Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính gây độc tế bào ung thư cây đại bi blumea balsamifera (l ) DC và cây ngải cứu artemisia vulgaris l thuộc họ cúc asteraceae

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - LÊ THỊ THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ CÂY ĐẠI BI BLUMEA BALSAMIFERA (L.) DC VÀ CÂY NGẢI CỨU - ARTEMISIA VULGARIS L THUỘC HỌ CÚC -ASTERACEAE LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - LÊ THỊ THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ CÂY ĐẠI BI BLUMEA BALSAMIFERA (L.) DC VÀ CÂY NGẢI CỨU - ARTEMISIA VULGARIS L THUỘC HỌ CÚC -ASTERACEAE Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Nguyễn Văn Thanh TS Nguyễn Xuân Cường Hà Nội – 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: Luận án công trình nghiên cứu tơi hướng dẫn khoa học TS Nguyễn Văn Thanh TS Nguyễn Xuân Cường Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Tác giả luận án Lê Thị Thúy Hằng LỜI CẢM ƠN Luận án hồn thành Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Trong trình nghiên cứu, tác giả nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy cô, nhà khoa học, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Văn Thanh TS Nguyễn Xuân Cường - người Thầy tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học Công nghệ quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa sinh biển tập thể cán Viện quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể Phòng Dược liệu biển, Phòng Hoạt chất sinh học - Viện Hóa sinh biển, đặc biệt tơi xin cảm ơn TS Nguyễn Hoài Nam, TS Trần Hồng Quang, TS Nguyễn Phương Thảo, Ths Phạm Thanh Bình giành cho tơi lời khun bổ ích góp ý quý báu việc thực hoàn thiện luận án Tôi xin chân thành cảm ơn tới Lãnh đạo Trường Đại học Tài Nguyên Môi Trường Hà Nội tập thể đồng nghiệp khoa Khoa học Đại cương, đặc biệt quý thầy cô môn Hóa Học ủng hộ, tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian làm nghiên cứu sinh Tôi xin chân thành cảm ơn hỗ trợ từ đề tài: “Nghiên cứu áp dụng phương pháp fingerprint xác định thành phần thực phẩm chức năng” - Mã số: VAST.TĐ.TP.05/16-18 “Nghiên cứu sử dụng chất/nhóm chất chìa khóa có nguồn gốc từ dược liệu phục vụ xác định dược liệu chất lượng”- Mã số: VAST.TĐNDTP.05/19-21 Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới tồn thể gia đình, bố mẹ, anh chị em hai bên gia đình, bạn bè người thân, đặc biệt chồng ln ln quan tâm, khích lệ, động viên, giúp đỡ tạo điều kiện cho tơi hồn thành trình học tập nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn! Tác giả Lê Thị Thúy Hằng MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG 10 DANH MỤC CÁC HÌNH 12 ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 1.1 Sơ lược đối tượng nghiên cứu 1.2 Tổng quan đại bi - Blumea balsamifera (L.) DC 1.2.1 Đặc điểm thực vật đại bi – B balsamifera (L.) DC 1.2.2 Nghiên cứu thành phần hóa học đại bi - B balsamifera (L.) DC 1.2.3 Nghiên cứu hoạt tính sinh học đại bi – B balsamifera (L.) DC 14 1.3 Tổng quan ngải cứu - Artemisia vulgaris 19 1.3.1 Đặc điểm thực vật ngải cứu A vulgaris L 19 1.3.2 Nghiên cứu thành phần hóa học ngải cứu - A vulgaris 20 1.3.3 Nghiên cứu hoạt tính sinh học ngải cứu - A vulgaris 28 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Mẫu thực vật 31 2.2 Các phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Phương pháp phân lập hợp chất 32 2.2.2 Các phương pháp xác định cấu trúc 33 2.2.3 