Tương tác thuốc Giữa ARV, Methadone số thuốc sử dụng phổ biến chăm sóc điều trị cho bệnh nhân MMT

Tương tác thuốc Giữa ARV, Methadone số thuốc sử dụng phổ biến chăm sóc điều trị cho bệnh nhân MMT Mục tiêu   Giải thích được chế tương tác thuốc liên quan đến methadone Phân biệt cách xử trí khác của chế tương tác thuốc này Nhắc lại chuyển hóa Methadone  Methadone thường dễ được hấp thu  80% vào máu giai đoạn ổn định  Một phần nhỏ được chuyển hóa đường tiêu hóa gan  Methadone được chuyển hóa hệ men Cytochrome p450 (CYP450) gan  Hệ men giúp bảo vệ thể chớng lại hóa chất có hại chất độc  Có sớ phân nhóm của hệ CYP450 phân nhóm CYP3A4 đóng vai trị quan trọng chuyển hóa methadone Các chế tương tác khác Methadone và các th́c khác dẫn đến hậu quả có hại  1) Các th́c khác ức chế kích thích hệ CYP3A4 và làm tăng giảm nồng độ methadone máu  2) Methadone tương tác với chế chuyển hóa các th́c khác dẫn đến tăng giảm nồng độ thuốc khác máu - gây ngộ độc khơng đủ nồng độ có tác dụng trị liệu  3) Methadone khả gây tăng các tác dụng không mong muốn của các thuốc khác khác phối hợp (Suy hô hấp, loạn nhịp tim) NHIỀU TRƯỜNG HỢP CẢ CƠ CHẾ TRÊN CÙNG XẢY RA MỘT LÚC Cơ chế thứ Các thuốc khác ức chế kích thích hệ CYP3A4 và làm tăng giảm nồng độ methadone máu Thuốc kích thích ức chế hệ men CYP3A4 Các thuốc kích thích CYP3A4 - tăng tớc độ chuyển hóa methadone - ↓ nồng độ methadone máu - Gây hội chứng cai methadone Các thuốc ức chế CYP3A4 -giảm tớc độ chuyển hóa methadone - ↑ nồng độ methadone máu - Gây ngộ độc methadone Hệ thống CYP3A4 và chuyển hóa Methadone Tế bào gan CYP3A CYP3A CYP3A 10 đơn vị MMT 20 đơn vị MMT CYP3A CYP3A CYP3A Thuốc kích thích hệ thống CYP3A4 Methadone Tế bào gan CYP3A Efavirenz 20 đơn vị MMT CYP3A CYP3A CYP3A đơn vị MMT CYP3A CYP3A CYP3A CYP3A CYP3A CYP3A Giảm nồng độ Methadone Thuốc ức chế hệ thống CYP3A4 Methadone Tế bào gan CYP3A CYP3A CYP3A 15 Đơn vị MMT Fluconazole CYP3A 20 đơn vị MMT CYP3A CYP3A Tăng nồng độ Methadone NNRTIs Methadone  Khi sử dụng Nevirapine Efavirenz với Methadone – Nồng độ Methadone máu giảm khoảng 20-70% CYP3a4 tăng hoạt động  Hội chứng cai xuất hiện muộn chí không xuất hiện thời gian ngày đến tuần đầu sử dụng NNRTI  Đây phản ứng tùy thuộc địa – xảy bệnh nhân khác mức độ khác không dự đoán trước được  Một sớ bệnh nhân methadone cần được tăng liều mạnh số trường hợp không cần phải điều chỉnh liều Khuyến cáo: theo dõi sát dấu hiệu của việc cần tăng liều điều chỉnh liều methadone theo Hướng dẫn của Bộ Y tế 10 Cơ chế thứ Methadone tương tác với chế chuyển hóa các th́c khác (khơng liên quan đến CYP3A4) dẫn đến tăng giảm nồng độ thuốc khác máu và gây ngộ độc không đủ nồng độ có tác dụng trị liệu 15 AZT methadone  AZT không làm thay đổi nồng độ methadone máu Methadone làm tăng đáng kể nồng độ AZT máu (đến 43%)  Methadone gây tác động thông qua ức chế trình kết hợp với acid glucuronic của AZT và, phần nhỏ, giảm độ thải AZT thận  Nhiễm độc AZT gây ra: thiếu máu, đau cơ, ức chế tủy xương, chán ăn, đau đầu nôn hiếm gặp lâm sàng  Ngộ độc diễn từ từ – theo dõi kiểm tra công thức máu 4-6 tuần sau khởi liều MMT (hoặc AZT nếu bắt đầu sử dụng AZT điều trị Methadone), sau làm định kỳ tháng/lần tùy theo biểu hiện lâm sàng 16 Các thuốc nhóm Nucleoside ức chế chép ngược khác (NRTI)  Didanosine (DDI )  Nồng độ DDI máu bị giảm 63% dùng dạng viên nhai  Cơ chế tương tác chưa rõ ràng – Methadone ức chế co bóp dày giảm hấp thụ DDI  Khơng có tương tác Methadone DDI dạng viên tan ruột Khuyến cáo: Chỉ sử dụng dạng viên tan ruột DDI  Các NRTI khác – khơng có tương tác có ý nghĩa lâm sàng với methadone 17 Cơ chế thứ Methadone có khả làm tăng tác dụng khơng mong ḿn của sớ th́c khác •Rới loạn nhịp tim •Ức chế thần kinh và suy hơ hấp 18 Methadone và các thuốc gây loạn nhịp tim  Trong sớ trường hợp định, Methadone ảnh hưởng đến nhịp tim – kéo dài khoảng QT hội chứng xoắn đỉnh  Với bệnh nhân sử dụng thuốc khác gây kéo dài khoảng QT, tác động hiệp đồng xảy (và với th́c có tương tác gây tăng nồng độ Methadone máu)  Các loại thuốc