Nghiên cứu xây dựng và đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn vi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu xây dựng đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn Quốc gia thương hàn Vi TRIỆU THANH HẢI Ngành Công Nghệ Sinh Học Giảng viên hướng dẫn: Viện: GS.TS Nguyễn Văn Cách TS Nguyễn Thị Kiều Công nghệ sinh học Công nghệ thực phẩm HÀ NỘI, 2021 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu xây dựng đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn Quốc gia thương hàn Vi TRIỆU THANH HẢI Ngành Công Nghệ Sinh Học Giảng viên hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Văn Cách Chữ ký GVHD TS Nguyễn Thị Kiều Chữ ký GVHD Viện: Công nghệ sinh học Công nghệ thực phẩm HÀ NỘI, 2021 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn: Triệu Thanh Hải Đề tài luận văn: Nghiên cứu xây dựng đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi” Chuyên ngành: Công nghệ sinh học Mã số SV: CB190004 Tác giả, Người hướng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày 28 tháng năm 2021 với nội dung sau: - Sửa đổi sớ thuật ngữ, lỗi tả, trình bày - Bổ sung thêm sớ nội dung liên quan đến kỹ thuật đông khô phương pháp xây dựng quy trình đơng khơ - Sắp xếp lại sớ hình ảnh, biểu đồ phần kết luận, chuyển sang phần phụ lục - Bổ sung CoA vắc xin mẫu chuẩn quốc tế thương hàn Vi mã 16/126 (NIBSC) Ngày Giáo viên hướng dẫn CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG tháng năm 2021 Tác giả luận văn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: Nội dung luận văn cơng trình tơi nghiên cứu hướng dẫn của: GS.TS Nguyễn Văn Cách (Viện Công nghệ sinh học Công nghệ thực phẩm) TS Nguyễn Thị Kiều (Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế) Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm với cam kết Hà Nôi, ngày tháng Tác giả luận văn Triệu Thanh Hải năm 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin chân thành cảm ơn tới GS TS Nguyễn Văn Cách - Viện công nghệ sinh học công nghệ thực phẩm - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội TS Nguyễn Thị Kiều – Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế (NICVB) người trực tiếp giảng dạy hướng dẫn tơi tận tình q trình thực hồn thành tớt luận văn Ngồi ra, tơi xin gửi lời cảm ơn đến anh chị đồng nghiệp thuộc Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế (NICVB), Công ty TNHH MTV Vắc xin Pasteur Đà Lạt (DAVAC), thầy cô giáo cán Viện Công nghệ Sinh học Công nghệ Thực phẩm thầy cô Phòng Đào tạo sau đại học - Trường Đại học bách khoa Hà Nội, người giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình nghiên cứu thực đề tài Ći cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè bên, động viên, giúp đỡ suốt thời gian học tập nguồn động lực giúp trưởng thành để bước đường tương lai Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Học viên Triệu Thanh Hải MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Salmonella typhi khả gây bệnh 1.1.1 Salmonella typhi 1.1.2 Khả gây bệnh 1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh thương hàn 1.1.4 Phòng bệnh 1.2 Vắc xin thương hàn Vi 1.3 Kiểm định vắc xin thương hàn Vi 1.3.1 Kiểm tra vô trùng 1.3.2 Nhận dạng 1.3.3 Thử nghiệm an toàn chung 1.3.4 Thử nghiệm kiểm tra số hóa lý 1.3.5 Thử nghiệm công hiệu 10 1.4 Vắc xin mẫu chuẩn thương hàn Vi 10 1.4.1 Vai trò Cơ quan kiểm định quốc gia việc xây dựng tiêu chuẩn, sản