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào .33 2.3 Phân lập hợp chất 35 2.3.1 Phân lập hợp chất từ đại bi – B balsamifera 35 2.3.2 Phân lập hợp chất từ ngải cứu A vulgaris 41 2.4 Thông số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập 42 2.4.1 Thông số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập từ đại bi – B balsamifera 42 2.4.2 Thông số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập từ ngải cứu A vulgaris 44 2.5 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào hợp chất phân lập 46 2.5.1 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ đại bi – B balsamifera 46 CHƯƠNG III THẢO LUẬN KẾT QUẢ 50 3.1 Xác định cấu trúc hợp chất phân lập từ đại bi - B balsamifera .50 3.1.1 Hợp chất BB1: Balsamiferoside A (Hợp chất mới) 50 3.1.2 Hợp chất BB2: Balsamiferoside B (Hợp chất mới) .54 3.1.3 Hợp chất BB3: Balsamiferine K (Hợp chất mới) 59 3.1.4 Hợp chất BB4: Isohemiphloin 65 3.1.5 Hợp chất BB5: ()-Angelicoidenol 2-O-β-D-glucopyranoside .67 3.1.6 Hợp chất BB6: (1S,2R,4S)-borneol-D-glucopyranoside 70 3.1.7 Hợp chất BB7: 1,4,7-trihydroxyeudesmane 73 3.1.8 Hợp chất BB8: 6,15-epoxy-1,4-dihydroxyeudesmane 75 3.1.9 Hợp chất BB9: Blumeanen J 77 3.1.10 Tổng hợp kết xác định cấu trúc hợp chất từ Đại bi – B balsamifera 80 3.2 Xác định cấu trúc hợp chất phân lập từ ngải cứu A vulgaris 81 3.2.1 Hợp chất AV1: Vulgarolide A (Hợp chất mới) 81 3.2.2 Hợp chất AV2: Vulgarolide B (Hợp chất mới) 88 3.2.3 Hợp chất AV3: Dihydrosyringin 94 3.2.4 Hợp chất AV4: Coniferin 96 3.2.5 Hợp chất AV5: Turpenionoside A 98 3.2.6 Hợp chất AV6: (6S,9R)-roseoside .101 3.2.7 Hợp chất AV7: Corchoionoside C .103 3.2.8 Hợp chất AV8: Pinoresinol glucoside 106 3.2.9 Hợp chất AV9: eucommin A .107 3.2.10 Hợp chất AV10: Syringaresinol glucoside 110 3.2.11 Tổng hợp kết xác định cấu trúc hợp chất từ ngải cứu – A vulgaris .111 3.3 Hoạt tính gây độc tế bào hợp chất phân lập 113 3.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ đại bi – B balsamifera 113 3.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ ngải cứu – A vulgaris 113 TÍNH MỚI CỦA LUẬN ÁN .115 KẾT LUẬN 116 KIẾN NGHỊ .117 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 118 LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 118 TÀI LIỆU THAM KHẢO 119 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT HepG2: Tế bào ung thư gan SK-Mel-2: Tế bào ung thư da LNCaP: Tế bào ung thư tiền liệt tuyến MCF-7: Tế bào ung thư vú AGS: Tế bào ung thư dày HeLa: Tế bào ung thư cổ tử cung CHCl3: Dichloromethane EtOAc: Ethylacetate KB: Tế bào ung thư biểu mô khoang miệng NCl-H187: Tế bào ung thư phổi TLC: Sắc ký lớp mỏng CC: Sắc ký cột MPLC: Sắc ký lỏng trung áp HPLC: Sắc ký lỏng hiệu cao HMBC: Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết HR-ESI-MS: Phổ khối lượng phân giải cao phun mù điện tử HSQC: Phổ tương tác dị hạt nhân qua liên kết 1H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon DM: Dichloromethane/methanol DMW: Dichloromethane/methanol/nước YMC: Sắc ký cột pha đảo MW: Methanol/nước DA: Dichloromethane/axeton HA: Hexane/acetone AW: Acetone/nước DAW: Dichloromethane/acetone/nước EM: Ethylacetate /methanol HE: Hexan/ethylacetate EMW: Ethylacetate /methanol/nước CD3OD: CTPT: Methanol DPPH: IC50: Công thức phân tử MIC: 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl MDA: nồng độ ức chế tối đa nửa NO: nồng độ ức chế tối thiểu ALP: malondialdehyde (chỉ số máu) AST: Oxit nitric (chỉ số máu) ALT: phosphatase kiềm (chỉ số máu) NAG: aspartate aminotransferase (chỉ số máu) Alanine aminotransferase (chỉ số máu) natri máu (chỉ số máu) 3.3 Hoạt tính gây độc tế bào hợp chất phân lập 3.