Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số phức chất plantin (II) chứa phối tử acid quinaldic và piperidin eugenol bằng phương pháp hóa học tính toán

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN VĂN HỊA NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT PLATIN(II) CHỨA PHỐI TỬ ACID QUINALDIC VÀ PIPERIDIN/EUGENOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HĨA HỌC TÍNH TỐN LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Bình Định - Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN VĂN HÒA NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT PLATIN(II) CHỨA PHỐI TỬ ACID QUINALDIC VÀ PIPERIDIN/EUGENOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC TÍNH TỐN Chun ngành : Hóa vơ Mã số : 8440113 Người hướng dẫn: TS TRƯƠNG THỊ CẨM MAI LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, luận văn cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố trước Tác giả Nguyễn Văn Hòa LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết sâu sắc đến TS Trương Thị Cẩm Mai ln ln tận tình dạy, hướng dẫn giúp đỡ em thực luận văn Ngoài ra, em xin trân trọng cảm ơn PGS TS Vũ Thị Ngân, người tạo điều kiện thuận lợi, cho em nhiều ý kiến chân tình, thiết thực suốt trình nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn NCS Phan Đặng Cẩm Tú giúp đỡ nhiều trình làm luận văn Em xin trân trọng cảm ơn thầy cô giáo Khoa Khoa học tự nhiên, thầy giáo phịng Sau Đại học thầy giáo; anh, chị, em phịng Thí nghiệm Hóa tính tốn Mơ - Trường Đại học Quy Nhơn tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em suốt trình học tập làm luận văn Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên cạnh giúp đỡ, động viên thời gian nghiên cứu hoàn thành luận văn MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Ung thư bệnh gây tử vong hàng đầu giới Ở Việt Nam, ung thư nguyên nhân thứ hai gây tử vong với khoảng 95.000 ca tử vong năm Hàng năm có khoảng 125.000 trường hợp mắc ung thư Ung thư phổ biến nam giới ung thư phổi, ung thư gan, ung thư dày, ung thư đại trực tràng ung thư vòm họng Ung thư phổ biến nữ giới ung thư vú, ung thư phổi, ung thư gan, ung thư cổ tử cung ung thư dày Khoảng 71,4% trường hợp ung thư tới bệnh viện giai đoạn muộn Một số yếu tố nguy gây ung thư liên quan đến hành vi chế độ ăn bao gồm thói quen hút thuốc nam giới (45,3%), uống rượu bia nam giới (77,3%), chế độ ăn rau trái (57,2%), thiếu hoạt động thể lực (28,1%) Theo công bố Tổ chức Y tế giới (WHO), nguyên nhân gây ung tư bao gồm: Sử dụng thuốc bao gồm thuốc thuốc khơng khói; thừa cân béo phì; chế độ ăn uống không lành mạnh với lượng trái rau thấp; thiếu hoạt động thể chất; sử dụng rượu bia; nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục, nhiễm trùng viêm gan nhiễm trùng gây ung thư khác; ion hóa tia cực tím; nhiễm khơng khí thị; khói nhà từ hộ gia đình sử dụng nhiên liệu rắn Trong sử dụng thuốc yếu tố nguy quan trọng bệnh ung thư đóng vai trị khoảng 22% ca tử vong liên quan đến ung thư toàn cầu Chế độ ăn uống không hợp lý ô nhiễm thực phẩm: Chiếm khoảng 35% Trong chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, rau làm tăng nguy mắc ung thư đại trực tràng ung thư vú Các chất bảo quản thực phẩm, nhuộm màu thực phẩm có nguồn gốc hố học, chất trung gian chuyển sinh từ thực phẩm nấm mốc, lên men (cà, dưa muối) gây nhiều loại ung thư đường tiêu hoá như: Dạ dày, gan, đại tràng, thực quản Các loại thuốc chữa trị ung thư sử dụng phổ biến rộng rãi thuốc chứa phức chất platinum(II) với tên thương phẩm Cisplatin [1], [2], [3], Carboplatin [4] Oxaliplatin [5] dòng thuốc hệ thứ điều trị loại ung thư Tuy nhiên loại thuốc gây số tác dụng phụ nghiêm trọng lên thận, tai hệ thần kinh [6]…, việc