xuất chứng nhận chất lượng vắc xin mẫu chuẩn 10 1.4.2 Vắc xin mẫu chuẩn quốc tế thương hàn Vi 11 1.4.3 Nhu cầu, tính cần thiết vắc xin mẫu chuẩn quốc gia 11 1.4.4 Tiêu chuẩn vắc xin mẫu chuẩn quốc gia, sản xuất vắc xin mẫu chuẩn quốc gia 13 1.4.5 Kỹ thuật đông khô 15 1.5 Đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn 17 1.6 Nối chuẩn với mẫu chuẩn quốc tế [17], [20] 17 1.7 Đánh giá tính ổn định nhiệt, dự đốn hạn dùng [17], [20], [21], [22], [23] 18 1.8 Tình hình nghiên cứu nước giới sản xuất vắc xin mẫu chuẩn 19 1.8.1 Ngoài nước 19 1.8.2 Trong nước 19 CHƯƠNG 2: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu 20 i 2.2 Vật liệu nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 20 2.2.2 Nguyên liệu môi trường 21 2.2.3 Hóa chất 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.1 Xây dựng tiêu chuẩn cho VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 23 2.3.2 Xây dựng hồn thiện quy trình sản xuất vắc xin mẫu chuẩn dự tuyển dựa quy trình lõi sản xuất VX thương mại 24 2.3.3 Đánh giá chất lượng lô VX mẫu chuẩn dự tuyển xem theo tiêu chuẩn xây dựng 27 2.3.4 Xác định giá trị sử dụng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thông qua nối chuẩn với vắc xin mẫu chuẩn quốc tế 32 2.3.5 Nghiên cứu tính ổn định nhiệt để đưa hạn dùng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 3.1 Kết xây dựng tiêu chuẩn cho vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 34 3.2 Kết sản xuất VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi đánh giá chất lượng VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi theo tiêu chuẩn xây dựng 37 3.2.1 Kết xây dựng quy trình sản xuất vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 37 3.2.2 Kết sản xuất đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn thương hàn Vi 43 3.3 Kết xác định giá trị sử dụng dự đoán hạn sử dụng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 46 3.3.1 Kết xác định giá trị sử dụng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 46 3.3.2 Kết nghiên cứu tính ổn định nhiệt, đánh giá hạn dùng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 50 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT GMP : Good Manufacture Practice (Thực hành sản xuất tốt) GM : Giá trị trung bình MCQG : Mẫu chuẩn quốc gia MCQT : Mẫu chuẩn quốc tế NICVB : National Institute for Control of Vaccine and Biologicals (Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế) DAVAC : Công ty TNHH MTV Vắc xin Pasteur Đà Lạt PTN : Phịng thí nghiệm SD : Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) TCMR : Tiêm chủng Mở rộng VX : Vắc xin WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Nhu cầu sử dụng vắc xin mẫu chuẩn Việt Nam 12 Bảng 1.2 So sánh tiêu chí đánh giá vắc xin thương mại vắc xin mẫu chuẩn 14 Bảng 2.1: Các tiêu chí phương pháp đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn dự tuyển thương hàn Vi 28 Bảng 3.1: Tiêu chuẩn vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 35 Bảng 3.2: Thơng số cài đặt máy q trình đơng khơ vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 37 Bảng 3.3: Kết hàm lượng Vi khảo sát quy trình đơng khơ nhiệt độ tiền đông -32˚C 37 Bảng 3.4: Kết hàm lượng Vi khảo sát quy trình đơng khơ nhiệt độ tiền đông -30˚C 38 Bảng 3.5: Các thông số máy vận hành quy trình đơng khơ 40 Bảng 3.6: Kết đánh giá chất lượng VX mẫu chuẩn dự tuyển thương hàn Vi 44 iv DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Vi khuẩn Salmonella typhi Hình 1.2: Các kháng nguyên vi khuẩn thương hàn S Typhi .2 Hình 1.3 Kháng nguyên O Hình 1.4 Kháng nguyên Vi polysaccharide Hình 1.5 Quá trình nhiễm vi khuẩn thương hàn S typhi người Hình 1.6 Tỷ lệ mắc bệnh thương hàn năm 2017 giới Hình 1.7 Sự phân bố mắc bệnh thương hàn theo lứa tuổi năm 2017 Hình 1.8 Tỷ lệ tử vong theo độ tuổi bệnh thương hàn năm 2017 Hình 1.9: Vắc xin Thương hàn Vi polysaccharide (DAVAC) Hình 1.10: Vắc xin TyphimVi (Sanofi Pasteur) .7 Hình 1.11: Vắc xin mẫu chuẩn quốc tế thương hàn Vi mã 16/126 (NIBSC) 11 Hình 2.1: Cân phân tích độ xác 10-5 .20 Hình 2.2: Bể điện di ngang HE 99X–15–1.5 (Hoefer) 20 Hình 2.3: Sơ đồ bước nghiên cứu 22 Hình 2.4: Sơ đồ sản xuất vắc xin thương hàn Vi thương mại 26 Hình 2.5 Hệ thống kiểm tra vơ trùng SteritestTM Symbio LFH Pump Kit, media 29 Hình 2.6: Hình minh họa gel đục lỗ 31 Hình 2.7: Hình ảnh minh họa chiều cao cột tên lửa sau chạy điện di 32 Hình 3.1: Kết hàm lượng Vi trước sau đông khô 39 Hình 3.2: Sơ đồ sản xuất vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 42 Hình 3.3: Vắc xin mẫu chuẩn dự tuyển thương hàn Vi 44 Hình 3.4 Kết giá trị công hiệu vắc xin mẫu chuẩn DAVAC 47 Hình 3.5 Kết giá trị công hiệu vắc xin mẫu chuẩn NICVB 48 Hình 3.6 Kết xác định giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn DAVAC NICVB 48 Hình 3.7 Kết xác định giá trị cơng hiệu VX mẫu chuẩn DAVAC NICVB 49 Hình 3.8 Lọ VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi (MCQG.Vi.01) 49 Hình 3.9 Kết cơng hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 25˚C 50 Hình 3.10 Kết cơng hiệu VX mẫu chuẩn bảo quản 37˚C 51 Hình 3.11: Sơ đồ nghiên cứu tính ổn định nhiệt 56˚C, 64˚C, 72˚C khoảng thời gian khác 52 Hình 3.12: Kết cơng hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 56oC 52 Hình 3.13: Kết cơng hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 64 oC 53 Hình 3.14: Kết cơng hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 72oC 53 Hình 3.15: Vắc xin MCQG thương hàn Vi sau bảo quản nhiệt độ 85˚C 54 v Nhận xét: Sau bảo quản thời điểm 60 ngày, 90 ngày 120 ngày, giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn thương hàn Vi không giảm nhiều, cao giá trị 20µg/lọ 25 Hàm lượng VI (µg/lọ) 24 23 22 21 20 19 18 75 ngày 90 ngày Lần 105 ngày Thời gian Lần Lần Hình 3.10 Kết cơng hiệu VX mẫu chuẩn bảo quản 37˚C Nhận xét: Giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn thương hàn Vi không giảm, cao giá trị 20µg/lọ Bàn luận: Khoảng nhiệt độ 25˚C, 37˚C nhiệt đô thường sử dụng để đánh giá tính ổn định nhiệt hầu hết vắc xin, sinh phẩm nên bắt đầu nghiên cứu từ nhiệt độ Tuy nhiên, nhiệt độ này, giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn thương hàn Vi chưa giảm, cần tiếp tục nâng cao nhiệt độ để nghiên cứu thúc đẩy nhiệt khảo sát giá trị công hiệu sau bảo quản * Nghiên cứu thúc đẩy nhiệt nhiệt độ 56˚C, 64˚C, 72˚C Tiếp tục nghiên cứu khảo sát giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi nhiệt độ cao khoảng thời gian khác Cụ thể: 51 Nghiên cứu tính ổn định nhiệt phương pháp thúc đẩy nhiệt 56 oC 64 oC 72 oC 28 ngày, ngày, ngày, 56 ngày, 10 ngày, ngày, 84 ngày 15 Hình 3.11: Sơ đồ nghiên cứu tính ổn định nhiệt 56˚C, 64˚C, 72˚C khoảng thời gian khác Kết giá trị công hiệu thu bảo quản VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi nhiệt độ sau: Hàm lượng VI (µg/lọ) 25 20 15 10 28 ngày 56 ngày Lần 84 ngày Thời gian Lần Lần Hình 3.12: Kết cơng hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 56oC Ở nhiệt độ 56oC, VX mẫu chuẩn thương hàn Vi có tốc độ phân hủy chậm sau tuần, hàm lượng Vi trung bình đạt 23.118µg/lọ; sau tuần 12 tuần giá trị hàm lượng Vi giảm nhanh xuống khoảng 19,193µg/lọ 18,508µg/lọ, mức hàm lượng Vi tiêu chuẩn (20µg/lọ) 52 Hàm lượng VI (µg/lọ) 30 25 20 15 10 5 ngày 10 ngày 15 ngày Thời gian Lần Lần Lần Hình 3.13: Kết công hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 64 oC Ở nhiệt độ 64oC, giá trị hàm lượng Vi trung bình VX mẫu chuẩn thương hàn Vi khơng có thay đổi nhiều sau ngày 10 ngày; đến 15 ngày giá trị hàm lượng Vi trung bình giảm nhanh hơn, đạt 20,437µg/lọ, xấp xỉ giá trị hàm hàm lượng Vi tiêu chuẩn (20µg/lọ) Hàm lượng VI (µg/lọ) 21.5 21 20.5 20 19.5 19 18.5 Lần ngày Thời gian Lần Lần Hình 3.14: Kết cơng hiệu vắc xin MCQG thương hàn Vi bảo quản 72 oC Ở nhiệt độ 72oC, VX mẫu chuẩn thương hàn Vi có tốc độ phân hủy nhanh + Sau ngày, giá trị hàm lượng Vi trung bình đạt 20,717µg/lọ, xấp xỉ giá trị hàm lượng Vi tiêu chuẩn (20µg/lọ); + Sau ngày ngày, giá trị hàm lượng Vi trung bình giảm nhanh, đạt 19,91 µg/lọ 19,475 µg/lọ, nhỏ giá trị hàm lượng Vi tiêu chuẩn (20µg/lọ) 53 Nhận xét: Sau bảo quản VX mẫu chuẩn quốc gia nhiệt độ: 56˚C, 64˚C, 72˚C, giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn có biến đổi giảm xuống thấp so với giá trị tiêu chuẩn 20µg/lọ Khoảng nhiệt độ 56˚C khoảng nhiệt độ bắt đầu có biến đổi giá trị cơng hiệu, điều phù hợp tham khảo tài liệu nghiên cứu tính ổn định VX mẫu chuẩn quốc tế báo cáo công bố WHO xây dựng VX mẫu chuẩn quốc tế thương hàn Vi lần thứ 16/126 [19] Trong báo náo này, VX mẫu chuẩn quốc tế nghiên cứu tính ổn định nhiệt độ: 4˚C, 20˚C, 37˚C, 56˚C, kết thu hàm lượng kháng nguyên Vi có suy giảm tháng thứ sau bảo quản nhiệt độ 56˚C Tuy nhiên, WHO tiến hành khảo sát giá trị suy giảm công hiệu VX mẫu chuẩn quốc tế bảo quản nhiệt độ cao, chưa đưa hạn dùng VX mẫu chuẩn quốc tế thương hàn Vi 16/126 Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu sử dụng số liệu vào phần mềm JMP Pro 13 để đánh giá đưa hạn dùng VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi * Nghiên cứu thúc đẩy nhiệt nhiệt độ 85˚C Sau tiến hành nghiên cứu bảo quản vắc xin mẫu chuẩn quốc gia nhiệt độ 85˚C Sau ngày, kết thu thành phần kháng nguyên Vi lọ VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi bị teo nhỏ, cháy xém Do đó, khơng thể xác định giá trị cơng hiệu nghiên cứu thúc đẩy nhiệt nhiệt độ Hình 3.15 : Vắc xin MCQG thương hàn Vi sau bảo quản nhiệt độ 85˚C Sử dụng phần mềm JMP Pro13 để xử lý số liệu Coi toàn kết công hiệu mẫu phần nối chuẩn với mẫu chuẩn quốc tế (khi bảo quản 20 oC) mẫu nhiệt độ thúc đẩy nhiệt (56oC, 64oC, 72 oC) mốc thời gian (ngày) Sau 10 năm bảo quản, VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi có giá trị cơng hiệu dự đốn 23,59695767 (95% CI: 21,8917750 – 25,30214024) µg/lọ Sau 20 năm bảo quản, VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi có giá trị cơng hiệu dự đốn 23,596942028 (95% CI: 21,891759457– 25,302124598) µg/lọ 54 Sau 40 năm bảo quản, VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi có giá trị cơng hiệu dự đốn 23,596910743 (95% CI: 21,891728173 – 25,302093314) µg/lọ Nhận xét: Giá trị cơng hiệu VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi sau 