Nghiên cứu tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của vắc xin rota dạng lỏng do polyvac sản xuất

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN VÀ KHẢ NĂNG SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN ROTA DẠNG LỎNG DO POLYVAC SẢN XUẤT NGUYỄN ĐĂNG QUỲNH dangquynhbk1980@gmail.com Ngành Công Nghệ Sinh Học Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Trương Quốc Phong Viện: Trung tâm nghiên cứu phát triển công nghệ sinh học – Viện công nghệ sinh học công nghệ thực phẩm - Trường Đại học bách khoa Hà Nội GS TS Nguyễn Đăng Hiền Chữ ký GVHD Chữ ký GVHD Trung tâm nghiên cứu, sản xuất Vắc xin sinh phẩm Y tế HÀ NỘI, 10/2020 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn : Nguyễn Đăng Quỳnh Đề tài luận văn: Nghiên cứu tính an tồn khả sinh miễn dịch vắc xin rota dạng lỏng POLYVAC sản xuất Chuyên ngành: Công nghệ sinh học Mã số SV: CA190012 Tác giả, Người hướng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày… .………… với nội dung sau: 1) Bổ sung phần quy định thử nghiệm lâm sàng 2) Sửa lại câu từ cho phù hợp 3) Sửa thiết lập quy trình sản xuất thành Kiểm định quy trình sản xuất vắc xin rotavin 4) Viết lại phần kết luận cho thẩm định quy trình sản xuất vắc xin rotavin Ngày Giáo viên hướng dẫn tháng năm 2020 Tác giả luận văn CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, công trình nghiên cứu khoa học tơi cộng phòng Kiểm định vắc xin, hướng dẫn PGS.TS Trương Quốc Phong GS.TS Nguyễn Đăng Hiền Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Học viên Nguyễn Đăng Quỳnh Xác nhận quan (Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin Sinh phẩm Y tế) …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 Lời cảm ơn Tôi xin chân thành cám ơn tới: PGS.TS Trương Quốc Phong, Trung tâm nghiên cứu phát triển công nghệ sinh học – Viện công nghệ sinh học công nghệ thực phẩm - Trường Đại học bách khoa Hà Nội GS.TS Nguyễn Đăng Hiền – Giám đốc, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất Vắc xin sinh phẩm Y tế Đã trực tiếp giảng dạy hướng dẫn thực đề tài Trong thời gian học tập nghiên cứu vừa qua, nhận giúp đỡ tạo điều kiện thầy cô Viện công nghệ sinh học công nghệ thực phẩm thầy cô Phòng Đào tạo - Trường Đại học bách khoa Hà Nội Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ q báu Tồn nội dung nghiên cứu khóa luận thực phịng Kiểm định vắc xin, Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) Và trạm y tế xã tỉnh Quảng Ninh, tỉnh Nam Định Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ quý báu tập thể cán phòng Kiểm định tạo điều kiện cán bác sỹ trạm y tế hai tỉnh Quảng Ninh, Nam Định nhiệt tình giúp đỡ tơi thời gian thực đề tài Nhân xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) GS.TS Nguyễn Đăng Hiền – Giám đốc, Trung tâm, nơi công tác, tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian học tập nghiên cứu Cuối xin chân thành cảm ơn bạn bè đồng nghiệp gia đình quan tâm giúp đỡ động viên suốt thời gian học tập hồn thành khóa luận Hà nội, Ngày tháng năm 2020 Học viên Nguyến Đăng Quỳnh Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 Tóm tắt nội dung luận văn Chúng tiến hành nghiên cứu, thực đề tài: “Nghiên cứu tính an tồn khả sinh miễn dịch vắc xin rota dạng lỏng POLYVAC sản xuất” với mục tiêu: - Thẩm định quy trình sản xuất vắc xin rota dạng lỏng - Đánh giá tính an toàn khả sinh miễn dịch vắc xin rota dạng lỏng • Phương pháp thực hiện: - Thực sản xuất loạt vắc xin Rotavin với công suất nhỏ - Định lượng kháng thể IgA huyết kháng rotavirus