BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ Môn Hóa Dược BÀI THU HOẠCH PIROXICAM VÀ TENOXICAM Sinh viên thực hiện : HÀ NỘI 2021 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT NSAID NonSteroidal AntiInflammatory Drugs Thuốc chống viêm không steroid COX Cyclooxygenase Enzym cyclooxygenase UV Ultraviolet Tia cực tím SKLM Sắc ký lớp mỏng HPLC High PerformanceLiquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao IR Infrared Radiation Bức xạ hồng ngoại CrCl Creatinine Clearance Độ thanh thải Creatinin của thận ĐT Định tính ĐL Định lượng Mục Lục DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3 MỞ ĐẦU 6 A. PIROXICAM 7 I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 7 1. Tên gọi 7 2. Công thức cấu tạo 7 II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN 7 III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 8 IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA 9 1. Tính chất lý học 9 2. Tính chất hóa học 9 V. ĐỊNH TÍNH ĐỊNH LƯỢNG 10 1. Định tính 10 2. Định lượng 10 VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG 11 VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR): 12 VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC 13 1. Hấp thu 13 2. Phân bố: 13 3. Thải Trừ: 13 IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 13 X. CHỈ ĐỊNH , CHỐNG CHỈ ĐỊNH 14 1. Chỉ định 14 2. Chống chỉ định 14 XI. DẠNG BÀO CHẾ 15 XII. TƯƠNG TÁC THUỐC 15 XIII. BẢO QUẢN 16 B. TENOXICAM 16 I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 16 1. Tên gọi 16 2. Công thức cấu tạo 16 II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN 17 III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 17 IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA 18 1. Tính chất lý học 18 2. Tinh chất hóa học 18 V. ĐỊNH TÍNH ĐỊNH LƯỢNG 19 1. Định tính 19 2. Định lượng 19 VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG 20 VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR) 21 VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC 21 1. Hấp thụ 21 2. Phân bố 21 3. Chuyển hóa 21 4. Bài tiết 21 IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 21 X. CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG: 21 1. Chỉ định 21 2. Chống chỉ định 22 3. Thận trọng 22 XI. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP 22 XII. TƯƠNG TÁC THUỐC 23 XIII. BẢO QUẢN 23 C. SO SÁNH PIROXICAM VÀ TENOXICAM 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO 25 MỞ ĐẦU “Quy mô thị trường thuốc chống viêm không steroid (NSAID) toàn cầu đạt 15,58 Tỷ USD vào năm 2019 và dự kiến đợt 24,35 tỷ USD vào năm 2027”1. Các bệnh viêm, sốt hay các cơn đau mạn tính là gánh nặng lớn về sức khỏe, gây ra khó khăn trong sinh hoạt và tổn thất kinh tế của rất nhiều người. Vì vậy, sự ra đời của các thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm là vị cứu tinh của rất nhiều người. Hằng năm, thế giới tiêu thụ một lượng khổng lồ các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm mỗi năm, trong đó có nhóm thuốc NSAID. Những đại diện tiêu biểu nhất của nhóm thuốc này là Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen, các Oxicam,… Trước khi có mặt của đại dịch COVID19, thì theo tờ The Conversation, chỉ tính riêng nước Anh, tiêu thụ khoảng gần 6,300 tấn Paracetamol mỗi năm. Nếu tính ra toàn thế giới và đối với nhóm NSAIDS nói chung thì con số lớn hơn rất nhiều, đặc biệt là trong những năm gần đây, với xuất hiện của dịch COVID19 và sự ra đời của hàng loạt vaccine phòng Covid19 với các tác dụng phụ: Sốt, đau cơ, đau ở vị trí tiêm, … Bài viết này tìm hiểu về 2 đại diện thuộc nhóm Oxicam, một nhóm thuộc nhóm các thuốc NSAID, đó là Piroxicam và Tenoxicam, bao gồm: tên quốc tế, danh pháp, công thức cấu tạo, quá trình nghiên cứu phát triển và các phương pháp điều chế chính. Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản, tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định, các dạng bào chế thường gặp, và so sánh hai thuốc về mặt cấu trúc và tác dụng. A. PIROXICAM I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 1. Tên gọi Tên quốc tế: Piroxicam Tên IUPAC: 4 hydroxy2methylN(pyridin2yl) 2H1,2benzothiazin3carboxamid1,1 dioxyd 2. Công thức cấu tạo II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN Về cấu trúc, các Oxicam thuộc một phân nhóm của hợp chất 1,2benzothiazine, được Braun tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1923. Hàng ngàn dẫn xuất benzothiazole đã được đánh giá và tìm thấy hoạt tính sinh học giảm đau, hạ sốt, hạ đường huyết, hạ huyết áp hoặc chống viêm. Các oxicam đầu tiên được tổng hợp vào những năm 1950 khi ứng dụng phản ứng GabrielColman các phthalimide, tạo ra 3benzoyl2H1,2benzothiazole4(3H)one1,1dioxide, nhưng tác dụng chống viêm của hợp chất này không được báo cáo. Các NSAID có chứa carboxylate bị loại bỏ dễ dàng bởi sự liên hợp glucuronid và hoặc sulfat, dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn, một đặc điểm rõ ràng là không mong muốn khi điều trị lâu dài các bệnh như viêm khớp mãn tính. Do đó, Lombardini và các đồng nghiệp của ông tại Pfizer đã bắt đầu tìm kiếm các chất chống viêm không chứa axit cacboxylic mới. Dẫn đầu là các dẫn chất của 2aryl1,3indandione, cho thấy tác dụng chống viêm cùng hoạt tính chống đông máu với thời gian bán hủy ngắn ở chó. Tác dụng chống viêm của nhóm chất này có liên quan với tính axit, với các hợp chất có tác dụng mạnh nhất
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ Mơn Hóa Dược BÀI THU HOẠCH PIROXICAM VÀ TENOXICAM Sinh viên thực : HÀ NỘI - 2021 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT HPLC High PerformanceLiquid Chromatography Thuốc chống viêm khơng steroid Enzym cyclooxygenase Tia cực tím Sắc ký lớp mỏng Sắc ký lỏng hiệu cao IR Infrared Radiation Bức xạ hồng ngoại CrCl Creatinine Clearance Độ thải Creatinin thận NSAID COX UV SKLM Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Cyclooxygenase Ultraviolet ĐT Định tính ĐL Định lượng Mục Lục MỞ ĐẦU “Quy mô thị trường thuốc chống viêm khơng steroid (NSAID) tồn cầu đạt 15,58 Tỷ USD vào năm 2019 dự kiến đợt 24,35 tỷ USD vào năm 2027”[1] Các bệnh viêm, sốt hay đau mạn tính gánh nặng lớn sức khỏe, gây khó khăn sinh hoạt tổn thất kinh tế nhiều người Vì vậy, đời thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm vị cứu tinh nhiều người Hằng năm, giới tiêu thụ lượng khổng lồ thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm năm, có nhóm thuốc NSAID Những đại diện tiêu biểu nhóm thuốc Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen, Oxicam,… Trước có mặt đại dịch COVID-19, theo tờ The Conversation, tính riêng nước Anh, tiêu thụ khoảng gần 6,300 Paracetamol năm Nếu tính tồn giới nhóm NSAIDS nói chung số lớn nhiều, đặc