10 năm, 20 năm, 40 năm bảo quản -20 oC không thay đổi, đảm bảo yêu cầu ≥ 20 µg/lọ Giá trị cơng hiệu dự đốn VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi sau 10 năm đạt 23,60 (95% CI: 21,89 – 25,30) µg/lọ Sở dĩ VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi có tính ổn định nhiều năm VX mẫu chuẩn thương hàn Vi có thành phần kháng nguyên Vi polysaccharide, bị biến tính protein Các VX virut sống, VX toàn tế bào thường ổn định VX polysaccharide Phần mềm JMP Pro 13 phần mềm xây dựng phương trình Arrhenius, để xử lý số liệu nghiên cứu tính ổn định nhiệt Phương trình Arrhenius WHO khuyến cáo dùng cho xử lý số liệu dự đoán hạn dùng Đây nghiên cứu Việt Nam áp dụng phương trình Arrhenius để đưa hạn dùng cho vắc xin-sinh phẩm y tế Nghiên cứu trước Việt Nam dùng forecast Excel để xử lý số liệu Các số liệu dự đốn hạn dùng cho thấy kết cơng hiệu không đổi sau 20 năm, 30 năm, 40 năm Điều cho thấy vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi dạng đông khô cho kết tính ổn định kéo dài nhiều năm Điều hoàn toàn phù hợp với tiêu chuẩn xây dựng VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi ban đầu, việc nghiên cứu, sản xuất VX mẫu chuẩn quốc gia tốn kém, nhiều thời gian nhân lực Sau xác định hạn dùng dự kiến VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi 10 năm, nhóm nghiên cứu xây dựng hướng dẫn sử dụng cho VX mẫu chuẩn Quốc gia thương hàn Vi lần thứ nhất, mã số MCQG.Vi.01 Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế (NICVB) phê duyệt 55 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Từ kết nghiên cứu, nhóm nghiên cứu thu số kết sau: - Đã xây dựng tiêu chuẩn cho vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi Theo VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi có dạng đơng khơ, hàm lượng kháng ngun Vi ≥ 20 µg/ lọ, hạn dùng 10 năm bảo quản ≤ -200C VX mẫu chuẩn cần đạt tiêu chuẩn cảm quan, vô trùng, độ ẩm tồn dư, nhận dạng, công hiệu - Đã xây dựng quy trình đơng khơ VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi, hồn thiện quy trình sản xuất VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi Kết sản xuất 2050 lọ VX mẫu chuẩn dạng đông khô, đạt tiêu chuẩn đề - Đã xác định giá trị công hiệu VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi dựa việc nối chuẩn với VX mẫu chuẩn quốc tế, hàm lượng kháng nguyên Vi VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi bảo quản -20˚ đạt 23,54 ± 1,42µg/ lọ, hạn sử dụng dự kiến 10 năm Kiến nghị: - Tiếp tục nghiên cứu tính ổn định VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi sau hồi chỉnh 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Đình Bảng cộng (2004), “Nghiên cứu sản xuất số mẫu chuẩn quốc gia vắc xin sinh phẩm để tiêu chuẩn hóa sản phẩm vắc xin sinh phẩm Việt Nam.,” Đề Tài Cấp Nhà Nước KC-10-01 [2] PGS TS Lê Văn Phủng (2009), Vi khuẩn y học Nhà xuất giáo dục Việt Nam, tr220-232 [3] Vụ Khoa học - Đào tạo,Bộ Y Tế (2001), Vi sinh vật y học, Nhà xuất y học, tr110-113 [4] Bộ môn Vi sinh vật, Trường Đại học Y Hà Nội (2001), Vi sinh y học Nhà xuất y học, tr174-183 [5] GS TS Lê Huy Chính (2013), Vi sinh vật y học, Tái lần thứ Hà Nội: Nhà xuất Y học, tr165-170 [6] L Hessel, H Debois, M Fletcher, and R Dumas, “Experience with Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccine,” Eur J Clin Microbiol Infect Dis Off Publ Eur Soc Clin Microbiol, vol 18, no 9, pp 609–620, Sep 