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ đại bi – B balsamifera Kết sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào năm dịng tế bào ung thư ở người gồm: Ung thư biểu mô miệng ở người (human carcinoma in the mouth) - KB, Ung thư gan ở người (human hepatocellular carcinoma) - HepG2, Ung thư vú ở người (human breast carcinoma) - MCF7, Ung thư da ở người (human malignant melanoma) - SK-Mel-2 Ung thư tiền liệt tuyến ở người (human prostate carcinoma) – LNCaP (bảng 2.5.1.a) cho thấy có hợp chất BB5 BB9 thể hoạt tính đáng kể dòng tế bào với khả ức chế >50% ở nồng độ 100M Các hợp chất BB5 BB9 lựa chọn để đánh giá hoạt tính gây độc tế bào KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP theo nồng độ Kết đánh giá hoạt tính gây độc tế bào BB5 BB9 dòng tế bào ung thư KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP (Bảng 2.5.1.b) cho thấy hợp chất thể mức hoạt tính trung bình yếu Hợp chất BB5 hợp chất monoterpene glucozơ có khả thể mức hoạt tính yếu với giá trị IC 50 ở mức từ 61,60 đến 98,73 M Hợp chất BB9 hợp chất sesquiterpeneoid este thể mức hoạt tính trung bình yếu với giá trị IC50 ở mức từ 44,53 đến 70,06M mạnh dịng tế bào ung thư tiền liệt tuyến 3.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ ngải cứu – A vulgaris Kết sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào năm dịng tế bào ung thư ở người gồm: KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP (bảng 2.5.2.a) cho thấy có hợp chất AV1 AV2 có khả thể đáng kể hoạt tính dịng tế bào với khả ức chế >50% ở nồng độ 100g/mL Các hợp chất AV1 AV2 lựa chọn để đánh giá hoạt tính gây độc tế bào KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP theo nồng độ Kết đánh giá hoạt tính gây độc tế bào AV1 AV2 dòng tế bào ung thư KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP (Bảng 2.5.2) cho thấy hai hợp chất sesquiterpene lactone có giá trị IC 50 nằm khoảng từ 52,54 đến 79,32g/mL Tuy nhiên, hai hợp chất có cơng thức phân tử C15H20O5 (M = 280), Do đó, 113 quy đổi đổi giá trị IC50 sang đơn vịM có giá trị IC50 > 180M, Do đó, hợp chất thể hoạt tính yếu, khơng thể hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư thử nghiệm 114 TÍNH MỚI CỦA LUẬN ÁN Đã phân lập xác định cấu trúc hợp chất từ ngải cứu – A vulgaris vulgarolide A (AV1) vulgarolide B (AV2) hợp chất từ đại bi – B balsamifera balsamiferoside A (BB1), balsamiferoside B (BB2) balsamiferine K (BB3) Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng tế bào KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP hợp chất phân lập từ ngải cứu đại bi Kết cho thấy hai hợp chất từ đại bi - B balsamifera (-)angelicoidenol 2-O--D-glucopyranoside (BB5) blumeanen J (BB9) có khả ức chế trung bình yếu dịng tế bào nghiên cứu 115 KẾT LUẬN Nghiên cứu thành phần hóa học Sử dụng kết hợp phương pháp sắc ký phương pháp phổ đại phân lập xác định cấu trúc hóa học 10 hợp chất từ đại bi – B balsamifera có hợp chất (BB1, BB2, BB3) 10 hợp chất từ ngải cứu – A vulgaris có hai hợp chất (AV1 AV2) - Từ đại bi – B balsamifera: hợp chất phân lập gồm hợp chất balsamiferoside A (BB1), balsamiferoside B (BB2) balsamiferine K (BB3) và hợp chất biết là: Isohemiphloin (BB4); (-)angelicoidenol 2-O--D-glucopyranoside (BB5); -D-glucopyranoside (1S,2R,4S)-borneol