Nhồi máu não là một bệnh lý thần kinh thường gặp với tỷ lệ tàn phế và tử vong cao. Nguyên nhân do lấp mạch hoặc tắc mạch. Bài viết trình bày khái niệm về chất chỉ điểm sinh học; Các chất chỉ điểm sinh học trong nhồi máu não; Ứng dụng các chất chỉ điểm sinh học trong chẩn đoán nhồi máu não.
CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG NHỒI MÁU NÃO ThS Nguyễn Đình Tồn, GS.TS Hồng Khánh, GS.TS Nguyễn Hải Thủy Bộ Môn Nội, Trường Đại Học Y Dược Huế \ 2.1 KHÁI NIỆM VỀ CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC Một chất điểm sinh học chất có đặc điểm đo lường đánh giá cách khách quan yếu tố điểm (indicator) tiến trình sinh lý hay bệnh lý Ví dụ tăng lactate sau gắng sức, tăng glucose máu bệnh lý đái tháo đường, tăng men tim nhồi máu tim…Bất kỳ tổn thương tế bào, DNA, RNA, qua trình chuyển hố tổn thương mức độ protein tạo chất điểm sinh học phân tử Trong kỷ nguyên sinh học phân tử, chất điểm sinh học biết đến ngày nhiều phân làm ba nhóm lớn: Các chất điểm sinh học tiến trình bệnh lý tương quan với đánh giá lâm sàng Các chất điểm sinh học đánh giá tác dụng thuốc điều trị Các chất điểm thử nghiệm lâm sàng [25] Có nhiều cách để phân loại chất điểm sinh học Chúng đơn giản sản phẩm chuyển hố ví dụ glucose, lipid Đơn giản peptide protein insulin, hemoglobin A C, prostate specific antigen (PSA) C-reactive protein (CRP) Các chất điểm sinh học phức tạp tế bào tiểu cầu tế bào T tự kháng thể Một chất điểm sinh học có nguồn gốc chất điểm gen protein có nguồn gốc từ proteomic Chúng chất điểm DNA, chất điểm RNA sản phẩm trình chuyển gen Chất điểm sinh học từ tế bào thân tế bào tự kháng thể bệnh tự miễn [16] 2.2 CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG NHỒI MÁU NÃO Nhồi máu não chẩn đốn có biểu lâm sàng đặc trưng mà khơng có chứng xuất huyết não hình ảnh học Quy trình chẩn đốn nhồi máu não bao gồm lâm sàng, hình ảnh học với CT MRI hình ảnh chụp mạch não, Doppler hay chụp mạch cộng hưởng từ Các xét nghiệm huyết học sinh hố máu thực chưa có nghiên cứu đặc hiệu đóng vai trị thường quy phát chất điểm sinh học Hầu hết chất điểm sinh học chưa ứng dụng rộng rãi TBMMN Chỉ có số chất công nhận yếu tố nguy cơ: tăng homocystein máu, kháng thể kháng phospholipide chất điểm sinh học gia tăng nguy TBMMN đặc biệt người 50 tuổi Tăng CRP làm tăng nguy TBMMN Nồng độ chất chất điểm sinh học viêm bao gồm CRP siêu nhạy thường kết hợp với xơ vữa mạch tăng giai đoạn cấp nhồi máu não bình thường 28 ngày sau nhồi máu não (Elkind cs) [9] CRP thường kết hợp với mức độ nặng tử suất TBMMN coi yếu tố tiên báo độc lập cho tử suất sau NMN Việc nhận diện chất chất điểm sinh học giúp hiểu rõ chế bệnh sinh TBMMN Các chất chất điểm sinh học chất đặc trưng cho nhu mô não phân tử tiết tuần hoàn hệ thống tổn thương nhồi máu não Các chất điểm sinh học liên quan đến dịng thác đơng máu kết hợp chặt chẽ với NMN đặc trưng cho tượng thuyên tắc huyết khối cấp hệ tuần hoàn não Một số lớn chất điểm sinh học lại liên quan đến xơ vữa mạch tượng đáp ứng viêm nhu mô não bị nhồi máu Nhiều chất chất điểm sinh học phối hợp làm tăng độ nhạy độ đặc hiệu chẩn đoán nhồi máu não (Glen Jickling, 2009) [14] 36 Chất điểm sinh học tế bào đệm -S100B -Protein acidic đệm sợi nhỏ (GFAP) Homocysteine Chất điểm sinh học hoá học thần kinh NMN - lactate não -N-Acetylaspartate Nucleosome Nucleoside diphosphatekinase A Park Visinin like protein (VLP-1) Chất điểm sinh học đông cầm máu -Fibrinogen -D-dimer -yếu tố Von Willbrand (vWF) Các chất điểm sinh học ly giải tế bào thần kinh huỷ myelin -Neuron specific enolase -NSE -Myelin basic protein – MBP -Plasma DNA Bảng 2.1 Các chất điểm sinh học nhồi máu não [16] Các kháng thể -Kháng thể kháng phospholipid -Kháng thể phosphatidylethanolamin Yếu tố tăng trưởng hướng thần kinh týp B Chất điểm sinh học tổn thương thoái hoá não -C-tau Chất điểm sinh học độc tế bào -Thụ thể NMDA phân nhóm NR2A Các chất điểm sinh học tượng stress oxy hoá Các chất điểm sinh học viêm -CRP, IL1,IL6, MMP9, TNFα, -Các phân tử kết dính liên bào -Lipoprotein kết hợp phospholipase A2 ( LpPLA2) -Amyloid A huyết Chất điểm sinh học nhồi máu não tim -BNP huyết 2.2.1 Các chất điểm sinh học tổn thương tế bào não Nhóm chất điểm sinh học nhồi máu não phân tử diện tế bào hệ thần kinh trung ương Các chất điểm sinh học chủ yếu tiết từ tế bào thần kinh tế bào đệm (gồm bào tế bào đệm nhánh) [20] Hàng rào máu não đóng vai trị hạn chế ngoại vi phân tử đặc trưng cho tế bào não này, mặt số lượng tiết từ tế bào não qua , mặt khác hàng rào máu não bị phá vỡ sau thời gian dài nhồi máu Do đó, nồng độ chất tăng lên có tượng tái tưới máu sau bệnh nhân dùng thuốc tiêu sợi huyết Ngồi ra, vài tình trạng bệnh lý giống TBMMN làm tăng tiết chất điểm sinh học migraine có tiền triệu, liệt sau động kinh cục bệnh gây rối loạn chức hàng rào máu não Tuy nhiên, lượng tiết bệnh lý thường mức độ [29] Các chất điểm sinh học tổn thương tế bào não thường tương quan với thể tích ổ tổn thương tương quan với mức độ nặng bệnh lâm sàng (Matthew B Jenssen, 2009) [15] Nhồi máu não bị vùng não ưu chất trắng (vd: tắc nhánh động mạch sâu bán cầu não thân não) tổn thương chất xám (nhồi máu vùng vỏ nhánh tận động mạch lớn) Ở vị trí này, tỷ lệ tế bào thần kinh tế bào đệm thay đổi ảnh hưởng lớn đến kết xét nghiệm tìm chất điểm sinh học đặc trưng loại tế bào não 37 Enzyme endolase đặc hiệu tế bào thần kinh (Neuron-Specific Endolase/ NSE) enzym tìm thấy tế bào thần kinh, coi chất điểm sinh học bao quát tổn thương thần kinh Hoạt tính enzym tăng máu dịch não – tủy bệnh nhân tai biến mạch máu não, độ tăng tỷ lệ với diện tích ổ nhồi máu [27] Protein đệm sợi nhỏ (GFAP) S100 (protein hòa tan, thành phần cấu tạo nên tế bào hạch thần kinh liên quan đến hình thái tế bào ảnh hưởng đến hướng xung thần kinh, liên quan trực tiếp đến trí nhớ) hai dấu ấn q trình hoạt hóa đệm, tăng máu bệnh nhân bị thiếu máu não Hoạt tính hai protein tăng sớm, sau xuất triệu chứng, mức độ này tăng tỷ lệ với diện tích ổ nhồi máu mức độ nặng lâm sàng Tiên lượng sau ngừng tim hầu hết định mức độ tổn thương thiếu oxy não Bệnh nhân hồi phục sau hồi sức tim phổi có nguy cao tử vong tổn thương thần kinh nặng nề bao gồm di chứng đời sống thực vật Dấu hiệu điện gợi cảm giác thể (somatosensory-evoked potential- SEP) trường hợp yếu tố tiên lượng nặng Tuy nhiên vài trường hợp SEP bình thường giảm nhẹ biên độ chất chất điểm sinh học hủy protein NSE S100 tăng cao Một nghiên cứu tiến cứu cho thấy nồng độ NSE huyết dấu hiệu tiên lượng dự hậu sớm bệnh nhân hồi phục sau ngừng tim (Rech cs 2006) [27] Tác giả cho thấy bệnh nhân tử vong di chứng đời sống thực