biệt năm gần đây, với xuất dịch COVID-19 đời hàng loạt vaccine phòng Covid-19 với tác dụng phụ: Sốt, đau cơ, đau vị trí tiêm, … Bài viết tìm hiểu đại diện thuộc nhóm Oxicam, nhóm thuộc nhóm thuốc NSAID, Piroxicam Tenoxicam, bao gồm: tên quốc tế, danh pháp, công thức cấu tạo, trình nghiên cứu phát triển phương pháp điều chế Tính chất lý hóa, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản, tác dụng, chế tác dụng, định điều trị, tác dụng không mong muốn, chống định, dạng bào chế thường gặp, so sánh hai thuốc mặt cấu trúc tác dụng A PIROXICAM I TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC Tên gọi - Tên quốc tế: Piroxicam - Tên IUPAC: 4- hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)- 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd Công thức cấu tạo II LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN Về cấu trúc, Oxicam thuộc phân nhóm hợp chất 1,2-benzothiazine, Braun tổng hợp lần vào năm 1923 Hàng ngàn dẫn xuất benzothiazole đánh giá tìm thấy hoạt tính sinh học giảm đau, hạ sốt, hạ đường huyết, hạ huyết áp chống viêm Các oxicam tổng hợp vào năm 1950 ứng dụng phản ứng Gabriel-Colman phthalimide, tạo 3-benzoyl-2H-1,2-benzothiazole-4(3H)-one-1,1-dioxide, tác dụng chống viêm hợp chất khơng báo cáo Các NSAID có chứa carboxylate bị loại bỏ dễ dàng liên hợp glucuronid / sulfat, dẫn đến thời gian bán hủy huyết tương ngắn, đặc điểm rõ ràng không mong muốn điều trị lâu dài bệnh viêm khớp mãn tính Do đó, Lombardini đồng nghiệp ông Pfizer bắt đầu tìm kiếm chất chống viêm khơng chứa axit cacboxylic Dẫn đầu dẫn chất 2-aryl-1,3-indandione, cho thấy tác dụng chống viêm hoạt tính chống đông máu với thời gian bán hủy ngắn chó Tác dụng chống viêm nhóm chất có liên quan với tính axit, với hợp chất có tác dụng mạnh có pKa khoảng từ đến 5,6 Khám phá thêm hoạt động chống viêm - arylbenzo [b] thiophene - 3(2H) - one -1,1 - dioxit 1,3 (2H,4H) - disoxo isoquinoline-4-carbanilid có liên quan đến cấu trúc tiết lộ hợp chất có hiệu lực tương tự phenylbutazone, với thời gian bán hủy dài động vật Họ phát chất liên quan là: 3,4-dihydro-2-alkyl3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxide, có thời gian bán hủy huyết tương chí dài tác dụng chống phù nề mạnh Khi chất 4-carboxamide phát triển, hợp chất dựa 2alkyl-4-hydroxy-2 H -1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide tổng hợp để phát triển đầy đủ SAR cho nhân 1,2-benzothiazole 1,1-dioxit Sự thay đẳng điện nhóm carboxamide 'oxicam' đầu tiên, CP-14304, dẫn đến việc phát piroxicam oxicam sau Dự án sản xuất piroxicam bắt đầu vào năm 1962 Pfizer; kết thử nghiệm lâm sàng báo cáo vào năm 1977, sản phẩm mắt vào năm 1980 với thương hiệu "Feldene" Các sáng chế hết hạn vào năm 1992 thuốc bán thị trường toàn giới với nhiều biệt dược III PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ Phản ứng saccharine với Natri hidroxit tạo muối Natri Muối natri tạo phản ứng với methyl 2-cloacetat Sản phẩm tạo thành trải qua xếp lại sau phản ứng với dimethyl sulfoxide để tạo 1,1-đioxit-3-methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2-H-1,2benzothiazole-4-one Sau methyl hóa nguyên tử nitơ cách sử dụng methyl iodua Cuối cùng, sản phẩm đem phản ứng với 2-aminopyridine để tạo Piroxicam IV TÍNH CHẤT LÝ HĨA Tính chất lý học -Bột kết tinh trắng vàng, thực tế không tan nước, tan methylen clorid, tan