trihydroxyeudesmane (BB7); (BB6); 1,4,7- 6,15-epoxy-1,4-dihydroxyeudesmane (BB8); Blumeanen J (BB9) - Từ ngải cứu – A vulgaris: 10 hợp chất phân lập có hai hợp chất Vulgarolide A (AV1); vulgarolide B (AV2) hợp chất biết là: Dihydrosyringin (AV3); Coniferin (AV4); trihydroxymegastigman-7-ene-3-O--D-glucopyranoside (3S,5R,6S,9S)-3,6,9- (AV5); (6S,9R)-roseoside (AV6); Corehoionoside C (AV7); pinoresinol monoglucoside (AV8); eucommin A (AV9); Syringaresinol glucoside (AV10) Nghiên cứu hoạt tính sinh học Đã tiến hành đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng tế bào: KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP hợp chất phân lập từ ngải cứu – A vulgaris đại bi – B balsamifera Kết cho thấy có hai hợp chất từ đại bi - B balsamifera (-)-angelicoidenol 2-O--D-glucopyranoside (BB5) blumeanen J (BB9) từ đại bi B balsamifera có khả ức chế trung bình yếu dịng tế bào nghiên cứu 116 KIẾN NGHỊ Trong khuôn khổ luận án, chúng tơi nghiên cứu hoạt tính sinh học hợp chất phân lập từ cây ngải cứu – A vulgaris đại bi – B Balsamifera dòng tế bào ung thư KB, HepG2, MCF7, SK-Mel-2 LNCaP Do điều kiện thời gian có hạn nên chúng tơi chưa nghiên cứu dòng tế bào ung thư khác hoạt tính sinh học khác hợp chất phân lập Vì chúng tơi đề xuất hướng nghiên cứu hợp chất phân lập từ ngải cứu – A vulgaris đại bi – B balsamifera dòng tế bào ung thư khác hoạt tính khác để định hướng cho nghiên cứu ứng dụng 117 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Tran Thi Hong Hanh, Le Thi Thuy Hang, Phan Thi Thanh Huong, Nguyen Quang Trung, Tran Van Cuong, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam & Chau Van Minh, Two new guaiane sesquiterpene lactones from the aerial parts of Artemisia vulgari, Journal of Asian Natural Products Research, 2018, 20(8), 752–756 Tran Thi Hong Hanh, Le Thi Thuy Hang, Vu Huong Giang, Nguyen Quang Trung, Nguyen Van Thanh, Tran Hong Quang, Nguyen Xuan Cuong, Chemical constituents of Blumea balsamifera, Phytochemistry Letters, 2021, 43, 35-39 Lê Thị Thúy Hằng, Trần Thị Hồng Hạnh, Đỗ Hoàng Anh, Phạm Thị Châm, Nguyễn Quang Trung, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn Hoài Nam, Bước đầu nghiên cứu thành phần hóa học ngải cứu – Artemisia vulgaris, Tạp chí Hóa học, 2017, 55(5E34), 260-263 118 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Vo Van Chi, Từ điển thuốc Việt Nam, tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 2012, 856-857 [2] Y Pang, D Wang, Z Fan, X Chen, F Yu, X Hu, K Wang, L Yuan Blumea balsamifera - A phytochemical and pharmacological review Molecules, 2014, 19(7), 9453-9477 [3] M.T Nguyen, N.T Nguyen Xanthine oxidase inhibitors from Vietnamese Blumea balsamifera L Phytother Res., 2012, 26(8), 1178-1181 [4] N Ruangrungsi, P Tappayuthpijarn, P Tantivatana, R.P Borris, G.A Cordell Traditional Medicinal Plants of Thailand I Isolation and Structure Elucidation of Two New Flavonoids, (2R,3R)-Dihydroquercetin-4'-Methyl Ether and (2R,3R)-Dihydroquercetin-4',7-Dimethyl Ether From Blurnea balsamifera J Nat Prod., 1981, 44(5), 541-545 [5] Y Fujimoto, A Soemartono, M Sumatra Sesquiterpenelactones from Blumea balsamifera Phytochemistry, 1988, 27(4), 1109-1111 [6] N Osaki, T Koyano, T Kowithayakorn, M Hayashi, K Komiyama, M Ishibashi Sesquiterpenoids and Plasmin-Inhibitory Flavonoids from Blumea balsamifera J Nat Prod., 2005, 68(3), 447-449 [7] D.M Ali, K.C Wong, P.K Lim Flavonoids from Blumea balsamifera Fitoterapia, 2005, 