TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1. LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hà Sỹ Trung TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hà Sỹ Trung TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE Chuyên ngành : Hóa Hữu Cơ Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Cán hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng Hà Nội - 2013 LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành Phịng Thí nghiệm Hóa Dược, Bộ mơn Hoá hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TSKH.Lưu Văn Bơi giao đề tài, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện để thực thành công luận văn Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng tận tình hướng suốt thời gian thực luận văn Đồng thời, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới thầy, cơ, cán Bộ mơn Hố hữu tồn thể bạn Phịng Thí nghiệm Hóa Dược giúp đỡ, chia sẻ tạo điều kiện để tơi hồn thành phần thực nghiệm đề tài nghiên cứu với hiệu chất lượng tốt Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình ln thơng cảm, động viên tạo động lực để tơi hồn thành tốt chương trình cao học Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2013 Sinh viên Hà Sỹ Trung MỤC LỤC MỞ ĐẦU - Chương – TỔNG QUAN - 1.1 Hoạt tính sinh học 2H-chromene - 1.2 Điều chế 2H-chromene - 1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde alkene liên hợp - 10 1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vịng aryl propargyl ether - 13 1.2.3 Phương pháp đóng vịng nội phân tử tổng hợp chromene - 13 1.2.4 Phản ứng đóng vịng vinyl quinines - 14 1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene potassium vinyltrifluoroborate - 14 1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng salicylaldehyde ester buta-2,3dienoate - 15 1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene tác dụng lị vi sóng - 15 1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ dị vòng khác - 16 1.3 Tính chất vật lý dẫn xuất 2H-chromene - 17 1.4 Tính chất hóa học dẫn xuất 2H-chromene - 17 1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene - 19 Chương – THỰC NGHIỆM - 20 2.1 Nguyên liệu phương pháp - 20 2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e - 21 3.3 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i - 22 3.4 Tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 25 Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN - 28 3.1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene dẫn xuất - 28 3.1.1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene - 28 2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene dẫn xuất - 28 3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng phản ứng salicylaldehyde βnitrostyrene - 31 3.1.4 Dữ liệu phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene - 32 3.1.5 Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng salicylaldehyde βnitrostyrene xúc tác hữu - 33 - 2.1.6 Tổng hợp vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene - 34 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 37 3.2.1 Khảo sát xúc tác dùng phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3carbaldehyde - 37 3.2.2 Tổng hợp dẫn xuất 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG) - 39 3.2.3 Dữ liệu phổ 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 41 KẾT LUẬN - 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO - 45 PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ - 47 - NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ESI: electron-spray ionization EWG: electron withdrawing group DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide IR: phổ hồng ngoại MS: phổ khối lượng NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân TLC: sắc ký lớp mỏng TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine -2- DANH MỤC BẢNG BIỂU Hình – 2H-chromene Hình – Pichromene Hình – Precocene I & II Hình – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ Brown Algae Hình – Vài 2H-chromene tiêu biểu hoạt tính sinh học chúng Hình – Daurichchromenic acid Hình – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng Hình – Cơ chế phản ứng oxa-Michael Hình – Cấu trúc hóa học vài dẫn xuất Salicylaldehyde Hình 10 – Cơ chế phản ứng phản ứng oxa-Michael/ Aldol Sơ đồ – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ đồ – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene Kasawe Sơ đồ – Tổng hợp 2H-chromene môi trường nước Sơ đồ – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu Sơ đồ – Tổng hợp bất đối 2H-chromene Arvidsson Sơ đồ - Tổng hợp bất đối 2H-chromene Cordova et al Sơ đồ – Phản ứng đóng vịng Claisen Sơ đồ – Phản ứng đóng vịng nội phân tử phản ứng tổng hợp 2H-chromene Sơ đồ – Phản ứng tổng hợp đóng vịng 2H-chromene tác dụng nhiệt Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene Potassium Vinylrifluoroborate Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate -3- Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene lị vi sóng Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene lị vi sóng Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa 2,2-dimethylchromene Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 16 – Phản ứng 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole Sơ đồ 17 – Phản ứng nitroalkane 2H-chromene-3-carbaldehyde Sơ đồ 18 – Phản ứng hợp chất carbonyl 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng sodium azide với 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry Bảng – Tổng hợp β-nitrostyrene Bảng – Dữ liệu phổ dẫn xuất β-nitrostyrene Bảng – Khảo sát xúc tác sử dụng phản ứng Salicylaldehyde β-nitrostyrene Bảng – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Bảng – Phổ NMR dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Bảng – Các xúc tác dùng cho phản ứng 3-methoxy salicylaldehyde cinamaldehyde Bảng – Khảo sát dung mơi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid Bảng – Tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde Bang – Phổ khối lượng NMR dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3carbaldehyde -4- MỞ ĐẦU 2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) khung hữu đa vòng, hỗn hợp chứa vịng benzene vịng pyran (Hình 1) Hình 2H-chromene Cấu trúc 2H-chromene tìm thấy nhiều tự nhiên [14].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromene cịn biết tới chất chống ung thư, chống u bướu tác nhân kháng khuẩn, ví dụ acid daurichromenic chất điển hình chữa bệnh HIV [4] Gần đây, pichromene (hình2) phát tác nhân pháp đồ điều trị bệnh ung thư máu [5] Người ta chứng minh pichromene ngăn ngừa phát triển tế bào u cách kiềm chế có mặt cyclin D1 D2 D3 triệt tiêu mầm tế bào gây u tủy bệnh bạch tạng Hình Pichromene Pichromene dẫn xuất có tiềm lớn ứng dụng điều trị bệnh ung thư máu; nhiên, có nghiên cứu khoa học phương pháp tổng hợp chung hợp chất này.Hơn nữa, gần chưa có nghiên cứu trước chất có hoạt tính sinh học Việt Nam Nghiên cứu tơi nhằm mục đích đưa phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh chi phí rẻ cho -5- pichromene dẫn xuất 2H-chromene, chứa nhóm vị trí số (-NO2, CHO, etc.) Khóa luận có chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực nghiệm (chương 2), kết thảo luận (chương 3), cuối phần tổng kết, danh mục tham khảo phụ lục (dữ liệu phổ) Nghiên cứu tiến hành phịng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội -6- Chương – TỔNG QUAN 1.1 Hoạt tính sinh học 2H-chromene Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianum người ta thu precocence I and II (Hình 3), dạng thuốc trừ sâu tự nhiên Tuy nhiên độc tính chúng mà việc ứng dụng vào y dược bị hạn chế Hình Precocene I II Thời gian gần đây, nhiều sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene phân lập nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét tính chất chống oxi hóa chúng Năm 2006, dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu từ brown algae, Sargassum micracanthum, chứng minh có khả kháng lại viruscytomegalo tốt [1] Năm 2008, vài 2H-chromene từ Piper Gaudichaudianum phân lập nghiên cứu có khả kháng bệnh Changas, bệnh cướp 400.000 sinh mạng hàng năm Mỹ Latin [2] Theo báo cáo nhất, acid daurichchromenic phân lập từ Rhododendron dauricum cho hoạt tính kháng lại virus HIV hiệu [3] Hình Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ brown algae 2H-chromene chất quan tâm nhiều nghiên cứu khoa học, đặc biệt nghiên cứu hóa sinh điều chế thuốc Một báo cáo Nikolaou et al vào năm 2000 [4] 2H-chromene tìm thấy 4000 -7- hợp chất, gồm hợp chất thiên nhiên chất tổng hợp Một tính chất quan trọng 2H-chromene dẫn xuất hợp chất thiên nhiên khả tham gia phản ứng đóng vịng phản ứng tổng hợp sinh học Dưới vài đại điện tiêu biểu cho hợp chất loại hoạt tính sinh học Hình Vài 2H-chromene tiêu biểu hoạt tính sinh học chúng [4] Do hoạt tính sinh học mạnh 2H-chromene, lượng lớn sản phẩm thiên nhiên dẫn xuất chứa 2H-chromene tổng hợp nghiên cứu -8- phịng thí nghiệm Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả chống virus gây bệnh[6], hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1A cao chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7] Năm 2003, Ishikawa cộng thành công việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B (+)-Calanolide A cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo-Michael nội phân tử [8] Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo tổng hợp hồn tồn acid daurichromenic (hình 6) dãy đồng đẳng để nghiên cứu việc chống virus HIV [3] Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid liên hợp tổng hợp chứng minh có chứa tính chất gelatin [9] Hình Daurichromenic acid Năm 2009, nghiên cứu đặc biệt đăng tạp chí Blood, pichromene (một tác nhân quan trọng phòng chống bệnh ung thư máu)[5] chứng minh cho khả ngăn ngừa đóng vịng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu tế bào ung thư mà khơng ảnh hưởng đến tế bào bình thường Tiến hành thí nghiệm tương tự chuột, pichromene cho thấy khả ức chế phát triển tế bào ung thư mà không gây độc So sánh dược tính với hợp chất phịng chống ung thư máu tương tự, pichromene độc có hiệu diệt tế bào ung thư tốt Do pichromene đóng vai trị quan trọng việc trị liệu bệnh ung thư 1.2 Điều chế 2H-chromene Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene quan tâm nhiều Phần lớn nghiên cứu gần có liên quan đến phương pháp tổng hợp dựa ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes xúc tác base cho 2H-9- chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) vị trí Bên cạnh đó, vài phương pháp khác metathesis đóng vịng aryl-propargyl tác động nhiệt độ cao cho hiệu cao việc tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao 1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde alkene liên hợp Đây phương pháp tổng hợp cho dẫn xuất 2H-chromene Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc tác triethylamine Tuy nhiên phản ứng cho chromene sản phẩm phụ với hiệu suất thấp (sơ đồ 1) [10] Sơ đồ Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Năm 1982, Kawase et al tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2Hchromene phản ứng salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate Phản ứng thực môi trường chứa DMF 130oC Trong thay nhóm salicylaldehyde methoxy, methyl, chloro, bromo phenyl tạo sản phẩm với hiệu suất cao Trong nhóm nitro, hydroxyl, ethoxy acetyl cho hiệu suất thấp không phản ứng (Sơ đồ 2) [11] Sơ đồ Phương pháp tổng hợp 2H-chromene Kawase - 10 - Những năm sau phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với nhóm chức hút electron tiến hành Năm 1996, Kaye et al thực phản ứng salicylaldehyde với methyl acrylate cho sản phẩm khác Tác giả cho chromane, chromene coumarin thu từ chất trung gian Baylis–Hillman Khi methyl acrylate thay alkyl vinyl ketones, chromene thu cho hiệu suất tốt Gần hơn, Ravichandranet al thực lại phản ứng nước, tốc độ phản ứng tăng đáng kể, phản ứng xảy hoàn toàn giờ, thu chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11] Sơ đồ Tổng hợp 2H-chromene môi trường nước Gần đây, xúc tác hữu sử dụng nhiều điều chế 2H-chromene B.C.Das cộng tiến hành nghiên cứu đặc biệt loại xúc tác pipecolinic acid, L-proline tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với nitro nhóm formyl vị trí thứ (sơ đồ 4), hiệu suất thu lên tới 80% [12] Sơ đồ Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu Năm 2006, báo cáo Arvidsson et al có đưa hướng tổng hợp có tham gia xúc tác dẫn xuất TMS- prolinol [11] Vài xúc tác acid base ảnh hưởng tới định hướng cấu trúc phân tử sản phẩm hiệu suất Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron cho phản ứng nhanh với - 11 - hiệu suất cao tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm Phản ứng coi chuỗi phản ứng hoạt hóa α,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử Sản phẩm enamine tạo thành sau phản ứng aldol nội phân tử loại nước sản phẩm cuối chromene bất đối Sơ đồ Tổng hợp bất đối 2H-chromene Arvidsson Một nghiên cứu độc lập tiến hành Cordova et al Wang et al.