PPARγ rs1801282, FTO rs9939609, and MC4R rs2229616 Variants on Type Diabetes Mellitus Risk among the Western Saudi Population: A Cross-Sectional Prospective Study", Genes (Basel), 11(1), pp Bazzi M D., Nasr F A., et al (2014), "Association between FTO, MC4R, SLC30A8, and KCNQ1 gene variants and type diabetes in Saudi population", Genet Mol Res, 13(4), pp 10194-203 Binh T Q., Phuong P T., et al (2013), "Association of the common FTO-rs9939609 polymorphism with type diabetes, independent of obesity-related traits in a Vietnamese population", Gene, 513(1), pp 31-5 Chang Y C., Liu P H., et al (2014), "Validation of type diabetes risk variants identified by genome-wide association studies in Han Chinese population: a replication study and meta-analysis", PLoS One, 9(4), pp e95045 Chauhan G., Tabassum R., et al (2011), "Common variants of FTO and the risk of obesity and type diabetes in Indians", J Hum Genet, 56(10), pp 720-6 Chen G., Xu Y., et al (2013), "Association study of genetic variants of 17 diabetesrelated genes/loci and cardiovascular risk and diabetic nephropathy in the Chinese She population", J Diabetes, 5(2), pp 136-45 Cheung C Y., Tso A W., et al (2011), "Genetic variants associated with persistent central obesity and the metabolic syndrome in a 12-year longitudinal study", Eur J Endocrinol, 164(3), pp 381-8 Dandona P., Aljada A., et al (2004), "Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes", Trends Immunol, 25(1), pp 4-7 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Fawwad A., Siddiqui I A., et al (2016), "Common variant within the FTO gene, rs9939609, obesity and type diabetes in population of Karachi, Pakistan", Diabetes Metab Syndr, 10(1), pp 43-7 Frayling T M., Timpson N J., et al (2007), "A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity", Science, 316(5826), pp 889-94 Freathy Rachel M., Timpson Nicholas J., et al (2008), "Common variation in the FTO gene alters Diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI", Diabetes, 57(5), pp 1419 Golden Sherita, Bass Eric (2013), "Validity of Meta-analysis in Diabetes: Metaanalysis Is an Indispensable Tool in Evidence Synthesis", Diabetes care, 36, pp 3368-73 Han L., Tang L., et al (2014), "Fat mass and obesity-associated gene rs11642015 polymorphism is significantly associated with prediabetes and type diabetes subsequent to adjustment for body mass index", Biomed Rep, 2(5), pp 681-686 Han X., Luo Y., et al (2010), "Implication of genetic variants near SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, TCF2, KCNQ1, and WFS1 in type diabetes in a Chinese population", BMC Med Genet, 11, pp 81 Hertel J K., Johansson S., et al (2011), "FTO, type diabetes, and weight gain throughout adult life: a meta-analysis of 41,504 subjects from the Scandinavian HUNT, MDC, and MPP studies", Diabetes, 60(5), pp 1637-44 Higgins JPT Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (2021), "Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2", Cochrane, pp Higgins Julian PT, Thompson Simon G, et al (2003), "Measuring inconsistency in meta-analyses", Bmj, 327(7414), pp 557-560 Horikawa Y., Miyake K., et al (2008), "Replication of genome-wide association studies of type diabetes susceptibility in Japan", J Clin Endocrinol Metab, 93(8), pp 3136-41 Horikoshi M., Hara K., et al (2007), "Variations in the HHEX gene are associated with increased risk of type diabetes in the Japanese population", Diabetologia, 50(12), pp 2461-6 Hu C., Zhang R., et al (2009), "PPARG, KCNJ11, CDKAL1, CDKN2A-CDKN2B, IDE-KIF11-HHEX, IGF2BP2 and SLC30A8 are associated with type diabetes in a Chinese population", PLoS One, 4(10), pp e7643 Huang W., Sun Y., et al (2011), "Combined effects of FTO rs9939609 and MC4R rs17782313 on obesity and BMI in Chinese Han populations", Endocrine, 