76(1), 128-130 [8] N Saewan, S Koysomboon, K Chantrapromma Anti-tyrosinase and anti-cancer activities of flavonoids from Blumea balsamifera DC J Med Plants Res., 2011, 5(6), 1018-1025 [9] C.Y Ragasa, A.L Co, J.A Rideout Antifungal metabolites from Blumea balsamifera Nat Prod Res., 2005, 19(3), 231-237 [10] M Chen, J.J Qin, J.J Fu, X.J Hu, X.H Liu, W.D Zhang, H.Z Jin Blumeaenes A-J, sesquiterpenoid esters from Blumea balsamifera with NO inhibitory activity Planta Med., 2010, 76(9), 897-902 119 [11] O Shirota, J.M Oribello, S Sekita, M Satake Sesquiterpenes from Blumea balsamifera J Nat Prod., 2011, 74(3), 470-476 [12] J Xu, D.Q Jin, C Liu, C Xie, Y Guo, L Fang Isolation, characterization, and NO inhibitory activities of sesquiterpenes from Blumea balsamifera J Agric Food Chem., 2012, 60(32), 8051-8058 [13] A Saifudin, K Tanaka, S Kadota, Y Tezuka Chemical constituents of Blumea balsamifera of Indonesia and their protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity Nat Prod Commun., 2012, 7(7), 815-818 [14] D Tan, Q Yan, H Kang Chemical constituents from Blumea balsamifera Chem Nat Compd., 2013, 48(6), 1072-1073 [15] J Ma, Q Ren, B Dong, Z Shi, J Zhang, D.-Q Jin, J Xu, Y Ohizumi, D Lee, Y Guo NO inhibitory constituents as potential anti-neuroinflammatory agents for AD from Blumea balsamifera Bioorg Chem., 2018, 76, 449-457 [16] J Li, G.Z Zhao, H.H Chen, H.B Wang, S Qin, W.Y Zhu, L.H Xu, C.L Jiang, W.J Li Antitumour and antimicrobial activities of endophytic streptomycetes from pharmaceutical plants in rainforest Lett Appl Microbiol., 2008, 47(6), 574-580 [17] A Noor Rain, S Khozirah, M.A Mohd Ridzuan, B.K Ong, C Rohaya, M Rosilawati, I Hamdino, A Badrul, I Zakiah Antiplasmodial properties of some Malaysian medicinal plants Trop Biomed., 2007, 24(1), 2935 [18] D Wang, W.J Fu, Y.X Pang, H Wang, X Hu, H Nie The study of skin allergy and acute toxicity of Blumea balsamifera oil Chin J Trop Crop., 2013, 34, 2499–2502 [19] S.S Chu, S.S Du, Z.L Liu Fumigant Compounds from the Essential Oil of Chinese Blumea balsamifera Leaves against the Maize Weevil (Sitophilus zeamais) J Chem., 2013, 2013, 289874 [20] H Hasegawa, Y Yamada, K Komiyama, M Hayashi, M Ishibashi, T Yoshida, T Sakai, T Koyano, T.S Kam, K Murata, K Sugahara, K Tsuruda, N Akamatsu, K Tsukasaki, M Masuda, N Takasu, S Kamihira Dihydroflavonol 120 BB-1, an extract of natural plant Blumea balsamifera, abrogates TRAIL resistance in leukemia cells Blood, 2006, 107(2), 679-688 [21] H.L Pu, J.H Zhao, S.B Xu, Q Hu Protective actions of Blumea flavanones on primary cultured hepatocytes against lipid peroxidation Chin Trad Herb Drug., 2000, 31, 1113–1115 [22] M.T.T Nguyen, S Awale, Y Tezuka, Q.L Tran, H Watanabe, S Kadota Xanthine Oxidase Inhibitory Activity of Vietnamese Medicinal Plants Biol Pharm Bull., 2004, 27(9), 1414-1421 [23] F Wan-jin Effect of Blumea balsamifera Oil on Percutaneous Absorption of Salbutamol Sulfate Chinese J Exper Trad Med Formul., 2013 [24] H Kubota, A Kojima-Yuasa, R Morii, X Huang, T Norikura, S.N Rho, I Matsui-Yuasa Anti-obesity effect of Blumea balsamifera extract in 3T3L1 preadipocytes and adipocytes Am J Chin Med., 2009, 37(5), 843-854 [25] T Norikura, A Kojima-Yuasa, M Shimizu, X Huang, S Xu, S Kametani, S.N Rho, D.O Kennedy, I Matsui-Yuasa Mechanism of growth inhibitory effect of Blumea balsamifera extract in hepatocellular carcinoma Biosci Biotechnol Biochem., 2008, 72(5), 1183-1189 [26] Z.