ELISA - Đánh giá tính an tồn dựa vào biến cố xảy sau uống vắc xin liều liều trình nghiên cứu • Kết - Đã thiết lập quy trình sản xuất, dựa vào thơng số số sau: Hiệu giá, pH, cảm quan, thể tích, vơ trùng, nhận dạng, để đánh giá chất lượng sản phẩm Từ đưa quy trình sản xuất thích hợp khơng Các kết đáp ứng tiêu trí đề - Khả sinh miễm dịch + Tỷ lệ trẻ trước uống vắc xin chưa có miễm dịch sau uống liều sau 28 ngày trẻ xuất miễn dịch tỷ lệ hai nhóm vắc xin Rotavin Rotavin –M1 tương tự + Nồng độ kháng thể hai nhóm vắc xin sau sử dụng đủ liều tương đương - Tính an tồn + Tất biến cố bất lợi xảy nhóm vắc xin như; Sốt, tiêu chảy, nơn, chán ăn, khó chịu giảm mức hoạt động cho kết tương tự + Biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy nhóm Rotavin mức độ nhẹ khơng gây tử vong, cịn nhóm Rotavin –M1 không gây tử vong Như vậy, loại vắc xin tương tự khơng có thua kếm HỌC VIÊN Ký ghi rõ họ tên Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Virus rota 1.2 Đặc điểm dịch tễ virus rota 1.3 Cấu trúc virus rota 1.4 Bệnh tiêu chảy rotavirus 1.5 Quy trình sản xuất vắc xin rotavin 1.6 Thông tin đánh giá lâm sàng vắc xin 1.7 Đáp ứng miễn dịch sử dụng vắc xin rotavirus 10 1.8 Mô tả vắc xin đối chứng 11 1.9 Mô tả vắc xin nghiên cứu 11 CHƯƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 2.2 Vật liệu phương pháp thẩm định quy trình sản xuất 12 2.1.1 Vật liệu 12 2.1.2 Thiết bị 12 2.1.3 Dụng cụ 12 2.1.4 Phương pháp kiểm định qui trình sản xuất vắc xin rotavin 13 Vật liệu phương pháp nghiên cứu tính an tồn khả sinh miễn dịch vắc xin 20 2.2.1 Vật liệu 20 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 21 2.2.3 Tiêu chuẩn tuyển chọn 23 2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.2.5 Sản phẩm làm mù 25 2.2.6 Phương pháp xác định tính sinh miễn dịch 26 2.2.7 Phương pháp đánh giá tính an tồn 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 31 3.1 Kết thẩm định quy trình sản xuất 31 3.1.1 Kết kiểm tra cảm quan 31 3.1.2 Kết kiểm tra thể tích 31 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 3.1.3 Kết kiểm tra vô trùng 32 3.1.4 Kết kiểm tra hiệu giá lg(PFU/ml) 33 3.1.5 Kết kiểm tra pH 33 3.1.6 Nhận dạng virus rota chủng G1P[8] 34 3.2 Kết tính sinh miễn dịch 36 3.3 Kết tính an tồn 38 3.3.1 Các biến cố bất lợi 38 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 4.1 Kết luận 62 4.2 Kiến nghị 62 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tên đầy đủ Tên phiên dịch AE Adverse Event Biến cố bất lợi ANCOVA Analysis of Covariance Phương pháp hiệp phương sai Enzyme-Linked Thử nghiệm hấp phụ miễn dịch Immunosorbent Assay gắn enzyme GMC Geometric Mean Concentration Nồng độ trung bình nhân IgA Immunoglobulin A Kháng thể IgA LLOQ Lowered Limit of Quantitation Giới hạn định lượng PFU Plaque Forming Unit ELISA Center for Research and POLYVAC Production of Vaccines and Biologicals RNA Đơn vị hình thành đám hoại tử (Plaque Forming Unit) Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin Sinh phẩm Y tế Ribonucleic Acid A xít ribonucleic Reverse Transcription Phản ứng chuỗi trùng hợp phiên Polymerase Chain Reaction mã ngược SAE Serious adverse event Biến cố bất lợi nghiêm trọng WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới RT-PCR Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ Tên bảng, biểu đồ STT Mã bảng Vắc xin thử nghiệm: ROTAVIN Bảng 2-1 Vắc xin đối chứng: ROTAVIN-M1 Bảng 2-2 Mức độ nặng phản ứng dự kiến Bảng 2-3 Kết sản xuất lô vắc xin Rotavin thành phẩm Bảng -1 Thể tích loạt vắc xin rotavin (ml) Bảng -2 Vô trùng loạt vắc xin rotavin Bảng -3 Hiệu giá lô vắc xin rotavin Bảng -4 pH loạt vắc xin rotavin Bảng 3-5 Nhận dạng typ G1 Bảng 3-6 10 Nhận dạng typ P[8] Bảng 3- 11 Huyết dương tính khảng thể IgA (U/ml) Bảng 3- 12 Trung bình nhân nồng độ (GMC) kháng thể IgA (U/ml) Bảng 3- 13 Biến cố bất lợi dự kiến sau liều Bảng 3- 10 14 Biến cố bất lợi dự kiến sau liều Bảng 3-11 15 16 Thời gian khởi phát thời gian kéo dài (tính theo ngày) biến cố bất lợi - Sau liều Thời gian khởi phát thời gian kéo dài (tính theo ngày) biến cố bất lợi - Sau liều Bảng 3-12 Bảng 3-13 17 Biến cố bất lợi tiếp diễn vào ngày sau liều Bảng 3-14 18 Biến cố bất lợi tiếp diễn vào ngày sau liều Bảng 3-15 19 Bảng biến cố bất lợi dự kiến sau liều Bảng 3-16 20 Bảng biến cố bất lợi dự kiến sau liều Bảng 3-17 Bảng biến cố bất lợi tức (trong vịng 30 phút sau uống 21 vắc xin) phân loại theo nhóm vắc xin, liên quan với Bảng 3-18 vắc xin – Sau liều 22 23 Bảng biến cố bất lợi ngồi dự kiến vịng tuần sau liều1 liều Bảng biến cố bất lợi nghiêm trọng phân loại theo nhóm vắc xin, liên quan với vắc xin – Sau liều Bảng 3-19 Bảng 3-20 Luận văn thạc sĩ khoa học 24 Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 Bảng biến cố bất lợi nghiêm trọng phân loại theo nhóm vắc xin, liên quan với vắc xin – Sau liều Bảng 3-21 25 Bảng tổng hợp biến cố bất lợi Bảng 3-22 26 Thể tích lơ vắc xin Biểu đồ 3-1 27 Hiệu giá lô vắc xin rotavin Biểu đồ 3-2 28 pH lô vắc xin Biểu đồ 3-3 26 Trung bình nhân nồng độ 95% CI kháng thể IgA (U/ml) Biểu đồ 3-4 Luận văn thạc sĩ khoa học Biến cố bất lợi dự kiến Còn tiếp diễn vào ngày Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 x (%) ROTAVIN-M1 Tổng hai nhóm N=274 N=825 x (%) x (%) (1,2) (0,4) (0,9) Khơng có (0,0) (0,0) (0,0) Nhẹ (1,2) (0,4) (0,9) Trung bình (0,0) (0,0) (0,0) Nặng (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) (0,4) (0,1) Khơng có (0,0) (0,0) (0,0) Nhẹ (0,0) (0,4) (0,1) Trung bình (0,0) (0,0) (0,0) Nặng (0,0) (0,0) (0,0) Mức độ nặng Giảm mức độ hoạt động Còn tiếp diễn vào ngày Mức độ nặng Từ bảng 3-15 cho ta thấy sau liều sử dụng vắc xin số trẻ nhóm Rotavin gắp biến cố bất lợi dự kiến 20 trẻ chiếm 3,9% Nhóm Rotavin –M1 trẻ chiếm 1,5% Các biến cố mức độ nhẹ không ảnh hưởng Bảng 3-16: Bảng biến cố bất lợi dự kiến sau liều ROTAVIN N=551 Thông số Số trẻ tham gia, n x (%) 95% CI 551 ROTAVIN-M1 N=274 x (%) 95% CI 274 TỔNG HAI NHÓM N=825 x (%) 95% CI Giá trị pc 825 Số trẻ có biến cố bất lợi tức thìa (0,0) (0,000,67) (0,0) (0,001,34) (0,0) (0,000,45) NC Số trẻ có biến cố bất 24 lợi dự kiến tiếp diễn vào (4,4) ngày 7a (2,816,41) (1,8) (0,604,21) 29 (3,5) (2,375,01) 0,0715 Số trẻ có biến cố bất 168 (26,6780 (23,88- 248 (26,95- 0,7473 a lợi dự kiến (30,5) 34,52) (29,2) 34,97) (30,1) 33,32) Số trẻ có biến cố bất lợi ngồi dự kiến có liên quana (0,0) (0,000,67) (0,0) (0,001,34) (0,0) (0,000,45) NC 51 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 TỔNG HAI NHÓM N=825 ROTAVIN-M1 N=274 x (%) 95% CI 14 (2,5) (1,404,23) (2,9) (1,275,67) 22 (2,7) (1,684,01) 0,8193 Số trẻ có SAE có liên quanb (0,2) (0,001,01) (1,1) (0,233,17) (0,5) (0,131,24) 0,1095 Số trẻ có biến cố bất lợi dự kiếndẫn tới rút khỏi (0,0) nghiên cứu a (0,000,67) (0,7) (0,092,61) (0,2) (0,030,87) 0,1100 Số trẻ có biến cố bất lợi dự kiến dẫn tới dừng (0,0) uống liều theo dõi an toàna (0,000,67) (0,0) (0,001,34) (0,0) (0,000,45) NC Số trẻ có biến cố bất 14 lợi dự kiến dẫn tới nhập (2,5) việnb (1,404,23) (2,9) (1,275,67) 22 (2,7) (1,684,01) 0,8193 Thông số Số trẻ có SAEb