nghiên cứu tìm phức chất platinum(II) có hoạt tính chống tế bào ung thư cao, độc tính thấp lĩnh vực thu hút nhiều nhóm nghiên cứu hóa học, dược học, sinh - y học Việt Nam giới Bên cạnh nhiều cơng trình nghiên cứu phức chất cis amine, có nhiều cơng trình nghiên cứu phức chất platinum(II) chứa phối tử olefin [7], [8], [9], [10], nhiên hướng nghiên cứu phức chất platinum(II) chứa olefin thiên nhiên eugenol, anetol dẫn xuất chúng chưa quan tâm nhiều Eugenol có nhiều dầu đinh hương, húng quế, hợp chất có hoạt tính sinh học, sử dụng làm hương liệu dược phẩm y học cổ truyền biết đến chất có khả ức chế q trình phát triển khối ung thư, có khả gây độc tế bào, ứng dụng điều trị ung thư người [11] Ngồi amine dị vịng quinolin, piridine piperidin [12], [13] có hoạt tính kìm hãm tế bào ung thư invitro nồng độ thấp giống thuốc cis-diaminedichloroplatinum(II) dùng điều trị ung thư trước [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] Hiện phát triển khoa học máy tính với ngành hóa học lượng tử đóng vai trị quan trọng việc xác định cấu trúc hình học, tính chất lí hóa chất hóa học, dự đốn sản phẩm phản ứng, tính tốn thơng số lượng…, đưa thơng tin xác phổ hồng ngoại (IR)… việc kết hợp hóa học tính tốn phương pháp thực nghiệm nhằm tổng hợp phức chất Pt(II) chứa phối tử thiên nhiên có hoạt tính kháng u cao với hy vọng ứng dụng điều trị ung thư có ý nghĩa mặt khoa học thực tiễn Chính lí trên, chúng tơi chọn đề tài: “Nghiên cứu cấu trúc tính chất số phức chất platin(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/eugenol phương pháp hóa học tính tốn” Tổng quan tài liệu tình hình nghiên cứu đề tài Platinum hợp chất chúng sử dụng làm xúc tác cho nhiều phản ứng hóa học Đặc biệt phức chất Pt(II) sử dụng thuốc đặc trị cho nhiều bệnh ung thư Phức chất cisplatin có cấu trúc vng phẳng, tương đối bền mặt động học hoạt tính sinh học cao Cis-diaminedichloroplatinum(II) (cis-[PtCl2(NH3)2]) có tác dụng gây độc tế bào ung thư có hoạt tính sinh hóa cao [6], [21] Phức cisdichlorodiammineplatinum(II) (cis-[PtCl2(NH3)2]) tổng hợp Anfred Werner vào năm 1893 Mãi đến năm 1969, Rosenberg công bố kết nghiên cứu cho thấy (cis-[PtCl2(NH3)2]) có hiệu điều trị tế bào ung thư Sarcoma 180 bệnh bạch cầu chuột L1210 Đến năm 1983, Cisplatin trở thành thuốc định chữa trị ung thư hàng loạt phận khác buồng trứng, tinh hoàn, cổ, màng tử cung, vòm họng, mũi, thực quản, dày, tuyền tiến liệt, bàng quang, phổi, xương [22], [23] nhiên cisplatin lại dễ gây tổn thương chức thận, tổn thương thính giác, suy tủy xương, nước gây cảm giác buồn nôn Để khắc phục nhược điểm trên, nhà khoa học giới khơng ngừng tìm kiếm, tổng hợp phức chất Pt(II) có hoạt tính kháng u cao cis-platin lại có độc tính thấp Tiêu biểu số phải kể đến phức chất carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, heptaplatin (Sunpla) hệ thuốc trị ung thư nghiên cứu đưa vào điều trị lâm sàng Trong có loại: carboplatin, [cis- diammine (1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II)] [24] oxaliplatin, [(1R, 2R- cyclohexanediamine) oxalatoplatinum(II)] [25] sử dụng làm thuốc chống ung thư giới Ba loại thuốc khác cấp phép sử dụng số nước khu vực châu Á: nedaplatin, cis-diammine (hydroxyacetato) platin(II)] (Nhật Bản); lobaplatin, [2-hydroxypropanoato (1,2-cyclobutan dimethanamine) platinum (II) (Trung Quốc) [26] heptaplatin, propanedioato [2-(1-methyelthyl)-1,3-dioxolan-4,5-dimethan amine] platinum (II) (Hàn Quốc) [27] Tuy loại thuốc tồn tác dụng phụ định độc tính cao thể người số loại ung thư có khả kháng thuốc Do việc tìm loại thuốc dựa sở phức chất platinum có khả kháng tế bào ung thư cao độc tính thấp nhận quan tâm nhà khoa học Ở nước ta năm gần phức chất platinum chứa phối