-L Jiang, Y Zhou, W.-C Ge, K Yuan Phytochemical compositions of volatile oil from Blumea balsamifera and their biological activities Pharm Mag., 2014, 10(39), 346-352 [27] Y Xia, J Zuo, X Li, J.W Chen Anti-arthritic and anti-oxidative effect of ethyl acetate fraction of Blumea balsamlfera residues in rat adjuvant-induced arthritis Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 2014, 39(19), 3819-3823 [28] D Lee, S Mok, C Choi, E Cho, H Kim, S Lee Analysis of apigenin in Blumea balsamifera Linn DC and its inhibitory activity against aldose reductase in rat lens J Agric Chem Envir., 2012, 1(1), 28-33 [29] S.B Xu, Y Hu, Y.C Lin Study on protection of blumeatin against experimental liver injury and aggregation of platelet Suppl J Sun Yatsen Univer., 1994, 48– 53 121 [30] K Roy, S Saha, S Biswas, W Ahmed, G Mariappan In vivo Assessment of Antidiabetic and Antioxidant Activities of Blumea balsamifera in Streptozotocin-diabetic Rats Res J Med Plants, 2013, 7, 48-57 [31] Y.-H Wang, X.-Y Yu Biological Activities and Chemical Compositions of Volatile Oil and Essential Oil from the Leaves of Blumea balsamifera J Ess Oil Bear Plants, 2018, 21(6), 1511-1531 [32] U Sakee, S Maneerat, T.P Cushnie, W De-Eknamkul Antimicrobial activity of Blumea balsamifera (Lin.) DC extracts and essential oil Nat Prod Res., 2011, 25(19), 1849-1856 [33] N.M.R Johanna G, Zñep P., , CABES Sept 2017, 21-22 In Vitro Anti- inflammatory Assays on Hexane Extract of Sambong (Blumea balsamifera) Leaves International Conference on Civil, Agricultural, Biological and Environmental Sciences (CABES-17) - Philippines, 2017, 36-40 [34] M.G.G Cheung, M.G Cuevas, L.F.L Cuison, E.P Dai, K.M.S Duron, A.D.E Encarnacion, M.T Magtoto, G.C Castro The Anti-Obesity Effects Of The Aqueous And Ethanolic Leaf Extracts Of Blumea balsamifera On DietInduced Obese SpragueDawley rats World J Pharm Pharm Sci., 2016, 5(3), 52-66 [35] Y.X Pang, Z.W Fan, D Wang, Q Yang, K Wang, X.L Chen, X Hu, F.L Yu, Z.X Chen External application of the volatile oil from Blumea balsamifera may be safe for liver a study on its chemical composition and hepatotoxicity Molecules, 2014, 19(11), 18479-18492 [36] G.L.L See, F.V.J Arce, Y.C Deliman ACE (Angiotensin Converting Enzyme) Inhibition Activity of Oven – Dried and Air – Dried Sambong Blumea balsamifera L.(dc.) Tea Inter J Pharm Phytochem Res., 2016, 8(7), 1132-1136 [37] Y Pang, Y Zhang, L Huang, L Xu, K Wang, D Wang, L Guan, Y Zhang, F Yu, Z Chen, X Xie Effects and Mechanisms of Total Flavonoids from Blumea balsamifera (L.) DC on Skin Wound in Rats Int J Mol Sci., 2017, 18(12) 122 [38] Y Pang, D Wang, X Hu, H Wang, W Fu, Z Fan, X Chen, F Yu Effect of volatile oil from Blumea Balsamifera (L.) DC leaves on wound healing in mice J [39] Tradit Chin Med., 2014, 34(6), 716-724 M.M Charlimagne, C.I Allieson, V.T.M Raphael, P.M.C Ray, L.L Rizalinda Effect of Blumea Balsamifera Extract in the Kinetics of Calcium Oxalate Crystallisation Chem Engin Trans., 2017, 56, 1633-1638 [40] Đ.H Bích, Đ.Q Chung, B.X Chương, N.T Dong, Đ.T Đàm, P.V Hiển, V.N Lộ, P.D Mai, P.K Mãn, Đ.T Nhu, N Tập, T Toàn Cây thuốc động vật làm thuốc ở Việt Nam, Nhà xuất khoa học kỹ thuật Hà Nội, 2014 [41] N.T.P Thao, N.T Thuy, T.M Hoi, T.H Thai, A Muselli, A Bighelli, V Castola, J Casanova Artemisia vulgaris L from Vietnam: Chemical Variability and Composition of the Oil Along the Vegetative Life of the Plant J Ess Oil