NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

1.ĐẠI CƯƠNG -Acetaminophen (Panadol, Paracetamol, Tylenol), có tên công thức hoá học là N – acetyl – p – aminophenol (APAP). Nhiều biệt dược chứa đơn thuần APAP hoặc phối hợp với nhiều chất khác (như diphenhydramine, codeine, hydrocodone, oxycodone, dextromethorphan hoặc propoxyphene). -Là thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị giảm đau các triệu chứng của cảm cúm thông thường, có thể được bán không cần kê toa. Tại Hoa Kỳ, Acetaminophen là nguyên ngân ngộ độc và tử vong liên quan đến thuốc thường gặp nhất. -Giai đoạn sớm sau quá liều Acetaminophen, bệnh nhân có thể không triệu chứng hoặc có triệu chứng không đặc hiệu như nôn, ói, có thể bị che lấp do độc tính của các thuốc kết hợp, thường gây chẩn đoán nhầm hoặc chậm trễ

NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN ThS.BS Nguyễn Diệu Vinh ĐẠI CƯƠNG - Acetaminophen (Panadol, Paracetamol, Tylenol), có tên cơng thức hố học N – acetyl – p – aminophenol (APAP) Nhiều biệt dược chứa đơn APAP phối hợp với nhiều chất khác (như diphenhydramine, codeine, - hydrocodone, oxycodone, dextromethorphan propoxyphene) Là thuốc sử dụng rộng rãi để điều trị giảm đau triệu chứng cảm cúm thơng thường, bán khơng cần kê toa Tại Hoa Kỳ, Acetaminophen nguyên ngân ngộ độc tử vong liên quan đến thuốc thường - gặp Giai đoạn sớm sau liều Acetaminophen, bệnh nhân khơng triệu chứng có triệu chứng khơng đặc hiệu nơn, ói , bị che lấp độc tính thuốc kết hợp, thường gây chẩn đoán nhầm chậm trễ CƠ CHẾ NGỘ ĐỘC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Tổn thương gan: Một sản phẩm chuyển hóa bình thường Acetaminophen enzyme cytochrome P450 (CYP) NAPQI, chất cực độc, khử độc nhanh chóng men Glutathione tế bào gan Tuy nhiên trường hợp liều, lượng NAPQI vượt khả khử độc Glutathione tác động trực tiếp tế bào gan, gây tổn thương gan Tổn thương thận: Xảy chế với tổn thương gan Nồng độ cao Acetaminophen gây toan chuyển hóa tăng acid lactic thay đổi tri giác chế không rõ, co thể liên quan rối loạn ti thể Dược động học: Acetaminophen hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh sau 30-120 phút, hấp thu chận sau uống sản phẩm phóng thích chậm (Tylenol Extended Release, Tylenol Arthritis) dùng chung với nhóm an thần, anticholinergics.) 90% đào thải qua gan, sau chuyển thành sản phẩm glucuronides sulfates không độc; 10% vào men cytodrome P450 (CYP2E1, CYP1A2 CYP3A4, CYP2D6) tạo thành N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) gây độc Thời gian bán hủy 1–3 sau liều điều trị kéo dài 12 q liều Sơ đồ chuyển hố APAP vai trị NAC LIỀU ĐỘC - Ngộ độc cấp tính:  APAP đơn liều: > 200 mg/kg (hoặc > g) vòng  APAP dạng tiêm tĩnh mạch: > 75 – 150 mg/kg  Trẻ nhỏ 10–12 tuổi dường bị ngộ độc lượng acetaminophen vào CYP để chuyển hóa thấp Ngược lại, ngưỡng an tồn thấp bệnh nhân có xu hướng chuyển hóa qua men CYP ti thể, nhiều chất độc chuyển hóa tạo Nhóm gồm người nghiện rượu, dùng thuốc tăng hoạt tính men CYP2E1 (như Isoniazid) Nhịn đói suy dinh dưỡng