x (%) 95% CI x (%) 95% CI Giá trị pc Bảng 3-17: Bảng biến cố bất lợi ngồi dự kiến sau liều Thơng số Số trẻ tham gia, n ROTAVIN N=551 ROTAVINM1 N=274 TỔNG HAI NHÓM N=825 95% CI 95% CI 95% CI Giá trị pc x(%) 517 x(%) 264 x(%) 781 Số trẻ có biến cố bất lợi tức thìa (0,4) (0,051,39) (0,0) (0,001,39) (0,3) (0,030,92) 0,5519 Số trẻ có biến cố bất lợi 20 dự kiến tiếp diễn vào ngày 7a (3,9) (2,385,91) (1,5) (0,413,83) 24 (3,1) (1,984,54) 0,0812 Số trẻ có biến cố bất lợi 207 (35,79- 114 (37,12- 321 (37,63- 0,3991 dự kiếna (40,0) 44,41) (43,2) 49,39) (41,1) 44,64) Số trẻ có biến cố bất lợi dự kiến có liên quana (0,4) (0,051,39) (0,0) (0,001,39) (0,3) (0,030,92) 0,5519 Số trẻ có SAEb 11 (2,0) (1,003,54) (2,2) (0,814,71) 17 (2,1) (1,203,28) 0,8013 Số trẻ có SAE có liên quanb (0,4) (0,041,30) (0,0) (0,001,34) (0,2) (0,03- >0,9999 0,87) 52 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 ROTAVINM1 N=274 TỔNG HAI NHÓM N=825 x(%) 95% CI x(%) 95% CI x(%) 95% CI Giá trị pc Số trẻ có biến cố bất lợi dự kiếndẫn tới rút khỏi nghiên cứu a (0,0) (0,000,71) (0,0) (0,001,39) (0,0) (0,000,47) NC Số trẻ có biến cố bất lợi dự kiến dẫn tới dừng uống liều (0,0) theo dõi an toàna (0,000,71) (0,0) (0,001,39) (0,0) (0,000,47) NC Số trẻ có biến cố bất lợi 11 dự kiến dẫn tới nhập việnb (2,0) (1,003,54) (2,2) (0,814,71) 17 (2,1) (1,203,28) 0,8013 Thông số Từ bảng 3-16 bảng 3-17 cho ta thấy khơng có khác biệt đáng kể hai nhóm sử dụng vắc xin số trẻ tham gia có biến cố bất lợi ngồi dự kiến có liên quan (giá trị p > 0,9999), số trẻ tham gia có biến cố bất lợi dự kiến dẫn đến việc rút khỏi nghiên cứu (giá trị p = 0,1100) Như sau liều liều 2, điều cho thấy khơng có khác biệt lớn hai nhóm sử dụng vắc xin biến cố bất lợi dự kiến Bảng 3-18: Bảng biến cố bất lợi tức (trong vịng 30 phút sau uống vắc xin) phân loại theo nhóm vắc xin liên quan với vắc xin – Sau liều ROTAVIN N=551 n=551 Liên quan Phân loại Hệ thống Cơ quan MedDRA x (%) Thuật ngữ thường dùng 95% CI ROTAVIN-M1 N=274 n=274 Không liên quan x (%) 95% CI Liên quan x (%) 95% CI Không liên quan x (%) 95% CI Số trẻ có (0,4) (0,04- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00biến cố bất lợi tức 1,30) 0,67) 1,34) 1,34) Các rối loạn dày-ruột (0,2) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,001 1,01) 0,67) 1,34) 1,34) Nôn (0,2) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,001 1,01) 0,67) 1,34) 1,34) Các rối loạn chung (0,2) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00tình trạng vị trí sử 1,01) 0,67) 1,34) 1,34) dụng vắc xin 53 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 n=551 Liên quan Phân loại Hệ thống Cơ quan MedDRA x (%) Thuật ngữ thường dùng 95% CI ROTAVIN-M1 N=274 n=274 Không liên quan x (%) 95% CI Liên quan x (%) 95% CI Không liên quan x (%) 95% CI (0,2) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,00- (0,0) (0,001 1,01) 0,67) 1,34) 1,34) Sốt Từ bảng 3-18 cho ta thấy hai biến cố bất lợi tức (nôn sốt) báo cáo gặp hai trẻ nghiên cứu Cả hai trẻ nhóm ROTAVIN báo cáo biến cố xảy sau uống liều Hai biến cố tức đánh giá mức độ nhẹ có liên quan đến sản phẩm nghiên cứu Khơng có biến cố bất lợi tức báo cáo nhóm ROTAVIN-M1 Bảng 3-19: Bảng biến cố bất lợi ngồi dự kiến vịng tuần sau liều1, liều Phân loại Hệ thống Cơ quan MedDRA Thuật ngữ thường dùng Số trẻ tham gia nghiên cứu, n ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVIN-M1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E 551 274 825 Số trẻ có biến cố bất lợi 292 (53,0) 438 154 (56,2) 218 446 (54,1) 