Res., 2004, 16(4), 358-361 [42] S.K Kundu, A Chatterjee, A.S Rao Terpenoids LXXXVIII Isolation of fernenol, a new pentacyclic alcohol from Artemisia vulgaris L Tetrahedron Lett., 1966, 7(10), 1043-1047 [43] G Tobyn, A Denham, M Whitelegg, CHAPTER 12 - Artemisia vulgaris, mugwort, In Medical Herbs, Churchill Livingstone, 2011, Edinburgh [44] I Jerkovic, J Mastelic, M Milos, F Juteau, V Masotti, J Viano Chemical variability of Artemisia vulgaris L essential oils originated from the Mediterranean area of France and Croatia Fla Frag J., 2003, 18(5), 436-440 [45] A Judžentienė, J Buzelytė Chemical composition of essential oils of Artemisia vulgaris L (mugwort) from North Lithuania Chemija, 2006, 17, 1215 [46] G.M Nano, C Bicchi, C Frattini, M Gallino On the composition of some oils from Artemisia vulgaris Planta Med., 1976, 30(3), 209-215 [47] M Mucciarelli, R Caramiello, M Maffei, F Chialva Essential oils from some Artemisia species growing spontaneously in North-West Italy Flav Frag J., 1995, 10(1), 25-32 123 [48] R Näf-Müller, W Pickenhagen, B Willhalm New Irregular Monoterpenes in Artemisia vulgaris Helv Chim Acta, 1981, 64(5), 1424-1430 [49] P Blagojević, N Radulović, R Palić, G Stojanović Chemical composition of the essential oils of serbian wild-growing Artemisia absinthium and Artemisia vulgaris J Agric Food Chem., 2006, 54(13), 4780-4789 [50] S.V Zhigzhitzhapova, L.D Radnaeva, Q Gao, S Chen, F Zhang Chemical composition of volatile organic compounds of Artemisia vulgaris L (Asteraceae) from the Qinghai–Tibet Plateau Indust Crops Prod., 2016, 83, 462469 [51] S Kundu, A Chatterjee, A Rao Isolation of fernenol from Artemisia vulgaris L Aus J Chem 1968, 21, 1931-1933 [52] D Drake, J Lam Polyacetylenes of Artemisia vulgaris Phytochemistry, 1974, 13(2), 455-457 [53] R.G Kelsey, F Shafizadeh Sesquiterpene lactones and systematics of the genus Artemisia Phytochemistry, 1979, 18(10), 1591-1611 [54] J.A Marco, J.F Sanz, P del Hierro Two eudesmane acids from Artemisia vulgaris Phytochemistry, 1991, 30(7), 2403-2404 [55] S.-J Lee, H.-Y Chung, C.G.A Maier, A.R Wood, R.A Dixon, T.J Mabry Estrogenic Flavonoids from Artemisia vulgaris L J Agric Food Chem., 1998, 46(8), 3325-3329 [56] A Carnat, A Heitz, D Fraisse, A.P Carnat, J.L Lamaison Major dicaffeoylquinic acids from Artemisia vulgaris Fitoterapia, 2000, 71(5), 587589 [57] S Lee, H.-Y Chung, I.-K Lee, S.U Oh, I.D Yoo Phenolics with Inhibitory Activity on Mouse Brain Monoamine Oxidase (MAO) from Whole Parts of Artemisia vulgaris L (Mugwort) Food Sci Biotechnol., 2000, 9, 179182 [58] S Ravi, Lakshmanan, A J Phytoconstituents of Artemisia vulcaris Indian J Chem., 2001, 40B, 443-444 [59] C.Y Ragasa, J.P de Jesus, M.J Apuada, J.A Rideout A new sesquiterpene from Artemisia vulgaris J Nat Med., 2008, 62(4), 461-463 ... nhiều hóa học hoạt tính sinh học nói chung khả ức chế tế bào ung thư nói riêng Do đó, luận án tập trung nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính gây độc tế bào ung thư đại bi - B balsamifera (L. ) DC. .. án: - Nghiên cứu thành phần hóa học đại bi - Blumea balsamifera (L. ) DC ngải cứu - Artemisia vulgaris L thuộc họ cúc – Asteraceae - Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân l? ??p để... HepG2: Tế bào ung thư gan SK-Mel-2: Tế bào ung thư da LNCaP: Tế bào ung thư tiền liệt tuyến MCF-7: Tế bào ung thư vú AGS: Tế bào ung thư dày HeLa: Tế bào ung thư cổ tử cung CHCl3: Dichloromethane