1999 [7] R P Wilson et al, “The Vi Capsular Polysaccharide Prevents Complement Receptor 3-Mediated Clearance of Salmonella enterica Serotype Typhi” Infect Immun, vol 79, no 2, pp 830–837, Feb 2011 [8] D Monack, A Müller, and S Falkow, “Persistent bacterial infections: The interface of the pathogen and the host immune system,” Nat Rev Microbiol, vol 2, pp 747–65, Oct 2004 [9] Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh (2008), Bệnh truyền nhiễm, Nhà xuất Y học, tr129-149 [10] W Wong et al, “The first Canadian pediatric case of extensively drugresistant Salmonella Typhi originating from an outbreak in Pakistan and its implication for empiric antimicrobial choices” IDCases, vol 15, Jan 2019 [11] Crump et al, “The global burden of typhoid and paratyphoid fevers: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017,” Lancet Infect Dis., vol 19, no 4, pp 369–381, Apr 2019 [12] World Health Organization (1994), " Requirements for Vi polysaccharide typhoid vaccine, WHO expert committee on biological standardization", WHO Technical Report Series No 840, annex 1, Geneva 1994 [13] Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V Nhà xuất Y học, 2017, tr10471048 57 [14] US Pharmacopoeial convention, 71 Sterility test, The United States Pharmacopoeia XXXIV 2020 [15] World Health Organization, "General requirements for the sterility of biological substance", WHO TRS 530 annex 4, 1973 [16] Phụ lục 15.37 Xác định hàm lượng Vi polysaccharide vắc xin thương hàn Vi polysaccharide Dược điển Việt Nam V, 2017, tr395-396 [17] World Health Organization (2006), "Recommendation for preparation, characterization and estsblishment of international and other biological reference standards", WHO TRS 932, annex 2, chủ biên [18] F Gao et al, “Evaluation of two WHO First International Standards for Vi polysaccharide from Citrobacter freundii and Salmonella enterica subspecies enterica serovar Typhi” Biologicals, vol 57, pp 34–45, Jan 2019 [19] F Gao et al., “EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATION Geneva, 17 to 20 October 2017” p 48 [20] World Health Organization (2011), "WHO manual for the establishment of national and other secondary standards for vaccines", WHO/IVB/11.03 [21] World Health Organization (2006), "Guidelines on stability evaluation of vaccines", WHO Technical Report Series No 962, annex 3, chủ biên, WHO Geneva, [22] World Health Organization, "Guidelines on the stability evaluation of vaccines for use under exteded controlled temperature conditions", ECBS Expert Committee on Biological Standardization, chủ biên, Geneva, 12 to 16 October 2015 [23] World Health Organization (2016), "Guidelines on the stability evaluation of vacccines for use under extended controlled temperature conditions", WHO Technical Report Series No 999, annex 5, chủ biên, WHO Geneva [24] Nguyễn Thị Kê, “Nghiên cứu sản xuất vắc xin mẫu chuẩn quốc gia bạch hầu – ho gà – uốn ván” Đề Tài Khoa Học Cấp Bộ, 1999 [25] Hoàng Thị Liên, “Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn hiệu lực cho mẫu chuẩn quốc gia vắc xin uống phòng chống bại liệt” Luận Án Tiến Sĩ Dược Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương, 2000 [26] Hoàng Minh Hiền, “Nghiên cứu vắc xin mẫu chuẩn quốc gia phòng bệnh dại” Luận Án Tiến Sĩ Dược Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương, 2001 [27] Đỗ Thủy Ngân, “Nghiên cứu