ethanol -Phổ IR đặc trưng Ứng dụng định tính đo phổ IR -Hấp thụ UV Ứng dụng định tính định lượng đo UV HPLC -Nhiệt độ nóng chảy xác định Ứng dụng định tính cách đo nhiệt độ nóng chảy Tính chất hóa học - Do có nhóm sulfonamid nội vịng: + Phản ứng vơ hóa tác nhân oxi hóa (như H2O2/ HNO3) tạo SO42-: phản ứng với Ba2+ cho tủa trắng BaSO4 Ứng dụng: Định tính - N bậc 3: tính base yếu + Tác dụng với thuốc thử alkaloid (với acid picric cho màu vàng, cho màu nâu với thuốc thử Bouchardat ) Ứng dụng: Định tính + Đo acid môi trường khan Ứng dụng: Định lượng - Thủy phân nhóm amid tạo amin thơm bậc Cho tác dụng với NaNO2 môi trường acid HCl tạo muối diazoni Sau tác dụng với beta- naphtol môi trường kiềm tạo phẩm màu azo Ứng dụng: Định tính V ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG Định tính - Phổ hấp thụ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại piroxicam chuẩn Nếu phổ hồng ngoại dạng rắn chế phẩm piroxicam chuẩn khác tiến hành tách piroxicam khỏi chế phẩm cách hòa vào methylen clorid Sau cạn dung dịch thu bếp cách thủy ghi lại phổ hồng ngoại cặn thu - Hấp thụ UV( Sắc ký lớp mỏng, đo độ hấp thụ riêng A1-1) - Đo nhiệt độ nóng chảy Định lượng - Đo acid mơi trường khan: Hịa tan 250g chế phẩm vào ống nghiệm có 60ml hỗn hợp đồng thể tích Anhydride acetic acid acetic Chuẩn độ acid pecloric 0,1M thị đo (BP-2020) - UV (HPLC, đo quang) Phương pháp sắc ký lỏng(BP-2020) +Pha động: Acetonitril - dung dịch Kali dihydro-phosphat 0,681 % điều chỉnh đến pH 3,0 acid phosphoric (30 : 70) 10 - Khi nhóm N Carboxamide (R2) heteroaryl hoạt tính chống viêm cao gấp bảy lần nhóm aryl - Nhóm OH enolic acyl hóa sulfona hóa để tạo thành dẫn xuất ester sulfonate, liên quan tới dược động học thuốc, chúng bị thủy phân từ từ làm kéo dài tác dụng thuốc.Các dẫn xuất có chứa nhóm OH enolic che đậy ổn định điều kiện dày gây kích ứng đường tiêu hóa VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu Piroxicam hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh huyết tương xuất từ - sau uống thuốc Thức ăn làm thay đổi tốc độ không làm thay đổi mức độ hấp thu thuốc Các thuốc chống acid (antacid) không làm thay đổi tốc độ mức độ hấp thu thuốc Do piroxicam có chu kỳ gan - ruột có khác nhiều hấp thu người bệnh, nên thời gian bán thải thuốc huyết tương biến đổi từ 20 - 70 giờ, điều giải thích tác dụng thuốc khác người bệnh, dùng liều, điều có nghĩa trạng thái ổn định thuốc đạt sau thời gian điều trị khác nhau, từ - 12 ngày, lên đến - tuần người bệnh có thời gian bán thải thuốc kéo dài (trên 50 giờ) Phân bố: Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (khoảng 99,3%) Thể tích phân bố xấp xỉ 0,12 - 0,14 lít/kg Nồng độ thuốc hoạt dịch xấp xỉ 40% nồng độ huyết tương, nhiên nồng độ thay đổi rộng cá thể khác Thải Trừ: Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu phân dạng khơng thay đổi Chuyển hóa chủ yếu thuốc hydroxyl - hóa nhân pyridin chuỗi bên piroxicam, liên hợp với acid glucuronic gan, sau chất liên hợp thải theo nước tiểu Lượng thải qua phân dạng chuyển hóa ½ so với lượng thải trừ qua nước tiểu 13 IX TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Tỷ lệ xảy tác dụng khơng mong muốn tiêu hóa cao ibuprofen thuốc khác, đặc biệt người cao tuổi Rối loạn tiêu hóa từ chán ăn đến đầy bụng, buồn nôn, ỉa chảy, loét, thủng, chảy máu dày, tá tràng Liều 30g/ngày cao gây tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao Phản ứng mẫn cảm, hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ, phù, urê huyết tăng, thiếu máu, chảy máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu; suy gan Đau chỗ tiêm, kích ứng bơi ngồi da.