tăng nguy ngộ độc gan, - lượng glutathione dự trữ tế bào thấp Ngộ độc mạn tính:  APAP > 150 mg/kg (hoặc > g) ngày liên tiếp > 100mg/kg ngày (Theo Hiệp hội Trung tâm Kiểm soát Độc chất Hoa Kỳ- AAPCC: American Association of Poison Control Centers)  Trẻ em bị ngộ độc mạn hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày 2-8 ngày LÂM SÀNG Ngộ độc cấp Ngộ độc mạn tính: Nơn, buồn nơn, ói; có triệu chứng tổn thương gan thời điểm đến khám Thiếu hụt Glutathione ngộ độc mạn tính thường kèm toan chuyển hóa tăng anion gap tích tụ 5-oxoproline Suy đa quan - Tiêu hóa: tổn thương gan xuất vịng 24 sau ngộ độc, nặng sau 48-72 bình thường sau tuần Yếu tố tiên lượng nặng xem xét ghép gan (Tiêu chuẩn King’ College): 1) pH < 7,3 lactate máu > mmol/L sau hồi sức tuần hoàn ổn định HOẶC 2) Tất tiêu chuẩn sau:  Thời gian TP > 100 giây prothrombine < 30%, thời gian TP tiếp tục tăng sau ngày điều trị, INR > 6,5  Creatinine máu > 3,3 mg/dL  Tổn thương não cấp độ III IV (lơ mơ, li bì, chậm đáp ứng, lú lẫn, hôn - mê) Hô hấp: phù phổi cấp không tim mạch Tim mạch: tổn thương tim, ST chênh lên, CK-MB tăng Tiết niệu: hoại tử ống thận cấp, tiểu máu, proteine niệu Huyết học: tán huyết người thiếu men G6PD, giảm tiểu cầu Toan chuyển hóa nặng xảy sau 2-4 ngày CẬN LÂM SÀNG 5.1 Đo nồng độ acetaminophen huyết tương sau liều uống chích tĩnh mạch (1mg/L = 1mcg/mL = 6,6 mcmol/L) Một số trường hợp ngộ độc dạng phóng thích chậm xét nghiệm thời điểm không xác định mà lâm sàng ghi ngờ định lượng lại nồng độ APAP lần sau Sử dụng đồ thị Rumack–Matthew để tiên lượng khả ngộ độc, định dùng ngưng chất đối kháng Không định lượng trước trừ không xác định thời gian ngộ độc  Khi nồng độ acetaminophen/ máu nằm đường nối mức 150 μg/ml thời điểm giờ, μg/ml thời điểm 24 giờ, bệnh nhân có định NAC - Đồ thị Rumack–Matthew: Đồ thị Rumack–Matthew  Lấy mẫu lần lúc nồng độ acetaminophen lúc lằn ranh ngộ độc bệnh nhân dùng chế phẩm hấp thu chậm Không sử dụng đồ thị để đánh giá trường hợp ngộ độc mạn bệnh nhân uống nhiều đợt  Nồng độ APAP máu > 10 μg/mL 60% bệnh nhân có nguy ngộ độc gan nặng nồng độ APAP máu > 200 μg/mL sau ngộ độc > 50 μg/mL sau 12 ngộ độc Nồng độ APAP máu 800 – 1000 μg/mL gây tình trạng nhiễm toan nặng dẫn đến hôn mê 5.2 Các xét nghiệm khác  Điện giải đồ, khí máu động mạch, tính anion gap, glucose, BUN, creatinine, men gan (SGOT, SGPT), bilirubin, PT/INR  Men gan (SGOT, SGPT): thời điểm nhập viện 24 SGPT bình thường Độc tính nặng men SGOT SGPT >1.000 UI/L (không xét nghiệm trước sau ngộ độc)  Chức đông máu creatinine máu: định SGPT tăng lặp lại 24 thường xuyên diễn tiến lâm sàng nặng Một số trường hợp PT/INR 24 đầu sau ngộ độc tăng mà không kèm viêm gan  Suy gan: đường huyết, khí máu động mạch (tiên lượng xấu pH < 7,3 creatinin > 3,3 mg/dL), lactate, nồng độ phosphate máu, bilirubine, LDH, GGT (-glutamyl transferase), alkaline phosphatase, NH3 máu  Tổng phân tích nước tiểu: hoại tử ống thận cấp  ECG cần  Nếu bệnh nhân hôn mê, nên làm xét nghiệm tìm thuốc gây nghiện, an thần CHẨN ĐỐN 6.1 