656 dự kiến Các rối loạn chung tình trạng vị trí sử dụng vắc xin Sốt 226 (41,0) 276 112 (40,9) 135 338 (41,0) 411 Nhiễm trùng xâm nhiễm Nhiễm trùng đường hô hấp 22 (4,0) 23 (2,6) 29 (3,5) 30 Viêm mũi họng 12 (2,2) 12 10 (3,6) 10 22 (2,7) 22 Viêm phế quản 13 (2,4) 13 (2,6) 20 (2,4) 20 Viêm phổi (1,5) 10 (1,5) 12 (1,5) 14 Các rối loại hô hấp, lồng ngực trung thất Ho 20 (3,6) 21 (3,3) 29 (3,5) 30 Sổ mũi 10 (1,8) 10 (1,1) 13 (1,6) 13 (0,9) 5 (1,8) 10 (1,2) 10 11 (2,0) 11 (2,2) 17 (2,1) 17 Đau miệng họng Các rối loạn dày-ruột Tiêu chảy 54 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 Phân loại Hệ thống Cơ quan MedDRA Thuật ngữ thường dùng Khó tiêu ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVIN-M1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E 11 (2,0) 12 (0,0) 11 (1,3) 12 Từ bảng 3-19 cho ta thấy có 656 biến cố bất lợi ngồi dự kiến chiếm 54,1% (446/825) trẻ tham gia nghiên cứu sau liều bao gồm 53,0% (292/551) trẻ nhóm ROTAVIN 56,2% (154/274) trẻ nhóm ROTAVIN-M1 Như tỷ lệ trẻ gặp biến cố bất lợi ngồi dự kiến nhóm Rotavin cịn thấp chút so với nhóm Rotavin –M1 Bảng 3-20: Bảng biến cố bất lợi nghiêm trọng phân loại theo nhóm vắc xin liên quan với vắc xin – Sau liều ROTAVIN N=551 Liên quan Phân loại Hệ thống Cơ quan MedDRA Thuật ngữ thường dùng x (%) ROTAVIN-M1 N=274 Không liên quan 95% CI x (%) 95% CI Liên quan x (%) 95% CI Không liên quan x (%) 95% CI Số trẻ có SAE (0,2) (0,00- 1,01) 13 (2,4) (1,26- 4,00) (1,1) (0,23- 3,17) (1,8) (0,60- 4,21) Nhiễm trùng xâm nhiễm (0,0) (0,00- 0,67) 10 (1,8) (0,87- 3,31) (0,0) (0,00- 1,34) (0,7) (0,09- 2,61) Viêm phổi (0,0) (0,00- 0,67) (0,9) (0,30- 2,10) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Viêm mũi họng (0,0) (0,00- 0,67) (0,4) (0,04- 1,30) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Nhiễm trùng đường tiết niệu (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Viêm phế quản (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Ho gà (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Các rối loạn dàyruột (0,2) (0,00- 1,01) (0,2) (0,00- 1,01) (1,1) (0,23- 3,17) (1,1) (0,23- 3,17) Viêm dày ruột (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (1,1) (0,23- 3,17) (0,7) (0,09- 2,61) Viêm ruột (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) (0,0) (0,00- 0,67) (0,4) (0,04- 1,30) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 0,67) (0,4) (0,04- 1,30) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Các rối loạn da mô da Phát ban Bảng 3-21: Bảng biến cố bất lợi nghiêm trọng phân loại theo nhóm vắc xin liên quan với vắc xin – Sau liều ROTAVIN N=551 ROTAVIN-M1 N=274 55 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 Liên quan Phân loại Hệ thống Cơ quan MedDRA Thuật x (%) ngữ thường dùng Số trẻ có SAE 95% CI Không liên quan x (%) 95% CI Liên quan x (%) 95% CI Không liên quan x (%) 95% CI (0,4) (0,04- 1,30) (1,6) (0,75- 3,08) (0,0) (0,00- 1,34) (2,2) (0,81- 4,71) xâm (0,0) (0,00- 0,67) (1,3) (0,51- 2,60) (0,0) (0,00- 1,34) (1,8) (0,60- 4,21) Viêm phổi (0,0) (0,00- 0,67) (0,5) (0,11- 1,58) (0,0) (0,00- 1,34) (0,7) (0,09- 2,61) Viêm tiểu phế quản (0,0) (0,00- 0,67) (0,4) (0,04- 1,30) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Viêm phế quản (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Viêm kết mạc (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Viêm tai cấp tính (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Ho gà (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Nhiễm trùng đường tiết (0,0) niệu (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Nhiễm nhiễm trùng Các rối loạn dày-ruột (0,4) (0,04- 1,30) (0,4) (0,04- 1,30) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Viêm dày ruột (0,4) (0,04- 1,30) (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Loét áp tơ miệng/nhiệt miệng (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 0,67) (0,0) (0,00- 1,34) (0,4) (0,01- 2,02) Tiêu chảy (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Tiêu chảy nhiễm trùng (0,0) (0,00- 0,67) (0,2) (0,00- 1,01) (0,0) (0,00- 1,34) (0,0) (0,00- 1,34) Từ bảng 3-20 bảng 3-21 cho ta thấy biến cố bất lợi nghiêm trọng có liên quan đến vắc xin nghiên cứu sau liều chủ yếu trẻ bị rối loạn dày ruột đánh giá mức độ nhẹ khơng có ca tử vong hai nhóm vắc xin Bảng 3-22: Bảng tổng hợp biến cố bất lợi ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVINM1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E Tổng số trẻ tuyển chọn 551 274 825 Tổng số trẻ uống liều 551 274 825 Tổng số trẻ uống liều 517 264 781 Tổng số liều vắc xin uống 1068 538 1606 Tổng số trẻ quần thể phân tích an toàn 551 274 825 378 (68,6) 841 190 (69,3)420 568 (68,8) 1261 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tổng số biến cố bất lợia Tổng số biến cố bất lợi tức thì– Sau liều 56 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVINM1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E Nhẹ (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Trung bình (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nặng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) (0,4) (0,0) (0,3) Nhẹ (0,4) (0,0) (0,3) Trung bình (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nặng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Mức độ Tổng số biến cố bất lợi tức thì– Sau liều Mức độ Tổng số biến cố bất lợi dự kiếnc– 153 (27,8) 270 76 (27,7) 126 Sau liều 229 (27,8) 396 Mức độ Nhẹ Trung bình Nặng 134 (24,3) 209 66 (24,1) 93 200 (24,2) 302 46 (8,3) 54 23 (8,4) 28 69 (8,4) 82 (1,3) (1,8) 12 (1,5) 12 Kết cục Khỏi/hồi phục Còn tiếp diễn kết thúc nghiên cứu 153 (27,8) 270 76 (27,7) 126 (0,0) Tổng số biến cố bất lợi dự kiếnc– 84 (16,2) 133 Sau liều 229 (27,8) 396 (0,0) 0 (0,0) 49 (18,6) 76 133 (17,0) 209 Mức độ Nhẹ 70 (13,5) 94 37 (14,0) 51 107 (13,7) 145 Trung bình 18 (3,5) 23 17 (6,4) 22 35 (4,5) 45 57 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVINM1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E 15 (2,9) 16 (1,1) 18 (2,3) 19 84 (16,2) 133 49 (18,6) 76 133 (17,0) 209 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 80 (29,2) 84 248 (30,1) 271 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)- 168 (30,5) 187 80 (29,2) 84 248 (30,1) 271 115 (20,9) 123 55 (20,1) 58 170 (20,6) 181 52 (9,4) 55 24 (8,8) 24 76 (9,2) 79 Nặng (1,5) (0,7) 10 (1,2) 11 Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Khỏi/hồi phục không để lại di chứng 168 (30,5) 187 80 (29,2) 84 248 (30,1) 271 Khỏi/hồi phục không để lại di chứng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Còn tiếp diễn kết thúc nghiên cứu (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Ổn định (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nặng Kết cục Khỏi/hồi phục Còn tiếp diễn kết thúc nghiên cứu Tổng số biến cố bất lợi ngồi dự kiến– 168 (30,5) 187 Xảy vịng 28 ngày sau liều Mối liên quan với vắc xin nghiên cứu Có liên quan Khơng liên quan Mức độ Nhẹ Trung bình Kết cục Khơng rõ, khơng biết kết cục biến cố dự kiến Tổng số biến cố bất lợi dự kiến– 207 (40,0) 251 