( Dược Thư VN tr.78) X CHỈ ĐỊNH , CHỐNG CHỈ ĐỊNH Chỉ định -Piroxicam sử dụng điều trị thấp khớp viêm xương khớp, thối hóa khớp, bệnh xương cấp chấn thương thể thao -Bệnh gút cấp -Đau bụng kinh nguyên phát, đau sau phẫu thuật - Viêm kết mạc dị ứng , chống viêm sau phẫu thuật đục thủy tinh thể mắt Tuy nhiên, Piroxicam khơng lựa chọn có định dùng thuốc chống viêm không steroid Chống định Mẫn cảm với piroxicam thuốc NSAID khác; loét dày tá tràng tiến triển; tiền sử co thắt phế quản, hen, polyp mũi; xơ gan; suy tim nặng; có nhiều nguy chảy máu; suy thận nặng với mức lọc cầu thận < 30 ml/phút Giảm đau sau phẫu thuật bắc cầu nối động mạch vành 14 XI DẠNG BÀO CHẾ - Viên Nang Piroxicam 15 - Piroxicam Gel - Biệt Dược: Feldene XII TƯƠNG TÁC THUỐC Khi dùng piroxicam đồng thời với thuốc chống đông loại cumarin thuốc có liên kết protein cao, thầy thuốc cần theo dõi người bệnh chặt chẽ để điều chỉnh liều dùng thuốc cho phù hợp Vì liên kết protein cao, piroxicam đẩy thuốc khác khỏi protein huyết tương 16 Không nên điều trị thuốc đồng thời với aspirin, hạ thấp nồng độ huyết tương piroxicam (khoảng 80% điều trị với 3,9 g aspirin), không tốt so với điều trị với aspirin, mà lại làm tăng tác dụng không mong muốn Khi điều trị thuốc đồng thời với lithi, tăng độc tính lithi làm tăng nồng độ lithi huyết tương, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi huyết tương Dùng piroxicam đồng thời với chất kháng acid không ảnh hưởng tới nồng độ piroxicam huyết tương XIII BẢO QUẢN - Bảo quản tránh ánh sáng ( BP-2020 tr.641) B TENOXICAM I TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC Tên gọi - Tên quốc tế: Tenoxicam - Tên IUPAC: ⮚ 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-N-pyridin-2-ylthieno[2,3-e]thiazine-3carboxamide ⮚ 4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3carboxamide 1,1-dioxide Công thức cấu tạo 17 II LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN - Sau phát Oxicams đời Piroxicam (Mục A.II), người ta tiếp tục nghiên cứu thuốc thuộc nhóm này.Tenoxicam tạo thay vòng benzothiazine Piroxicam thienothiazine cho tác dụng hiệu tương đương - Nó cấp sáng chế vào năm 1974 Roche chấp thuận sử dụng y tế vào năm 1987 III PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ Methyl 2-Methyl-4-Hydroxy-2H-Thieno [2,3-e] -1,2-Thiazine-3-Carboxylate1,1-Dioxide trộn với 2-aminopyridine alkylbenzen Thêm Cacbonat kiềm, làm khơ hoạt hóa 150 độ C Làm lạnh lọc thu tinh thể ta thu thuốc thơ 18 IV TÍNH CHẤT LÝ HĨA Tính chất lý học - Bột kết tinh màu vàng/ Khơng tan nước , tan CH2Cl2, tan C2H5OH, - Hấp thụ UV Ứng dụng định tính, định lượng - Phổ IR đặc trưng Ứng dụng định tính đo phổ IR - Nhiệt độ nóng chảy Ứng dụng định tính đo nhiệt độ nóng chảy Tinh chất hóa học -Do có nhóm sulfonamid nội vịng : + Phản ứng vơ hóa tác nhân oxi hóa H2O2/ HNO3 tạo SO42-: phản ứng với Ba2+ cho tủa trắng BaSO4 - N bậc 3: tính base yếu + Tác dụng với thuốc thử alkaloid ( với acid picric cho màu vàng, cho màu nâu với thuốc thử Bouchardat ) + Đo acid mơi trường khan - Thủy phân nhóm amid tạo amin thơm bậc Cho tác dụng với NaNO