[11] Nhóm nghiên cứu sử dụng loại xúc tác dựa khung prolinol, Cordova et al phát thấy xúc tác acid hữu ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng cho tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid ví dụ điển hình Một dãy α,β-aldehyde chưa no salicylaldehyde khác cho kết tương tự môi trường chứa acid Hiệu suất cho sản phẩm chromene tăng lên mà khơng làm ảnh hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚) Tuy nhiên, Wang et al nhận thấy xúc tác cho sản phẩm 2H-chromene với hiệu suất cao (sơ đồ 6) Sơ đồ Tổng hợp bất đối 2H-chromene Cordova et al - 12 - Đây phản ứng đơn giản, nhanh hiệu Hiệu suất tính chọn lọc trung tâm lập thể cải thiện rõ rệt Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải tổng hợp phần lớn dẫn xuất 2H-chromene 1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vịng aryl propargyl ether Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vịng aryl propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline tiến hành LaVoie - Anderson năm 1973, Yamaguchi năm 2001 Cơ chế đề xuất phản ứng tiến hành dựa hình thành allene Phản ứng xảy nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86 – 90%) (sơ đồ7) [13] Tuy nhiên phản ứng lại phức tạp khâu chuẩn bị mẫu ban đầu nên có nhiều hạn chế Sơ đồ Phản ứng đóng vịng Claisen 1.2.3 Phương pháp đóng vịng nội phân tử tổng hợp chromene Phương pháp đóng vịng nội phân tử hiệu việc tổng hợp chromene Phản ứng sử dụng xúc tác kim (ví dụ xúc tác Grubbs) cho hiệu suất chromene cao (79 – 99%) điều kiện bình thường (Sơ đồ 8) [14] Tuy nhiên, xúc tác sử dụng phản ứng đắt khâu chuẩn bị mẫu ban đầu phức tạp Sơ đồ Phản ứng đóng vịng nội phân tử tổng hợp 2H-chromene - 13 - 1.2.4 Phản ứng đóng vịng vinyl quinines Năm 2001, hai nhà khoa học đại học Brown đưa đường tổng hợp cho 2H-chromene[15] Trong trường hợp 2H-chromene tạo thành phản ứng đóng vòng tác động nhiệt độ lên dạng enol vinyl quinone dung môi không phân cực khơng chứa proton Phản ứng hồn thành sau bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9) Sơ đồ Phản ứng tổng hợp đóng vịng 2H-chromene tác dụng nhiệt 1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene potassium vinyltrifluoroborate Năm 2007, B.C.Das cộng tiến hành tổng hợp 2H-chromene potassium vinyltrifluoroborate[16] Phản ứng hợp chất với salicylaldehyde cho ta 2H-chromene mà khơng xảy nhóm chức vị trí thứ Phản ứng thực có mặt dibenzylamine DMF 80oC cho hiệu suất từ 50 đến 90% (sơ đồ 10) Sơ đồ 10 Tổng hợp 2H-chromene potassium vinyltrifluoroborate - 14 - 1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng salicylaldehyde ester buta-2,3dienoate Năm 2007, Min Shi cộng đưa quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng Họ khám phá potassium carbonate DBU (1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) tham gia xúc tác vào phản ứng salicylaldehyde allene ester ethyl buta-2,3-dienoate [17] Phản ứng tiến hành điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất tốt (Sơ đồ 11) Sơ đồ 11 Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007) 1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene tác dụng lị vi sóng Sử dụng lị vi sóng phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene Năm 2007, Koussini Al-Shihri tổng hợp 3-nitro-2H-chromene tác động lị vi sóng mơi trường khơng cần dung mơi, salicylaldehyde phản ứng với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tác K2CO3 TBAB tác động vi sóng 140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp hấp thụ K2CO3 khan chiếu sóng vi ba vào khoảng thời gian ngắn Điều thú vị phản ứng kết hợp tác dụng lị vi sóng xúc tác chuyển pha (PTC), nhiên ion carbanion tạo thành lại dễ tham gia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene) Sơ đồ 12 Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene việc sử dụng lị vi sóng Năm 2010, Lee cộng đưa phương pháp khác tổng hợp 2,2dimethyl-2H-chromene lị vi sóng Ngun liệu ban đầu 2,4- - 15 - dihydroxybenzaldehyde, thật thú vị nhóm carbonyl khơng tham gia vào phản ứng (sơ đồ 13) [19] Sơ đồ 13 Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene tác dụng lị vi sóng 1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ dị vòng khác 1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần giới thiệu phương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran đường khử điện hóa Một chuỗi dẫn xuất 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran khử điện cực thủy ngân tác dụng Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt có mở vịng Tuy nhiên, phản ứng có nhiều hạn chế cho hiệu suất ko cao Sơ đồ 14 Tổng hợp điện hóa 2, 2-dimethylchromene 1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene Năm 2003, phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene thực từ chromene Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với (perfluoroalkyl)trimethyl-silanes với xúc tác Me4NF/THF khan cho 2-bis(perfluoroalkyl)-2Hchromenes Phản ứng loại phụ thuộc nhiều vào kích cỡ nhóm R - 16 -