114 (43,2) 134 321 (41,1) 385 Xảy vòng 28 ngày sau liều Mối liên quan với vắc xin nghiên cứu 58 Luận văn thạc sĩ khoa học Có liên quan Khơng liên quan Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVINM1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E (0,4) (0,0) (0,3) 206 (39,8) 249 114 (43,2) 134 320 (41,0) 383 Mức độ Nhẹ 106 (20,5) 122 67 (25,4) 74 173 (22,2) 196 Trung bình 103 (19,9) 116 45 (17,0) 52 148 (19,0) 168 13 (2,5) 13 (3,0) 21 (2,7) 21 Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nặng Kết cục Khỏi/hồi phục không để lại di chứng 207 (40,0) 251 114 (43,2) 134 321 (41,1) 385 Khỏi/hồi phục không để lại di chứng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Còn tiếp diễn kết thúc nghiên cứu (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Ổn định (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Không rõ, kết cục biến cố dự kiến (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 14 (2,5) 16 (2,9) 22 (2,7) 24 (0,2) (1,1) (0,5) 13 (2,4) 15 (1,8) 18 (2,2) 20 Nhẹ (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Trung bình (0,0) (0,4) 1 (0,1) 14 (2,5) 16 (2,6) 21 (2,5) 23 Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tổng số SAE– Sau liều Mối liên quan với vắc xin nghiên cứu Có liên quan Không liên quan Mức độ Nặng 59 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVINM1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E Khỏi/hồi phục không để lại di chứng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Khỏi/hồi phục không để lại di chứng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Còn tiếp diễn kết thúc nghiên cứu 14 (2,5) 16 (2,9) 22 (2,7) 24 Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Ổn định (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nhập viện điều trị nội trú/kéo dài thời gian nằm viện có 14 (2,5) 16 (2,9) 22 (2,7) 24 Gây tàn tật/mất lực vĩnh viễn đáng kể (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Dị tật bẩn sinh/bất thường sinh (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Biến cố quan trọng y khoa (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 11 (2,0) 11 (2,2) 17 (2,1) 17 Có liên quan (0,4) (0,0) (0,2) Không liên quan (1,6) (2,2) 15 (1,8) 15 Nhẹ (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Trung bình (0,2) (0,0) (0,1) 10 (1,8) 10 (2,2) 16 (1,9) 16 Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Kết cục Không rõ, kết cục biến cố Tiêu chuẩn nghiêm trọng Tổng số SAE– Sau liều Mối liên quan với vắc xin nghiên cứu Mức độ Nặng Kết cục Khỏi/hồi phục không để lại di chứng 60 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 ROTAVIN N=551 x(%) E ROTAVINM1 N=274 x(%) E Total N=825 x(%) E Khỏi/hồi phục không để lại di chứng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Còn tiếp diễn kết thúc nghiên cứu 11 (2,0) 11 (2,2) 17 (2,1) 17 Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Ổn định (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tử vong (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Đe dọa tính mạng (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nhập viện điều trị nội trú/kéo dài thời gian nằm viện có 11 (2,0) 11 (2,2) 17 (2,1) 17 Gây tàn tật/mất lực vĩnh viễn đáng kể (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Dị tật bẩn sinh/bất thường sinh (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Biến cố quan trọng y khoa (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Có liên quan (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Không