Chẩn đốn xác định Có thể chẩn đốn nghi ngờ uống liều acetaminophen lấy mẫu đo nồng độ acetaminophen huyết tương Nếu bệnh sử khơng khai thác bệnh nhân hôn mê (như ngộ độc chất khác kèm, thân nhân không hợp tác không ý thức mức độ quan trọng thuốc dùng, nên đo nồng độ acetaminophen huyết tương tất bệnh nhân dùng thuốc liều loại thuốc dùng thời điểm nhập viện 6.2 Chẩn đoán phân biệt - Viêm gan siêu vi - Bệnh lý dày tá tràng - Ngộ độc nấm có amatoxin ĐIỀU TRỊ 7.1 Điều trị cấp cứu ban đầu ABCs  Điều trị hỗ trợ hơ hấp, tuần hồn, thần kinh, đặc biệt bệnh nhân nặng đến trễ ngộ độc phối hợp với chất khác  Điều trị hỗ trợ suy gan, suy thận có Ghép gan cấp cứu cần thiết trường hợp suy gan tối cấp  Bệnh lý não, toan chuyển hóa, hạ đường huyết tăng thời gian prothrombin dấu tổn thương gan nặng 7.2 Điều trị chuyên biệt a Chất đối kháng (Antidote): N - acetylcystein (NAC) Cơ chế tác dụng NAC: phục hồi nguồn glutathione gan dọn dẹp gốc tự Nên định sớm vòng – sau ngộ độc Lưu đồ điều trị ngộ độc acetaminophen Ngộ độc cấp  Nếu nồng độ acetaminophen huyết tương nằm đường điều trị đồ thị Rumack–Matthew, trường hợp không đo được, cần bắt đầu N-acetylcysteine Hiệu NAC tùy thuộc vào việc điều trị sớm, trước độc chất tạo q trình chuyển hóa tích lũy Tác dụng tối đa bắt đầu sớm vòng 8–10 sau ngộ độc, giảm dần sau 12–16 Tuy nhiên, bệnh nhân đến trễ, chí sau 24 giờ, việc điều trị nên tiến hành Nếu bệnh nhân ói nhiều, dùng NAC tĩnh mạch  Nếu nồng độ acetaminophen huyết tương nằm gần đường điều trị đồ thị Rumack–Matthew, xem xét NAC bệnh nhân có yếu tố tăng nguy ngộ độc, nghiện rượu, dùng thuốc tăng hoạt tính men CYP2E1 (như uống isoniazid), uống nhiều liều, liều bán cấp, thời gian uống không rõ, khơng xác  Trường hợp ngộ độc chế phẩm phóng thích chậm (như Tylenol Extended Release, Tylenol Arthritis Pain), dùng lúc thuốc kéo dài thời gian làm trống dày, opioids anticholinergics (eg, Tylenol PM), nồng độ acetaminophen huyết tương đạt đỉnh muộn hơn, cần đo lại nồng độ acetaminophen huyết tương sau 12 ngộ độc Trong trường hợp này, nên bắt đầu điều trị NAC trước chờ đợi kết nồng độ acetaminophen huyết tương  Thời gian điều trị Số liều Cách dùng Cách pha NAC truyền tĩnh mạch liều 21 Liều công: 150 mg/kg/1 Liều 2: 50 mg/kg/4 Liều 3: 100 mg/kg/16 Dung dịch dextrose 5% in saline dung dịch dextrose 5% NAC uống 18 liều 72 Liều công: 140 mg/kg Liều trì: 70 mg/kg/liều giờ, đủ 17 liều Nước uống, nước cam, soda với tỷ lệ 4:1 (thành dung dịch 5% - gói 200mg pha 4mL nước) Tính ổn định Trong vịng 24 sau pha Sử dụng vòng sau với nhiệt độ phịng pha Chuyển hố Qua gan Thời gian bán huỷ Bài tiết Qua thận Nhược điểm Phản ứng phản vệ (10 – Khó uống 20%) Buồn nơn, nơn ói (33%) Phải uống lại bệnh nhân nôn ói sau uống Trong trường hợp không biến chứng, dùng NAC (uống tĩnh mạch) 20 giờ, không phát acetaminophen huyết tương Theo dõi men gan PT/INR; có chứng tổn thương gan diễn tiến, tiếp tục NAC xét nghiệm cải thiện NAC truyền tĩnh mạch trẻ em  Chỉ định NAC đường tĩnh mạch:  Ói nhiều  Chống định dùng đường