sản xuất vắc xin mẫu chuẩn quốc gia viêm gan B từ huyết tương người dung để kiểm định vắc xin viêm gan B sản xuất Việt Nam” Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương, 2001 58 [28] Huỳnh Phương Liên, Nguyễn Anh Tuấn cộng sự, “Nghiên cứu sản xuất vắc xin viêm não mẫu chuẩn VNR203 dùng kiểm định chất lượng vắc xin VNNB” Đề Tài Nhánh Cấp Nhà Nước KC10-10, 2004 [29] Lê Thu Nga, Lê Thị Luân, Nguyễn Đăng Hiền cộng sự, “Chất lượng mẫu chuẩn vắc xin sởi dự tuyển sản xuất POLYVAC” Tạp Chí Học Dự Phịng, XXIII(12(148)), pp tr97-102, 2013 [30] Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Thuý Hường, Lee Tomio cộng sự, “Sản xuất mẫu chuẩn nội sử dụng cho kiểm định vắc xin rubella POLYVAC” Tạp Chí Học Dự Phịng, XXIV(1(161)), pp tr21-26, 2015 [31] National Institute of Infectious Diseases, Test for Weight variation Minimum requirements for biological products Japan 2006 [32] National Institute of Infectious Diseases, Test for Moisture content Minimum requirements for biological products Japan 2006 [33] A Galazka, J Milstien, M Zaffran (1998), “Thermostability of vaccines,” Vol WHO/GPV/98.07 World Health Organ Geneva [34] Đào Thị Vi Hịa “Ni cấy vi khuẩn Thương hàn Salmonella typhi Ty2 nồi lên men 75 lít (Chemap–Thụy Sỹ)” Tạp Chí Học Dự Phịng, Tập XX, số (110), p tr 3-7, 2010 [35] Đào Xn Vinh, Đào Thị Vi Hịa, Lê Cơng Tồn, Pham Đức Bình, Vũ Thi Thái, Đàm Thị Thu Ngân, Phạm Văn Doanh, Trần Thị Cẩm Thúy, Chế Thị Thanh, Hoàng Trọng Hùng, Nguyễn Thành Trung, Nguyễn Thị Kê, “Sản xuất vắc xin thương hàn Vi polysaccharide quy mô nồi lên men 300 lít” Tạp Chí Học Dự Phịng, Tập XXII, số (142), pp tr44-49, 2013 [36] Đào Thị Vi Hịa, “Tính ổn định chủng thương hàn Salmonella typhi Ty2 dùng sản xuất vắc xin thương hàn Vi polysaccharide” Tạp Chí Học Dự Phịng, Tập XXIII, số (105), p tr 30-35, 2009 [37] European Pharmacopoeia 10.0, 2.7 Biological assays, 2.7.1 Imunochemical methods, tr261 [38] Lê Thị Hồng Yến, Thẩm định quy trình xác định hàm lượng kháng nguyên Vi vắc xin thương hàn Vi Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội, 2012 [39] Lưu Anh Thư, “Nghiên cứu sản xuất huyết kháng Vi dùng kiểm định vắc xin thương hàn Vi polysaccharide” Luận Văn Thạc Sĩ Đại Học Bách Khoa Hà Nội, 2007 59 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Quyết định số 539/QĐ-KĐQG ngày 21/9/2020 việc cho phép sử dụng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin Sinh phẩm Y tế ban hành Phụ lục 2: Hướng dẫn sử dụng Vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi lần thứ mã số MCQG.Vi.01 Phụ lục 3: Xử lý kết dự đoán hạn dùng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi lần thứ (MCQG.Vi.01) Phụ lục 4: CoA vắc xin mẫu chuẩn quốc tế thương hàn Vi lần thứ mã 16/126 (NIBSC) 60 61 62 63 64 65 ... ? ?Nghiên cứu xây dựng đánh giá chất lượng vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi? ?? với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi Sản xuất vắc xin mẫu. .. mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi đánh giá chất lượng VX mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi theo tiêu chuẩn xây dựng 3.2.1 Kết xây dựng quy trình sản xuất vắc xin mẫu chuẩn quốc gia thương hàn Vi. .. thương hàn Vi thương mại vắc xin mẫu chuẩn 13 Bảng 1.2 So sánh tiêu chí đánh giá vắc xin thương mại vắc xin mẫu chuẩn Tiêu Vắc xin thương hàn Vi Vắc xin mẫu chuẩn Vắc xin mẫu chuẩn chuẩn thương mại