môi trường acid HCl tạo muối diazoni Sau tác dụng với beta- naphtol mơi trường kiềm tạo phẩm màu azo Ứng dụng: Định tính 19 V ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG Định tính - Phổ hấp thụ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại tenoxicam chuẩn - UV: ĐT (SKLM, đo độ hấp thụ riêng A1/1) -Nhiệt độ nóng chảy Định lượng - Đo acid mơi trường khan: Hịa tan 0,250g mL HCOOH khan Thêm 70mL CH3COOH khan R Chuẩn độ với HClO 0,1M, xác định điểm tương đương thị đo -UV (HPLC, đo quang) - Phương pháp sắc ký lỏng: +Pha động A: Hỗn hợp methanol (TT2) - nước (25 : 75), điều chỉnh đến pH 3,2 dung dịch acid phosphoric 1,5 M (TT) +Pha động B: Hỗn hợp methanol (TT2)- nước (75 : 25), điều chỉnh đến pH 3,2 dung dịch acid phosphoric 1,5 M (T T ) +Hỗn hợp dung môi; Hỗn hợp acetonitril - nước (1 : 1), điều chỉnh đán pH 3,2 dung dịch acid phosphoric 1,5 M(TT) 20 +Dung dịch thử: Hòa tan 35 mg chế phẩm hỗn hợp dung mơi, siêu âm pha lỗng thành 50,0 ml với dung môi +Dung dịch đổi chiểu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml hỗn hợp dung mơi Pha lỗng 1,0 ml dung dịch thu thành 10,0 ml hỗn hợp dung môi +Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan mg pyridin-2-amin (TT) (tạp chất A) hỗn hợp dung môi pha lỗng thành 100,0 ml với dung mơi Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml hỗn hợp dung môi +Dung dịch đổi chiểu (3): Hòa tan hỗn hợp tạp chất chuẩn tenoxicam (chứa tạp chất B, G H) có lọ chuẩn 1,0 ml dung dịch thử +Điều kiện sắc ký: +Cột có kích thước 15 cm X 4,6mm nhồi pha tĩnh cyanosilyl silicagel dùng cho sắc kỷ (3,5 micromet) +Nhiệt độ cột: 35 °C +Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 230nm +Tốc độ dịng: 1,0 ml/min +Thể tích tiêm: 20 micromet VI CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG Cơ chế tác dụng Tenoxicam thuốc chống viêm khơng steroid có tác dụng chống viêm giảm đau đáng kể phần có tác dụng hạ nhiệt.Tác dụng hạ sốt thuốc tác dụng lên vùng đồi, làm giãn nở ngoại vi, tăng lưu lượng máu nhiệt Cũng thuốc chống viêm không steroid khác, chế tác dụng tenoxicam ức chế cyclooxygenase đóng vai trò quan trọng sinh tổng hợp prostaglandin, giảm tập trung bạch cầu chỗ viêm Tenoxicam dùng để điều trị triệu chứng bệnh thối hóa khớp viêm khớp dạng thấp, tổn thương mô mềm (dung thời gian ngắn) Tenoxicam khơng tác động đến q trình tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp Giống thuốc chống viêm không steroid khác, tenoxicam gây hại đường tiêu hóa giảm tổng hợp prostaglandin dẫn đến ức chế tạo mucin (chất có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) Prostaglandin có vai trị trì tưới máu thận Các thuốc chống viêm không steroid ức chế tổng hợp prostaglandin, nên gây viêm thận kẽ, viêm cầu thận, hoại tử nhú hội chứng thận hư đặc biệt 21 người bị bệnh thận suy tim mạn tính Với người bệnh này, thuốc chống viêm khơng steroid làm tăng suy thận cấp suy tim cấp Tác dụng Trong mơ hình viêm chuẩn, tenoxicam có tác dụng mạnh piroxicam, indomethacin diclofenac, mạnh acetylsalicylic acid, mefenamic acid naproxen Trong thử nghiệm viêm kaolin, tenoxicam tăng ngưỡng đau gấp lần Chỉ số điều trị (là tỷ số liều gây loét liều kháng viêm) tối ưu piroxicam, mefenamic acid, diclofenac, carprofen salicylic acid Cũng thuốc kháng viêm giảm đau không steroid khác, tenoxicam ức chế tổng hợp prostaglandin Thuốc có