liên quan (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Có liên quan (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Không liên quan (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Không rõ, kết cục biến cố Tiêu chuẩn nghiêm trọng Tổng số ca tử vong– Sau liều Mối liên quan với vắc xin nghiên cứu Tổng số ca tử vong– Sau liều Mối liên quan với vắc xin nghiên cứu Từ bảng 3-22 cho ta thấy kết biến cố bất lợi sau sử dụng vắc xin cho thấy khơng có khác biệt đáng kể hai nhóm 61 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Từ kết nghiên cứu thu được, đưa số kết luận sau: - Đã đánh giá, kiểm nghiệm tính ổn định quy trình sản xuất vắc xin rotavin - Khả sinh miễn dịch vắc xin Rotavin dạng lỏng + Tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch văc xin Rotavin 70,8 % so với vắc xin đối chứng 64,4% + Hiệu giá kháng thể IgA trẻ (GMC) sau uống văc xin 48,25 so với vắc xin đối chứng 35,04; Tỷ số GMC vắc xin nghiên cứu vắc xin đối chứng 1,38 + Như khả sinh miễn dịch vắc xin Rotavin tương đương so với Rotavin-M1 - Tính an tồn vắc xin Rotavin dạng lỏng + Vắc xin ROTAVIN an toàn dung nạp tốt + Sự khác biệt tỉ lệ phản ứng dự kiến, AE tức thì, AE ngồi dự kiến, SAE hai nhóm vắc xin khơng có có ý nghĩa thống kê + Như Tính an tồn vắc xin ROTAVIN tương tự với ROTAVIN-M1 Do vắc xin ROTAVIN dạng lỏng phù hợp cho chương trình tiêm chủng để phịng tiêu chảy rotavirus Việt Nam 4.2 Kiến nghị Xin đăng ký cấp phép lưu hành cho vắc xin rotavin Đưa vắc xin rotavin dạng lỏng bảo quản nhiệt độ 2~80C vào chương trình tiêm chủng để phịng tiêu chảy rotavirus Việt Nam 62 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Đặng Đức Anh- Nguyễn Vân Trang- Vũ Đình Thiểm- Nguyễn Hiền AnhNguyễn Đăng Hiền- Lê Thị Luân- Nguyễn Văn Mão Tính an tồn vắc xin Rotavin –M1 sản xuất Polyvac người lớn tình nguyện Tạp chí y học dự phịng- tập XX- số (115) [2] Bishop R Discovery of rotavirus: Implications for child health J Gastroenterol Hepatol 2009;24 Suppl 3:S81-5 [3] Gentsch JR- Woods PA- Ramachandran M- et al Review of G and P typing results from a global collection of rotavirus strains: implications for vaccine development J Infect Dis 1996;174 Suppl 1:S30-6 [4] Matthijnssens J- Bilcke J- Ciarlet M- et al Rotavirus disease and vaccination: impact on genotype diversity Future Microbiol 2009;4:1303-16 [5] Rodrigo C- Salman N- Tatochenko V- Meszner Z- Giaquinto C Recommendations for rotavirus vaccination: A worldwide perspective Vaccine 2010;28:5100-8 [6] Simpson E- Wittet S- Bonilla J- Gamazina K- Cooley L- Winkler JL Use of formative research in developing a knowledge translation approach to rotavirus vaccine introduction in developing countries BMC Public Health 2007;7:281 [7] Ramig RF Pathogenesis of intestinal and systemic rotavirus infection J Virol 2004;78:10213-20 [8] Levy K- Hubbard AE- Eisenberg JN Seasonality of rotavirus disease in the tropics: a systematic review and meta-analysis Int J Epidemiol 2009;38:1487-96 [9] Atchison CJ- Tam CC- Hajat S- van Pelt W- Cowden JM- Lopman BA Temperature-dependent transmission of rotavirus in Great Britain and The Netherlands Proc Biol Sci 2010;277:933-42 [10] Santos N- Hoshino Y Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective 63 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Đăng Quỳnh – CA190012 rotavirus vaccine Rev Med Virol 2005;15:29-56 [11] Kang G- Arora R- Chitambar SD- et al Multicenter- hospital-based surveillance of rotavirus disease and strains among indian children aged