NGUYỄN NHƯ HƯNG PHÂN TÍCH dược ĐỘNG học dược lực học QUẦN THỂ của KHÁNG SINH CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN điều TRỊ tại BỆNH VIỆN đa KHOA TỈNH PHÚ THỌ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN NHƯ HƯNG MÃ SINH VIÊN: 1601329 PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Thị Thu Thủy ThS NCS Đinh Đức Thành Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS Nguyễn Thị Thu Thủy – giảng viên môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Cô người trực tiếp hướng dẫn phương pháp luận, sát sao, động viên đồng hành suốt qng thời gian tơi thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn, ThS NCS Đinh Đức Thành hỗ trợ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực đề tài Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương – Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, cô cho lời khuyên định hướng vơ q báu suốt q trình thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn TS Lê Bá Hải, Ths Nguyễn Hữu Duy – người ln tận tình giúp đỡ, chia sẻ khó khăn kinh nghiệm lời khuyên quý báu suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Luận văn tốt nghiệp tơi khơng thể hồn thành thiếu động viên, giúp đỡ DS Trương Anh Quân DS Ngô Thu Huế – anh chị sẵn sàng chia sẻ kiến thức, kinh nghiệm, giúp đỡ tơi vượt qua khó khăn q trình thực khóa luận Khóa luận tốt nghiệp tơi khơng thể hồn thành thiếu động viên, giúp đỡ Bố mẹ Em gái Nguyễn Thúy Hà – người bên cạnh sống, học tập rèn luyện Cảm ơn người bạn tôi, đặc biệt Nguyễn Phương Mai, Vũ Thị Hảo bên giành cho động viên to lớn lúc tơi khó khăn Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Như Hưng MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược động học dược lực học meropenem imipenem 1.1.1 Dược động học dược lực học người khỏe mạnh 1.1.2 Sự thay đổi dược động học/dược lực học meropenem imipenem bệnh nhân nặng 1.2 Tổng quan phương pháp phân tích dược động học/dược lực học quần thể 11 1.2.1 Sơ lược phương pháp dược động học quần thể 11 1.2.2 Phương pháp mơ hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) 12 1.2.3 Phương pháp mơ Monte Carlo tối ưu hóa chế độ liều 19 1.2.4 Một số ứng dụng phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Phân tích dược động học/dược lực học quần thể imipenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 22 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.1.3 Xử lý số liệu 25 2.2 Mô dược động học/dược lực học dựa liệu dược động học quần thể meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 25 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.3 Xử lý số liệu 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Phân tích dược động học/dược lực học quần thể imipenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 28 3.1.1 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể kháng sinh imipenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 28 3.1.2 Mô dược động học/dược lực học dựa liệu dược động học quần thể imipenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 38 3.2 Mô dược động học/dược lực học dựa liệu dược động học quần thể meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 44 CHƯƠNG BÀN LUẬN 50 4.1 Bàn luận mơ hình dược động học quần thể sử dụng phân tích PK/PD 50 4.1.1 Mơ hình dược động học quần thể kháng sinh imipenem 50 4.1.2 Mô hình dược động học quần thể kháng sinh meropenem 54 4.2 Bàn luận phương pháp kết mô PK/PD imipenem meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 54 4.2.1 Bàn luận phương pháp mô PK/PD imipenem meropenem 54 4.2.2 Bàn luận kết mô PK/PD imipenem 57 4.2.3 Bàn luận kết mô PK/PD meropenem 62 4.3 Bàn luận ưu điểm hạn chế nghiên cứu 66 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT -2LL % fT>MIC -2 log likelihood Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự trì cao nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn gây bệnh khoảng đưa liều AIC Điểm Akaike information criterion AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) AmpC AmpC-β-lactamase ARC Tăng thải thận (Augmented renal Clearance) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) BIC Điểm Bayesian information criterion BICc Điểm corrected Bayesian information criterion BSV Dao động thông số cá thể (Between-subject variability) CFR Tỉ lệ đáp ứng tích lũy (Cumulative fraction of response) CG Công thức Cockcroft & Gault CI Truyền liên tục (Continuous infusion) Cindpred Nồng độ dự đốn thơng số cá thể Clcr CLSI Cobs Cpoppred Độ thải creatinin Viện Tiêu chuẩn lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kì (Clinical & Laboratory Standards Institute) Nồng độ quan sát Nồng độ dự đốn thơng số quần thể Cpred Nồng độ dự đốn CV Mức độ dao động thơng số (Coefficient of variation) DHP – I ECMO ESBL EUCAST Enzyme dehydropeptidase I Oxy hóa máu qua màng ngồi thể (Extracorporeal membrane oxygenation) Enzyme beta-lactamase phổ mở rộng Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) GOF HSTC/ICU IWRES I MDRD MIC NPDE NTH PI PK/PD PTA PWRES R Biểu đồ đánh giá việc khớp nồng độ quan sát nồng độ dự đốn (Goodness of fit) Hồi sức tích cực Sai số dự đốn thơng số cá thể (Individual weighted residual error) Trung gian (Intermediate) Công thức Modified Diet Renal Disease Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) Phân bố sai số dự đốn có hiệu chỉnh (Normalized prediction distribution error) Nội tổng hợp Truyền kéo dài (Prolonged infusion) Dược động học/ dược lực học Xác suất đạt mục tiêu (Probability of target attainment) Sai số dự đốn thơng số quần thể (Population weighted residual error) Đề kháng (Resistant) RRT Điều trị thay thận (Renal replacement therapy) RSE Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error) S Nhạy cảm (Sensitive) Scr Nồng độ creatinin huyết SE Sai số chuẩn (Standard error) TB±SD (min-max) VASO Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp – giá trị cao nhất) Thuốc vận mạch Vc Thể tích ngăn trung tâm Vd Thể tích phân bố Vp Thể tích ngăn ngoại vi Vss Thể tích phân bố trạng thái cân DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Điểm gãy meropenem imipenem theo liệu EUCAST CLSI Bảng 1.2 Ưu nhược điểm dược động học truyền thống quần thể 12 Bảng 2.1 Các thơng số quần thể ước tính từ mơ hình cuối meropenem 26 Bảng 3.1 Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.2 Đặc điểm dùng thuốc bệnh nhân 29 Bảng 3.3 Tóm tắt thời điểm lấy mẫu 30 Bảng 3.4 Kết khớp mơ hình dược động học cấu trúc 31 Bảng 3.5 Kết đánh giá mơ hình mơ tả sai số dự đốn 31 Bảng 3.6 Kết thông số mơ hình (MH1.4) 32 Bảng 3.7 Kết đánh giá số phản ánh chức thận 33 Bảng 3.8 Kết kiểm tra tính cộng tuyến cặp yếu tố liên tục 33 Bảng 3.9 Kết kiểm tra tính cộng tuyến cặp yếu tố dự đốn liên tục – phân hạng 33 Bảng 3.10 Các thông số quần thể ước tính từ mơ hình cuối imipenem (MH1.5) 34 Bảng 3.11 Tóm tắt MIC tối đa bao phủ theo chế độ truyền imipenem 41 Bảng 3.12 Các chế độ liều khuyến cáo imipenem (theo tờ HDSD) đạt đích 40% fT>MIC điểm gãy theo CLSI 2018 43 Bảng 3.13 Tóm tắt MIC tối đa bao phủ theo chế độ truyền meropenem 46 Bảng 3.14 Các chế độ liều khuyến cáo meropenem (theo tờ HDSD) đạt đích 40%fT>MIC điểm gãy theo CLSI 2018 48 Bảng 4.1 Đề xuất liều dùng imipenem 59 Bảng 4.2 Đề xuất liều dùng meropenem 63 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Minh họa biểu đồ GOF có kết dự đoán tốt 18 Hình 1.2 Minh họa biểu đồ WRES có kết dự đoán tốt 18 Hình 1.3 Minh họa biểu đồ VPC có kết dự đoán tốt 19 Hình 3.1 Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian quần thể nghiên cứu 30 Hình 3.2 Biểu đồ tương quan nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán (GOF) 35 Hình 3.3 Biểu đồ sai số dự đốn theo thời gian nồng độ dự đoán (WRES) 36 Hình 3.4 Biểu đồ phân bố sai số dự đốn có hiệu chỉnh (NPDE) 37 Hình 3.5 Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) 37 Hình 3.6 Khả đạt đích 40% fT>MIC imipenem với chế độ truyền khác nhóm bệnh nhân có Clcr90 60≤ Clcr