uống (nguy hít sặc rối loạn tri giác, viêm tụy cấp, liệt ruột, tắc ruột hay chấn thương ruột)  Suy gan  Không hợp tác  Mang thai  Cách pha NAC truyền tĩnh mạch trẻ em: Thể tích D5 ½ saline, D5% cần pha (mL) ≥ 40 kg 20 - 40 kg < 20 kg Liều công: 150 mg/kg/1giờ 200 100 mL/kg Liều 2: 50 mg/kg/4 (12,5 mg/kg/giờ) Liều 3: 100 mg/kg/16 6,25 mg/kg/giờ Liều trì: 6,25 mg/kg/giờ 500 250 mL/kg 1000 500 14 mL/kg 1000 500 14 mL/kg Tác dụng phụ NAC: Buồn nôn nôn tác dụng phụ thường gặp dùng qua đường uống Khi dùng đường tĩnh mạch gặp phản ứng phản vệ không qua IgE INR kéo dài xảy dùng NAC, thường tăng mức độ nhẹ ( INR < 1,5), vòng - 20 sau điều trị giảm tiếp tục dùng NAC Một số biến chứng gặp: hạ natri máu, co giật tử vong Ngưng NAC: thoả đủ tiêu chuẩn  Hết triệu chứng: không đau hạ sườn phải, thần kinh bình thường  Nồng độ APAP máu âm tính  Suy gan hồi phục: INR < 2, SGPT < 1.000 UI Theo dõi thời gian sử dụng NAC:  NAC truyền tĩnh mạch: trước ngưng NAC, nên định lượng nồng độ APAP ALT Nếu bệnh nhân thỏa đủ tiêu chuẩn trên, ngưng NAC Ngược lại, nên trì NAC liều 6,25 mg/kg/giờ thỏa đủ tiêu chuẩn  NAC uống: định lượng APAP 12 khơng cịn phát nồng độ APAP máu Định lượng ALT lần trước kết thúc 72 điều trị  Tăng ALT có triệu chứng lâm sàng: định lượng ALT INR 12 Nếu ALT > 1000 UI/L hay INR > 1,5, bệnh não gan, nên định lượng bicarbonate, glucose creatinine máu 12 Ngộ độc mạn lặp lại Bệnh sử ghi nhận uống nhiều liều vòng 24 hơn, đồ thị không áp dụng để đánh giá tổn thương gan trường hợp này, điều trị NAC uống 200 mg/kg/ 24 giờ, 150 mg/kg/ngày ngày, 100 mg/kg/ngày ngày dài hơn, có tăng men gan, phát acetaminophen huyết thanh; bệnh nhân nhóm nguy cao Ngưng điều trị khơng phát acetaminophen huyết men gan PT/INR bình thường b Loại bỏ độc chất Rửa dày - Không nên rửa dày bệnh nhân đến muộn gây nơn khơng - hiệu làm chậm thời gian sử dụng chất đối kháng Chỉ cân nhắc rửa dày bệnh nhân đến sớm, vòng (vì APAP hấp thu nhanh chóng sau uống) Có thể rửa dày trễ bệnh nhân uống chung với thuốc làm chậm q trình chuyển - hố APAP qua dày sử dụng thuốc phóng thích chậm Khơng cần rửa dày bệnh nhân uống lượng ít- vừa - dùng than hoạt Bảng thuốc APAP phóng thích chậm Các chế phẩm paracetamol phóng thích chậm PYRABIS Paracetamol (SR) 1000 mg PYRAMIS Paracetamol (SR) 1000 mg PARA-Z 1000 Paracetamol (SR) 1000 mg Stamol 1gm Paracetamol (SR) 1gm Srpara Paracetamol (SR) 1gm EXTRAMOL-1000SR Paracetamol (SR) Andymol - SR 1gm Paracetamol (700 mg SR) Pacmol - ISR Paracetamol SR 700 mg XTPara Paracetamol SR Crocimax - 1000SR Paracetamol SR 1gm Than hoạt:  Chỉ định: bệnh nhân đến sớm vòng sau ngộ độc (tốt – sau ngộ độc), trừ trường hợp nghi ngờ có hấp thu chậm (uống Tylenol extended-released, uống kèm thuốc nhóm Anticholinergic hay nhóm phiện)  Dùng than hoạt khơng ảnh hưởng ý nghĩa hấp thu NAC uống Có thể cho NAC sau dùng than hoạt Trong trường hợp ngộ độc nhiều loại thuốc phải dùng than hoạt đa liều, cho xen kẽ than hoạt với NAC cách – giờ, ưu tiên sử dụng NAC trước dùng NAC dạng tĩnh mạch  Than hoạt đơn