39(1), pp 69-74 Iwata M., Maeda S., et al (2012), "Genetic risk score constructed using 14 susceptibility alleles for type diabetes is associated with the early onset of diabetes and may predict the future requirement of insulin injections among Japanese individuals", Diabetes Care, 35(8), pp 1763-70 J Hanratty (2018), "What is the difference between a systematic review and a metaanalysis?", Campbell Collaboration, pp 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Kamura Y., Iwata M., et al (2016), "FTO Gene Polymorphism Is Associated with Type Diabetes through Its Effect on Increasing the Maximum BMI in Japanese Men", PLoS One, 11(11), pp e0165523 Karter Andrew J., Schillinger Dean, et al (2013), "Elevated Rates of Diabetes in Pacific Islanders and Asian Subgroups", Diabetes Care, 36(3), pp 574 Kong X., Hong J., et al (2013), "Association of genetic variants with isolated fasting hyperglycaemia and isolated postprandial hyperglycaemia in a Han Chinese population", PLoS One, 8(8), pp e71399 Khan S., Verma A K., et al (2020), "Role of FTO and MC4R Polymorphisms in Escalating Obesity and Their Indirect Association With Risk of T2D in Indian Population", Diabetes Ther, 11(9), pp 2145-2157 Khoshi A., Bajestani M K., et al (2019), "Association of Omentin rs2274907 and FTO rs9939609 gene polymorphisms with insulin resistance in Iranian individuals with newly diagnosed type diabetes", Lipids Health Dis, 18(1), pp 142 Lee Y H., Kang E S., et al (2008), "Association between polymorphisms in SLC30A8, HHEX, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, WFS1, CDKAL1, KCNQ1 and type diabetes in the Korean population", J Hum Genet, 53(11-12), pp 991-998 Li H., Kilpeläinen T O., et al (2012), "Association of genetic variation in FTO with risk of obesity and type diabetes with data from 96,551 East and South Asians", Diabetologia, 55(4), pp 981-95 Liu Y., Liu Z., et al (2010), "Meta-analysis added power to identify variants in FTO associated with type diabetes and obesity in the Asian population", Obesity (Silver Spring), 18(8), pp 1619-24 Mizuno Tooru M (2018), "Fat Mass and Obesity Associated (FTO) Gene and Hepatic Glucose and Lipid Metabolism", Nutrients, 10(11), pp 1600 Ng M C., Park K S., et al (2008), "Implication of genetic variants near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in type diabetes and obesity in 6,719 Asians", Diabetes, 57(8), pp 2226-33 Piko P., Werissa N A., et al (2020), "Impact of Genetic Factors on the Age of Onset for Type Diabetes Mellitus in Addition to the Conventional Risk Factors", J Pers Med, 11(1), pp Phani N M., Vohra M., et al (2016), "Implications of critical PPARγ2, ADIPOQ and FTO gene polymorphisms in type diabetes and obesity-mediated susceptibility to type diabetes in an Indian population", Mol Genet Genomics, 291(1), pp 193204 Qian Y., Liu S., et al (2013), "Genetic variant in fat mass and obesity-associated gene associated with type diabetes risk in Han Chinese", BMC Genet, 14, pp 86 Qian Y., Lu F., et al (2015), "Cumulative effect and predictive value of genetic variants associated with type diabetes in Han Chinese: a case-control study", PLoS One, 10(1), pp e0116537 Ragvin Anja, Moro Enrico, et al (2010), "Long-range gene regulation links genomic type diabetes and obesity risk regions to HHEX, SOX4, and IRX3", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(2), pp 775780 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Ramya K., Radha V., et al (2011), "Genetic variations in the FTO gene are associated with type diabetes and obesity in south Indians (CURES-79)", Diabetes Technol Ther, 13(1), pp 33-42 Raza S., Abbas S., et al (2014), "Association of Glutathione-S-Transferase (GSTM1 and GSTT1) and FTO Gene Polymorphisms with Type Diabetes Mellitus Cases in Northern