hiệu kháng viêm nhờ ức chế sản sinh gốc oxy hoạt động, hóa hướng động bạch cầu tượng thực bào VII LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR) Tương tự phần SAR chung nhóm Oxicams( Mục A VII) VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thụ Tenoxicam hấp thu tốt sau uống, nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau uống khoảng đói chậm tới no Thức ăn làm chậm hấp thu không làm giảm sinh khả dụng Phân bố Nồng độ huyết tương có tương quan tuyến tính với liều dùng Thuốc liên kết cao với protein ( 99%) thấm lượng đáng kể vào hoạt dịch Chuyển hóa Tenoxicam chuyển hóa hồn tồn thành dạng khơng hoạt tính Bài tiết Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, lượng nhỏ tiết qua mật dạng liên hợp glucuronic chất chuyển hóa Nửa đời thải trừ huyết tương từ 42 đến 81 Nếu dùng thuốc hàng ngày, nồng độ ổn định đạt vòng 10 - 15 ngày 22 IX TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN Nơn, buồn nơn, khó tiêu, táo bón dai dẳng, ỉa chảy, viêm miệng, chảy máu đường tiêu hóa, loét tá tràng dày, viêm dày, đại tiện máu đen, chảy máu vị trí phẫu thuật, nhiễm khuẩn vết thương, chóng mặt, đau đầu, ngoại ban, mày đay, ngứa Mệt mỏi, phù, chán ăn, khô miệng Đánh trống ngực Rối loạn giấc ngủ Phản ứng mẫn Thiếu máu, giảm bạch cầu, bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, chảy máu ức chế ngưng kết tiểu cầu Tăng huyết áp Nhìn mờ Nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell)(DượcThưViệtNamtr.78,79) X CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG: Chỉ định - Điều trị triệu chứng viêm khớp dạng thấp thối hóa xương khớp - Điều trị ngắn ngày rối loạn xương cấp căng mức, bong gân vết thương phần mềm khác Chống định - Viêm loét tiêu hóa tiến triển tiền sử có viêm loét tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa (đại tiện máu, nơn máu) - Hen, trường hợp dễ có nguy chảy máu xơ gan, suy tim, suy thận (CrCl< 30 ml/phút) - Quá mẫn với tenoxicam với thành phần thuốc - Người bệnh có tiền sử mẫn (hen, viêm mũi, phù mạch mày đay) với aspirin thuốc chống viêm không steroid khác Thận trọng Cần theo dõi cẩn thận người bệnh dùng tenoxicam có bệnh đường tiêu hóa Cần theo dõi cẩn thận chức tim, gan, thận người bệnh trước bị bệnh thận (kể người đái tháo đường có giảm chức thận), hội chứng thận hư, dịch, bệnh gan, suy tim sung huyết người bệnh điều trị đồng thời với thuốc lợi tiểu thuốc có khả độc với thận 23 Với người bệnh cao tuổi cần theo dõi thường xuyên để phát tương tác điều trị đồng thời với thuốc khác theo dõi chức thận, gan tim mạch bị ảnh hưởng đáng kể thuốc chống viêm không steroid Nguy tăng kali huyết tăng người cao tuổi Thận trọng với người bệnh có phẫu thuật lớn (như thay khớp) tenoxicam làm giảm ngưng kết tiểu cầu, kéo dài thời gian chảy máu Thời kỳ mang thai Độ an toàn tenoxicam với phụ nữ mang thai chưa xác định Đã biết thuốc chống viêm khơng steroid gây đóng động 1337 mạch trẻ sơ sinh Do vậy, không nên dùng thuốc cho phụ nữ mang thai Thời kỳ cho bú Chưa biết thuốc có tiết vào sữa mẹ không, không nên dùng thuốc cho phụ nữ cho bú, cần cân nhắc việc dùng thuốc hay ngừng cho bú XI CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP Thuốc Tenoxicam có dạng bào chế hàm lượng sau: - Viên nén – 20mg - Thuốc bột pha tiêm – 20mG 24 - Biệt dược: Mobiflex, Tilatil, Tilcitin, Alganex XII TƯƠNG TÁC THUỐC - Tenoxicam