liều: – 2g/kg trẻ em, 50 – 100 g người lớn, pha loãng với tỷ lệ 1:4, uống bơm qua sonde dày  Tác dụng phụ: gây tắc ruột  So sánh NAC uống NAC truyền tĩnh mạch: 7.3 - Điều trị khác Lọc máu phối hợp với thay huyết tương nhằm hỗ trợ chức gan chờ ghép gan Chỉ định lọc máu: bệnh nhân hôn mê, nhiễm toan nồng độ APAP máu 1000 μg/mL (nguy tử vong cao) - Ghép gan: bệnh nhân bị suy gan tối cấp theo tiêu chuẩn King’s college TIÊU CHUẨN NHẬP VIỆN - Bệnh nhân phải dùng NAC - Đến viện sau 24-36 - Hoặc không rõ thời gian uống có nồng độ hoạt chất máu, có tiền sử uống liều - Bệnh nhân ngộ độc mạn tính TIÊU CHUẨN RA VIỆN - Ra khỏi phịng cấp cứu: bệnh nhân có thời gian uống rõ ràng, nồng độ APAP - nồng độ gây độc, tri giác bình thường Ra viện: bệnh nhân điều trị đủ liều NAC, chức gan thận bình thường, tri giác bình thường CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM Về ngộ độc Acetaminophen, chọn câu A Là nguyên ngân ngộ độc tử vong liên quan đến thuốc gặp B Bệnh nhân khơng triệu chứng giai đoạn sớm C Ở trẻ vị thành niên, thường vô ý uống nhầm D Thuốc thường hấp thu chậm sau uống Liều ngộ độc Acetaminophen trẻ em, chọn câu A Cấp tính uống Acetaminophen > 100 mg/kg vòng B Ngộ độc mạn hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày 2-8 ngày C Ngộ độc mạn tính: APAP > 150 mg/kg ngày D Nghiện rượu, nhịn đói suy dinh dưỡng khơng tăng nguy ngộ độc Nồng độ acetaminophen huyết tương chẩn đoán ngộ độc Acetaminophen, chọn câu A Đo sau liều uống chích tĩnh mạch B Ngộ độc dạng phóng thích chậm, cần xét nghiệm lại nồng độ APAP lần sau lần đầu mức thấp ngưỡng điều trị C Đồ thị Rumack–Matthew để tiên lượng khả ngộ độc, áp dụng cho ngộ độc mạn D Khi nồng độ acetaminophen/ máu nằm đường điều trị đồ thị Rumack–Matthew bệnh nhân khơng có định NAC Lâm sàng ngộ độc Acetaminophen Chọn câu sai A Tổn thương gan thường xuất sớm, sau ngộ độc B Bệnh lý não, toan chuyển hóa, hạ đường huyết tăng thời gian prothrombin dấu tổn thương gan nặng C Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận cấp, tiểu máu, proteine niệu D Có thể có toan chuyển hóa nặng, xảy sau 2-4 ngày Điều trị ngộ độc Acetaminophen Chọn câu sai A Cần ổn định bệnh nhân trước, theo trình tự ABCs B N - acetylcystein (NAC) chất đối kháng chuyên biệt (Antidote) C NAC có hiệu cao định sớm, – sau ngộ độc D Khơng dùng than hoạt ảnh hưởng hấp thu NAC uống ĐÁP ÁN: 1B, 2B, 3B, 4A, 5D ... ngộ độc mạn hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày 2-8 ngày LÂM SÀNG Ngộ độc cấp Ngộ độc mạn tính: Nơn, buồn nơn, ói; có triệu chứng tổn thương gan thời điểm đến khám Thiếu hụt Glutathione ngộ độc. .. nguồn glutathione gan dọn dẹp gốc tự Nên định sớm vòng – sau ngộ độc Lưu đồ điều trị ngộ độc acetaminophen Ngộ độc cấp  Nếu nồng độ acetaminophen huyết tương nằm đường điều trị đồ thị Rumack–Matthew,... thu chậm sau uống Liều ngộ độc Acetaminophen trẻ em, chọn câu A Cấp tính uống Acetaminophen > 100 mg/kg vòng B Ngộ độc mạn hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày 2-8 ngày C Ngộ độc mạn tính: APAP >