India", Balkan J Med Genet, 17(1), pp 47-54 Rees S D., Islam M., et al (2011), "An FTO variant is associated with Type diabetes in South Asian populations after accounting for body mass index and waist circumference", Diabet Med, 28(6), pp 673-80 Sabarneh A., Ereqat S., et al (2018), "Common FTO rs9939609 variant and risk of type diabetes in Palestine", BMC Med Genet, 19(1), pp 156 Saravani R., Galavi H R., et al (2017), "Common Variations in Perilipin rs1052700 and FTO rs3751812 Gene Variants, and Risk for Obesity and Type-2 Diabetes", Rep Biochem Mol Biol, 6(1), pp 80-87 Sarkar P., Bhowmick A., et al (2019), "Determination of individual type diabetes risk profile in the North East Indian population & its association with anthropometric parameters", Indian J Med Res, 150(4), pp 390-398 Sikhayeva N., Iskakova A., et al (2017), "Association between 28 single nucleotide polymorphisms and type diabetes mellitus in the Kazakh population: a case-control study", BMC Med Genet, 18(1), pp 76 Song S H., Hardisty C A (2009), "Early onset type diabetes mellitus: a harbinger for complications in later years clinical observation from a secondary care cohort", Qjm, 102(11), pp 799-806 Speakman J R (2015), "The 'Fat Mass and Obesity Related' (FTO) gene: Mechanisms of Impact on Obesity and Energy Balance", Curr Obes Rep, 4(1), pp 73-91 Tabara Y., Osawa H., et al (2009), "Prognostic significance of FTO genotype in the development of obesity in Japanese: the J-SHIPP study", Int J Obes (Lond), 33(11), pp 1243-8 Tschritter O., Preissl H., et al (2007), "Variation in the FTO gene locus is associated with cerebrocortical insulin resistance in humans", Diabetologia, 50(12), pp 26022603 Vasan S K., Karpe F., et al (2014), "FTO genetic variants and risk of obesity and type diabetes: a meta-analysis of 28,394 Indians", Obesity (Silver Spring), 22(3), pp 964-70 Vatankhah Yazdi K., Kalantar S M., et al (2020), "SLC30A8, CDKAL1, TCF7L2, KCNQ1 and IGF2BP2 are Associated with Type Diabetes Mellitus in Iranian Patients", Diabetes Metab Syndr Obes, 13, pp 897-906 Wen J., Rönn T., et al (2010), "Investigation of type diabetes risk alleles support CDKN2A/B, CDKAL1, and TCF7L2 as susceptibility genes in a Han Chinese cohort", PLoS One, 5(2), pp e9153 Williams Rhys, Colagiuri Stephen, et al (2019), IDF Atlas 9th Edition 2019, pp Xi B., Mi J (2009), "FTO polymorphisms are associated with obesity but not with diabetes in East Asian populations: a meta-analysis", Biomed Environ Sci, 22(6), pp 449-57 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Xi B., Takeuchi F., et al (2014), "Associations of genetic variants in/near body mass index-associated genes with type diabetes: a systematic meta-analysis", Clin Endocrinol (Oxf), 81(5), pp 702-10 Xiao S., Zeng X., et al (2016), "Gene Polymorphism Association with Type Diabetes and Related Gene-Gene and Gene-Environment Interactions in a Uyghur Population", Med Sci Monit, 22, pp 474-87 Xiao S., Zeng X., et al (2015), "Correlation between polymorphism of FTO gene and type diabetes mellitus in Uygur people from northwest China", Int J Clin Exp Med, 8(6), pp 9744-50 Xu Yu, Wang Limin, et al (2013), "Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults", JAMA, 310(9), pp 948-959 Yajnik C S., Janipalli C S., et al (2009), "FTO gene variants are strongly associated with type diabetes in South Asian Indians", Diabetologia, 52(2), pp 247-52 Yang Qingyun, Xiao Tiancun, et al (2017), "Complex Relationship between Obesity and the Fat Mass and Obesity Locus", International Journal of Biological Sciences, 13(5), pp 615-629 Yang Y., Liu B., et al (2017), "FTO Genotype and Type Diabetes Mellitus: Spatial Analysis and Meta-Analysis of 62 Case-Control Studies from Different Regions", Genes (Basel), 8(2), pp 70 Zheng Y., Ley S H., et al (2018), "Global aetiology and epidemiology of type diabetes mellitus and its complications", Nat Rev Endocrinol, 14(2), pp 88-98 Zimmet P Z., Magliano D J., et al (2014), "Diabetes: a 21st century challenge", Lancet Diabetes Endocrinol, 2(1), pp 56-64 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: CÔNG BỐ KHOA HỌC TỪ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI Meta Gene THE ASSOCIATION BETWEEN FTO POLYMORPHISMS WITH TYPE DIABETES IN ASIAN POPULATIONS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS Keywords: FTO; SNPs; type diabetes; meta-analysis; systematic review Corresponding Author: Huong Thanh Phung, Ph.D Hanoi University of Pharmacy VIET NAM First Author: Huong Thanh Phung, Assoc.Prof Order of Authors: Huong Thanh Phung, Assoc.Prof Cuc Thi Thu Nguyen Nhung Thi Vu Manuscript Region of Origin: VIET NAM Manuscript Number: Article Type: Review article Keywords: FTO; SNPs; type diabetes; meta-analysis; systematic review Corresponding Author: Huong Thanh Phung, Ph.D Hanoi University of Pharmacy VIET NAM First Author: Huong Thanh Phung, Assoc.Prof Order of Authors: Huong Thanh Phung, Assoc.Prof Cuc Thi Thu Nguyen Nhung Thi Vu Manuscript Region of Origin: VIET NAM Abstract: Background An important condition for the management of diabetes mellitus is the thorough understanding of its pathogenesis and risk factors, of which genetic factor play an essential role Several variants of the FTO gene were reported as an obesity susceptibility factor There have been a number of studies conducted in different Asian populations on various variants of the FTO gene with inconsistent results on the association with type diabetes (T2D) The purpose of this study is to undertake a systematic review and meta-analysis to provide updated and comprehensive evidence regarding the association between T2D and FTO polymorphisms in the Asian ethnic communities Methods Systematic literature research of PubMed and Cochrane was performed to identify eligible studies for pooled analyses Individual odds ratios and their 95% confidence intervals were estimated using allelic comparison Pooled odds ratios were estimated using a random effects model In addition, geographic subgroup analysis was also performed Results Totally 40 studies with 81,727 subjects were included for analyses The pooled analyses showed that four SNPs of the FTO gene ( rs9939609, rs8050136, rs3751812 and rs7193144 ) was significantly associated with susceptibility to T2DM in Asian populations, of which, the rs3751812 and rs7193144 were reported for the first time in a meta-analysis The evidence strength varied among different geographic regions Conclusions The results supported that certain variants of the FTO gene could be used to identify individuals at high risk of developing T2DM in Asians populations Suggested Reviewers: Ghazwan Qasim Hasan, Ph.D University of Mosul dr.ghazwan@uomosul.edu.iq Major in molecular biology Long Cui, Ph.D Shanghai Jiao Tong University School of Medicine longcuidr@126.com PHỤ LỤC ĐẶC ĐIỂM KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN THỂ GEN FTO Các kết biến thể rs9939609 bệnh đái tháo đường typ người Châu Á Cỡ mẫu Tác giả đầu Quốc gia Vùng (nhóm bệnh/nhóm Tần suất pHWE alen nguy chứng) Mơ hình cộng gộp OR (95%CI) Iran Nam Á 168 (83/85) 0,173 0,39/0,2 2,57 (1,58-4,19) Sabarneh A,2018 Palestine Tây Á 399 (281/118) 0,700 0,59/0,39 2,24 (1,64-3,06) Tabara Y,2009 Nhật Bản Đông Á 872 (492/380) 0,865 0,21/0,18 1,2 (0,95-1,53) Sarkar P,2019 Ấn Độ Nam Á 255 (155/100) 0,316 0,38/0,49 0,63 (0,44-0,90) Sikhayeva N,2017 Kazakhstan Trung Á 364 (223/141) 0,129 0,29/0,23 1,36 (0,96-1,92) Chauhan G,2011 Ấn Độ Nam Á 0,523 0,35/0,34 1,06 (0,98-1,16) 0,913 0,14/0,12 1,19 (1,04-1,37) 0,784 0,54/0,59 0,81 (0,68-0,97) 0,261 0,34/0,29 1,24 (1,07-1,43)