vật thường có nồng độ NSE tăng cao từ sớm Nghiên cứu cho thấy việc xác định sớm nồng độ NSE huyết phương pháp có giá trị đánh giá tiên lượng bệnh nhân sau ngừng tim Bảng2.2 Các chất điểm sinh học tổn thương tế bào não[2],[3],[18] Neuron specific enolase (NSE) S100B Myelin basic protein (MBP) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) B type NGF (BNGF) NMDA receptor autoantibodies PARK Nucleotide diphosphate kinase A (NDKA) 2.2.2 Chất điểm sinh học tổn thương mạch [8], [10] Tổn thương mạch nhồi máu não tổn thương cấu trúc mạch máu nhánh tận (động mạch, tĩnh mạch, giường mao mạch) vùng tổn thương nhu mô thường tương ứng với thể tích mơ bị nhồi máu Các thành phần cấu trúc mạch tế bào nội mô, tế bào trơn mạch máu hay phân tử mơ liên kết mạch máu tiết tuần hoàn ngoại biên phân lập máu tĩnh mạch Cũng giống chất điểm sinh học tổn thương tế bào não, chất điểm sinh học tổn thương mạch máu bị ảnh hưởng hàng rào máu não việc phát chúng giai đoạn cấp nhồi máu nhiều lúc gặp khó khăn giảm số lượng lưu hành máu ngoại vi Các chất điểm sinh học tổn thương mạch bao gồm yếu tố Von Willebrand (vWF), fibronectin tế bào, Phân tử kết dính tế bào mạch máu hồ tan 1[10] 2.2.3 Các chất điểm sinh học nhồi máu não viêm Trong trình viêm, tế bào trao đổi tín hiệu với tạo nên mạng lưới tương tác Những tín hiệu có chất protein, gọi chung cytokin Cytokin gồm hai loại monokin lymphokin, gọi chung interleukin, chất trung gian trình viêm Nhiều 38 chất trung gian trình viêm gọi chất điểm sinh học chẩn đoán bệnh lý mạch máu não cytokin interleukin -1, chất đối kháng thụ thể interleukin (IL 1ra), interleukin-6 (IL-6) Nồng độ chất tăng nhanh máu bị thiếu máu não Đặc biệt IL-6 tăng cao vài sau xuất triệu chứng [6],[13] Yếu tố hoại tử khối u – alpha (TNF-α), cịn có tên chectin gây suy mịn, có chất protein, gây tích triglycerid máu lưu hành, gây tiết lipid dự trữ từ tế bào mỡ bị chết theo chương trình TNF-α tác dụng đại thực bào tiết nó, hoạt hóa khả gây độc tế bào, hoạt hóa tiết IL-1 làm tình trạng viêm lan rộng, kích thích tổng hợp protein ICAM1 màng nguyên sinh bạch cầu đa nhân trung tính protein chịu trách nhiệm làm tế bào bám dính vào nội mơ, giai đoạn tượng xun màng mạch TNF-α cịn có tác dụng lên tế bào điều nhiệt vùng đồi, gây sốt đặc biệt diễn biến tình trạng suy mòn Hoạt lực TNF-α tăng cao máu bệnh nhân bị thiếu máu não [13] Một protein có lực hóa học với bạch cầu đơn nhân (MCP1/ monocyte chemotactic protein 1), có xu hướng hút bạch cầu đơn nhân, có mặt dịch não –tủy hoạt lực tăng đáng kể 24 sau triệu chứng, nồng độ chất không thay đổi máu Phân tử bám dính tế bào mạch máu (VCAM-1) seletin hịa tan thuộc nhóm phân tử globulin miễn dịch bám vào tế bào thành mạch Trong trình viêm VCAM -1, bám dính vào tế bào nội mạc, cho thấy nồng độ chất tăng máu sau triệu chứng thiếu máu não xuất Một phân tử khác ELAM -1 bám vào mảng bạch cầu dính vào tế bào nội mơ, tăng máu sau thiếu máu não [19] Nồng độ Protein C phản ứng (CRP) có mối liên quan chặt chẽ với tăng nguy bệnh lý mạch máu não, CRP lại không tăng đáng kể thiếu máu não cấp tính [9] Bảng 2.3 Các chất điểm sinh học nhồi máu não viêm - CRP - TNFα - IL6 - MMP9 - VCAM - Monocyte chemotactic protein - Lp-PLA2 Tăng nồng độ chất điểm sinh học viêm, Lipoprotein kết hợp phospholipase A2 (Lp-PLA2) protein phản ứng C siêu nhạy(hsCRP) kết hợp với tăng nguy đột quỵ Trong nghiên cứu ARIC ( Athrerosclerosis Risk in Communities), nghiên cứu tập người khoẻ mạnh, độ tuổi trung niên, tác giả Nambi chứng minh giá trị tiên đốn TBMMN vịng năm năm chất điểm sinh học nói [30] 2.2.4 Chất điểm sinh học lên quan đến huyết khối [11], [17] Nhiều số thuộc hệ đông máu đề cập tới bệnh nhân bị thiếu máu não D-dimer, chất điểm sinh học tiêu hủy fibrin, thể hoạt tính sinh học plasmin, tăng đầu sau thiếu máu não kéo tới vài tháng, phản ánh rối loạn đơng máu cấp mạn tính Yếu tố đơng máu von Willebrand (vWF), có chất protein, yếu tố hoạt động chất tải yếu tố VIII, coi chất điểm sinh học tiên lượng đối tai biến mạch máu não thoáng qua, tai biến mạch máu não Nồng độ vWF tăng sau thiếu máu não, mức độ gia tăng thể nguy tai biến mạch máu não Chất ức chế hoạt hóa plasminogen mơ (plasminogen activator inhibitor- PAI) chất ức chế trình tiêu fibrin ghi nhận tăng cao nhồi máu não cấp có liên quan đến tiên lượng điều trị tái thông mạch thuốc tiêu huyết khối rtPA [11] Các chất điểm sinh học liên quan đến huyết khối bao gồm: D-dimer, Fibrinogen, glycoprotein hịa tan, Chất ức chế hoạt hóa plasminogen mơ (PAI-1) 39 2.2.5 Brain Natriuretic Peptide (BNP): chất điểm sinh học NMN nguyên nhân từ tim BNP huyết thường kết hợp độc lập với rung nhĩ, suy tim, suy thận mạn đường kính nhĩ trái Ngồi ra, rung nhĩ, BNP huyết đường kính nhĩ trái yếu tố tiên đốn độc lập có ý nghĩa nhồi máu não lấp mạch từ tim Tác giả Joan Montaner nghiên cứu kết hợp hai chất điểm sinh học BNP D-dimer để chẩn đoán nhồi máu não lấp mạch từ tim cho thấy BNP D-dimer tăng cao nhóm bệnh nhân nhồi máu não nguyên nhân tim mạch tác giả ghi nhận giá trị chẩn đốn dương tính cao phối hợp hai yếu tố với độ nhạy độ đặc hiệu 66,5% 91,3% [21] 2.3 ỨNG DỤNG CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN NHỒI MÁU NÃO Rất nhiều chất điểm sinh học bệnh lý mạch máu não nghiên cứu năm gần đây, nhiên số có tác dụng thiết thực để chẩn đoán bệnh đầu sau xuất triệu chứng, khoảng thời gian định hiệu điều trị, ảnh hưởng trực tiếp đến người bệnh Hiện nay, hai mươi chất điểm sinh học coi có giá trị chẩn đoán theo dõi, tiên lượng bệnh lý mạch máu não Bảng 2.4 mô tả mối tương quan mười loại chất điểm sinh học bệnh lý mạch máu não so với nhóm người khỏe mạnh, chất thuộc nhóm chất trung gian trình viêm, yếu tố tăng trưởng, điểm hoạt lực thần kinh đệm, hoại tử tế bào, giáng hóa myelin, huyết khối chết tế bào theo chương trình Tai biến mạch máu não định nghĩa thiếu oxy não, kéo dài hai mươi bốn tắc nghẽn mạch máu não, xác định kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh kết hợp với định lượng chất điểm sinh học thích hợp Từ bảng 2.4 nhận thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê hàm lượng chất điểm sinh học máu với triệu chứng tai biến mạch máu não sau sáu từ sáu đến hai mươi bốn Đối với chất điểm riêng biệt mối tương quan có giá trị khác nhau, lớn Nhưng thực tế lâm sàng việc sử dụng lựa chọn chất điểm thích hợp cần thiết, hữu ích cho việc chẩn đoán, theo dõi điều trị tiên lượng bệnh lý mạch máu não [32] Bảng 2.4 Đánh giá mối tương quan hàm lượng chất điểm sinh học thời gian sau xuất triệu chứng Chất điểm sinh học Giá trị p: 0-6 Giá trị p: 6-24 0,019 0,03 0,025 0,039 0,02