tử olefin amine có nguồn gốc thiên nhiên nghiên cứu, tổng hợp thử nghiệm tế bào ung thư cho kết khả quan Việc sử dụng phương pháp hóa học tính tốn kết hợp phương pháp vật lí đại phổ IR, 1H NMR, 13 C NMR, phổ chiều HMBC, HSQC, NOESY, X-ray đơn tinh thể để xác định cấu trúc phức chất platinum cần thiết [28], [29] Trong phải kể đến nhóm nghiên cứu phức chất Nguyễn Thị Thanh Chi cộng tổng hợp, cấu trúc, tính chất số phức chất platinum(II) chứa piperidin amine thơm [30] Ngoài việc sử dụng phương pháp hóa học tính tốn giúp xác định thông số nhiệt động phản ứng, độ bền phức chất chất liên kết việc làm cần thiết để nghiên cứu đầy đủ, chi tiết phức chất Pt(II) - Mục đích nghiên cứu Xác định cấu trúc phức bền, tính tốn giá trị lượng, thông số nhiệt động phức chất Pt(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/eugenol - Phân tích độ bền phức chất Pt(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/ eugenol sở cấu trúc hình học, làm rõ chất liên kết, tương tác hình thành phức bền thu - Kết thu từ hố học tính tốn giúp định hướng cho việc nghiên cứu phương pháp tổng hợp phức chất Đối tượng phạm vi nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Dùng phương pháp hóa học tính tốn nghiên cứu tính chất, cấu trúc phức chất: [PtCln(Pip)(HQA)]; [PtCln(Eug)(HQA)] với n = 2; [PtCln(Eug-1H)(HQA)] với n = Với: Phạm vi nghiên cứu: Cấu trúc hình học, chất liên kết, giá trị lượng, thông số nhiệt động… phức Pt(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/ eugenol - Phương pháp nghiên cứu Dùng thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) với phương pháp B3LYP hàm sở LanL2DZ để xác định cấu trúc hình học bền monome số phức chất nghiên cứu Sử dụng phần mềm tính tốn hóa học lượng tử Gaussian 09 (Phiên A.01) số phần mềm hỗ trợ Gausview 05, ChemDraw,…để tính tốn phân tích kết thu - Nghiên cứu phổ IR phức chất thu dựa vào phương pháp hóa học tính tốn - Phân tích chất liên kết phức thu cách sử dụng phương pháp phân tích AIM, phân tích NBO Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài - Kết đạt cấu trúc hình học, độ bền, tính chất số phức chất platinum (II) dựa kết tính hóa học lượng tử tính hiệu quả, khả áp dụng hóa học tính tốn nghiên cứu thuốc chữa bệnh - Kết luận văn sử dụng cho việc học tập, nghiên cứu cấu trúc phức chất, đặc biệt phức chất platinum (II), sinh viên, học viên ngành hóa học, sinh học… bước khởi đầu quan trọng để tiếp tục thực nghiên cứu hướng tương lai Cấu trúc luận văn Luận văn gồm phần: Phần MỞ ĐẦU Phần NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Chương CƠ SỞ LÝ THUYẾT HĨA HỌC LƯỢNG TỬ Trong chương chúng tơi giới thiệu ngắn gọn phương trình Schrưdinger, tốn tử Hamilton, hàm sóng hệ nhiều electron, hàm sở, phương pháp gần hóa học lượng tử gồm phương pháp dựa HF phương pháp phiếm hàm mật độ DFT, trình bày kĩ phương pháp DFT chúng sử dụng để tính tốn cho đề tài Ngồi ra, chúng tơi cịn giới thiệu phương pháp phân tích AIM, NBO Chương TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC YẾU VÀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN NGUYỄN VĂN HỊA NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT PLATIN(II) CHỨA PHỐI TỬ ACID QUINALDIC VÀ PIPERIDIN/ EUGENOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HĨA HỌC TÍNH... ? ?Nghiên cứu cấu trúc tính chất số phức chất platin(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/ eugenol phương pháp hóa học tính tốn” Tổng quan tài liệu tình hình nghiên cứu đề tài Platinum hợp chất. .. thơng số nhiệt động phức chất Pt(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/ eugenol - Phân tích độ bền phức chất Pt(II) chứa phối tử acid quinaldic piperidin/ eugenol sở cấu trúc hình học, làm rõ chất