làm giảm tốc độ tiết Abacavir, điều dẫn đến nồng độ huyết cao - Sự chuyển hóa Tenoxicam tăng lên kết hợp với Abatacept - Nguy mức độ nghiêm trọng chảy máu xuất huyết tăng lên Tenoxicam kết hợp với Abciximab - Sự chuyển hóa Tenoxicam bị giảm kết hợp với Abiraterone - Sự tiết Acamprosate bị giảm kết hợp với Tenoxicam - Tenoxicam làm giảm hoạt động hạ huyết áp Acebutolol - Nguy mức độ nghiêm trọng tác dụng phụ tăng lên Tenoxicam kết hợp với Aceclofenac - Nguy mức độ nghiêm trọng tác dụng phụ tăng lên Tenoxicam kết hợp với Acemetacin 25 - Nguy mức độ nghiêm trọng chảy máu xuất huyết tăng lên Tenoxicam kết hợp với Acenocoumarol - Nguy mức độ nghiêm trọng tác dụng phụ tăng lên Acetaminophen kết hợp với Tenoxicam - Đi với thức ăn Thức ăn giảm thiểu đau bụng tenoxicam XIII BẢO QUẢN - Bảo quản tránh ánh sáng ( BP-2020 tr.1075) C SO SÁNH PIROXICAM VÀ TENOXICAM Q trình viêm mạn tính địi hỏi nồng độ thuốc chống viêm không steroid (NSAID) mô phải tồn dài, thuốc có thời gian bán hủy dài cần dùng lần ngày cho hiệu tốt Về cấu trúc so với Piroxicam Tenoxicam có thay vịng benzothiazine vịng thienothiazine làm cho Tenoxicam có đặc tính ưa nước Do đó, Tenoxicam khó thâm nhập vào mơ mà có đặc tính ưa dầu cho chất thân dầu qua, ví dụ thần kinh trung ương da, điều giải thích tỷ lệ phản ứng phụ quan đích Tenoxicam thấp so với NSAID ưa dầu Piroxicam Các loại tác dụng phụ gặp phải chủ yếu rối loạn tiêu hóa, thứ phát ban da Tuy nhiên, tất tác dụng phụ thường nhẹ hồi phục Ngoài , phần nhỏ Tenoxicam dạng tự , liên kết chặt chẽ với protein có tính ưa nước dẫn đến khuếch tán vào tế bào gan Điều giải thích cho tỷ lệ chiết xuất gan thấp hệ - thời gian bán hủy dài.Thời gian bán thải Piroxicam 40-45h Tenoxicam 60-75h Tenoxicam điều trị viêm mạn tính tốt Tuy nhiên, cần lưu ý thời gian bán thải dài, nên nhóm oxicam nói chung Tenoxicam nói riêng có nguy tích luỹ thuốc 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO The Fortune Business Insights, Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Market Size, Share & Industry Analysis, By Disease Indication (Arthritis, Migraine, Ophthalmic Diseases, and Others) By Route of Administration (Oral, and Parenteral), By Distribution Channel (Hospital Pharmacy Retail Pharmacy, and Online Pharmacy), and Regional Forecast, 2020-2027 [2] Dược điển Việt Nam – NXB Y học – 2018 – tr.771-775; tr.906-909 [3] Dược điển Anh – British Pharmacopoeia 2020- tập II trang 642-644; tr 1074-1075 [4] Dược thư quốc gia Việt Nam – 2002-2009 – Bộ Y Tế [5] https://www.drugs.com/international/tenoxicam.html [6] https://go.drugbank.com/drugs/DB00554 [7] https://go.drugbank.com/articles/A5121 [8] thuocdantoc.vn [9] https://youmed.vn/tin-tuc/thuoc-piroxicam/ [1] 27 ... Covid-19 với tác dụng phụ: Sốt, đau cơ, đau vị trí tiêm, … Bài viết tìm hiểu đại diện thu? ??c nhóm Oxicam, nhóm thu? ??c nhóm thu? ??c NSAID, Piroxicam Tenoxicam, bao gồm: tên quốc tế, danh pháp, công thức... ĐỘNG HỌC Hấp thu Piroxicam hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh huyết tương xuất từ - sau uống thu? ??c Thức ăn làm thay đổi tốc độ không làm thay đổi mức độ hấp thu thuốc Các thu? ??c chống... đau sau phẫu thu? ??t bắc cầu nối động mạch vành 14 XI DẠNG BÀO CHẾ - Viên Nang Piroxicam 15 - Piroxicam Gel - Biệt Dược: Feldene XII TƯƠNG TÁC THU? ??C Khi dùng piroxicam đồng thời với thu? ??c chống