khác gây kéo dài khoảng QT  Th́c chớng trầm cảm ba vịng (tricyclic anti-depressants)  fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertaline,  ATS  macrolides (erythromycin clarithromycin)  Các thuốc tim mạch ( amiodarone, quinidine)  Cân điện giải giúp giảm nguy Khuyến cáo: Tránh th́c – sử dụng nhóm th́c khác Có thể cần định XN điện tâm đồ đánh giá đầu vào theo dõi nếu 19 khơng có thuốc khác thay thế Các thuốc ức chế Mono-Amine Oxidase (IMAO) Methadone  Chống định dùng thuốc ức chế MAO bệnh nhân điều trị methadone  Do tăng nguy xuất hiện hội chứng tăng serotonin tương tác th́c nhóm MAO, th́c tác dụng lên hệ serotonergic methadone, thuốc ức chế yếu tái hấp thụ serotonin (SRIs) Khún cáo: Sử dụng các nhóm th́c chống trầm cảm khác 20 Methadone thuốc ức chế thần kinh trung ương ức chế hô hấp khác 21 Rượu Methadone  Sử dụng rượu bia nhiều nhóm bệnh nhân điều trị Methadone có liên quan tới giảm hiệu quả điều trị tăng tỷ lệ tử vong  Uống rượu bia đến say xỉn điều trị Methadone gây tăng ức chế thần kinh, ức chế hô hấp hôn mê – dẫn đến viêm phổi hít phải dị vật tử vong  Sử dụng bia rượu nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân điều trị Methadone, tỷ lệ ước tính nhiều nghiên cứu 18-60% tổng số tử vong (Bickel, Marion, and Lowinson 1987) 22 Các thuốc Benzodiazepine  Benzodiazepines : Thường được tự sử dụng với methadone (và rượu)  Sử dụng Benzodiazepine với methadone: Giảm khả hoàn thành công việc  Rối loạn khả nhớ/trí nhớ  Tăng tác dụng gây ngủ  Suy hô hấp và hôn mê  Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu  23 Các thuốc chống trầm cảm, thuốc psychotropic Methadone  Amitryptyline (và các TCA khác): Có thể gây tác động hiệp đồng ức chế hô hấp và độc tính tim của thuốc chớng trầm cảm vịng  Phenobarbitone: Có thể làm giảm nồng độ Methadone (hội chứng cai) và có tác động hiệp đồng cộng ức chế hệ thần kinh trung ương 24 Methadone thuốc nhóm SSRIs      Các th́c nhóm SSRIs ngày được sử dụng phổ biến Việt Nam (fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Paxil), sertaline (Zoloft) Các th́c SSRIs gây tăng nhẹ nồng độ Methadone huyết tương ức chế hệ CYP3A4 (không tiên đoán trước được) Bên cạnh việc gây rới loạn nhịp tim, SSRIs gây ức chế thần kinh trung ương suy hơ hấp Ảnh hưởng mạnh Fluvoxamine – KHƠNG ĐƯỢC SỬ DỤNG Fluoxetine sertaline an toàn cần theo dõi 25 Phòng tránh tương tác thuốc  Luôn hỏi bệnh nhân loại thuốc họ sử dụng họ thay đổi loại thuốc  Tốt u cầu bệnh nhân đem tồn th́c họ sử dụng (hoặc được kê đơn) đến phòng khám MMT  Đảm bảo bệnh án ghi chép đầy đủ cập nhật đối với bệnh nhân, bao gồm cả thuốc được kê đơn chất gây nghiện khác bệnh nhân sử dụng  Thường xuyên kiểm tra tương tác thuốc theo hướng dẫn của Bộ Y tế  Nếu có thể, khơng sử dụng th́c bạn biết có tương tác với Methadone Sử dụng loại th́c khác khơng có tương tác 26 Ngun tắc xử trí tương tác thuốc  Tiên lượng trước tương tác thuốc – cần theo dõi sát quan sát liên tục bắt đầu điều trị loại thuốc bệnh nhân MMT (hoặc ngược lại)  Điều chỉnh liều methadone dựa đáp ứng của bệnh nhân không phải điều chỉnh trước tương tác xảy  Nếu có thể, tránh bắt đầu điều trị th́c khác thời điểm với việc bắt đầu điều trị Methadone (2 tuần đầu điều trị MMT) 27 Nguyên tắc xử trí tương tác thuốc    Lưu ý thời gian bắt đầu xuất hiện tác động của tương tác th́c đến chậm sau tuần Sử dụng hướng dẫn của BYT để tăng liều methadone cách an tồn nếu bệnh nhân có biểu hiện cai Những tác động xảy đới với chuyển hóa Methadone cần được cân nhắc dừng điều trị loại thuốc dừng điều trị thuốc ức chế hệ men CYP, nồng độ methadone giảm xuất hiện hội chứng cai CDTP  Khi dừng điều trị th́c kích thích hệ men CYP, nồng độ methadone tăng xuất hiện ngộ độc methadone  Khi 28 Tương tác qua men gan Hiệp đồng ức chế thần kinh Tăng/Giảm nồng độ MTD Tăng nguy ngộ độc MTD Nevirapine, Efavirenz, Rifampicin Rượu, BZD, thuốc an thần kinh Điều chỉnh theo lâm sàng Phịng tránh theo dự đoán Khơng liên quan thời gian uống thuốc gần hay xa Tránh sử dụng gần thời gian nếu buộc phải dùng 29