Tổng hợp một số dẫn xuất của phyllanthone

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA – BỘ MƠN HĨA HỮU CƠ  BÁO CÁO KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PHYLLANTHONE SVTH: Nguyễn Vũ Duy MSSV: K39.106.016 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công Tp Hồ Chí Minh 5-2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA – BỘ MƠN HĨA HỮU CƠ  BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PHYLLANTHONE SVTH: Nguyễn Vũ Duy MSSV: K39.106.016 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Cơng Tp Hồ Chí Minh 5-2017 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian năm theo học trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh, học tập nhiều không kiến thức mà kĩ quan trọng sống Những thành cơng mà tơi có sau khoảng thời gian đại học thiếu đóng góp thầy khoa Hóa học trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh Lời xin chân thành cảm ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công – thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận cách trọn vẹn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy TS Dương Thúc Huy – thầy tận tình hỗ trợ tơi q trình thực viết khóa luận Thầy dạy cho tơi biết người nghiên cứu khoa học cần phải có đức tính cần thiết giúp đỡ tơi nhận thiếu sót để tự sửa chữa, hồn thiện thân Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy, Cơ khoa Hóa học trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh, bảo rèn luyện suốt bốn năm đại học Thầy cô dạy cho kiến thức, kĩ cần thiết làm hành trang vững cho công việc sau Tơi xin cảm ơn gia đình anh chị, bạn bè, bạn sinh viên mơn “Hữu cơ” khóa K39, K40; anh chị học viên cao học môn hữu hỗ trợ, động viên nhiệt tình giúp đỡ tơi khoảng thời gian vừa qua Tuy nhiên thời gian khả có hạn nên khóa luận khơng tránh thiếu sót, tơi mong nhận góp ý chân thành Thầy, Cô bạn để khóa luận hồn chỉnh Cuối tơi xin kính chúc q thầy thật nhiều sức khỏe hạnh phúc Tôi xin chân thành cảm ơn DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU DMSO DiMethyl SulfOxide d Mũi đôi (Doublet) HMBC Tương quan 1H-13 C qua 2, nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High - Performance Liquid Chromatography) HSQC Tương quan 1H-13 C qua nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IC50 Nồng độ ức chế phát triển 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) m Mũi đa (Multiplet) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) s Mũi đơn (Singlet) NSCLC Ung thư phổi tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer) m-CPBA PARP m-Chloroperbenzoic acid Enzyme xúc tác chuyển hóa ADP-ribose thành protein (Poly (ADP-ribose) polymerases ) THF Tetrahydrofuran DMF Dimethylformamide J-mol J-modulation Ppm part per million d-d mũi đôi đôi EtOH Etanol MeOH Metanol AcOH Acetic acid ii DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 1.2.1 Phyllanthol dẫn xuất từ tự nhiên Hình 1.2.2 Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực vòng A triterpene tương tự phyllanthol Hình 1.2.3 Một số triterpene thuộc khung sườn ursane dẫn xuất Hình 3.1.1 Cơ chế phản ứng tạo (2-isopropyl-5- methylphenoxy)acetohydrazide (2) Hình 3.2.1 Cơ chế phản ứng tạo thành 5-chloro-2-hydroxybenzohydrazide (4) Hình 3.3.1 Cơ chế phản ứng tạo thành hydrazide N-thế (6a-b) phyllanthone Hình 3.4.1 Cơ chế phản ứng tạo thành 2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone (7)  SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.2.1 Sinh tổng hợp phyllanthol từ α-amyrin Sơ đồ 1.2.2 Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin Sơ đồ 1.2.3 Tổng hợp hydrazone từ α-amyrin Sơ đồ 1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin Sơ đồ 1.2.5 Tổng hợp dẫn xuất vịng A ursolic acid vị trí C-2 Sơ đồ 1.2.6 Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid Sơ đồ 1.2.7 Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid Sơ đồ 1.2.8 Tổng hợp số dẫn xuất đứt mạch carbon vòng A ursolic acid iii Sơ đồ 1.2.9 Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc điểm cấu trúc C1-C-2 vịng A chuyển hóa từ oleanolic acid Sơ đồ 1.2.10 Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc điểm cấu trúc C-1-C-2 vòng A chuyển hóa từ oleanolic acid Sơ đồ 1.2.11 Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc điểm cấu trúc C-1-C-2 vịng A chuyển hóa từ oleanolic acid Sơ đồ 2.1.1 Tổng hợp phyllanthone dẫn xuất  BẢNG BIỂU Bảng 1.2.2 Hoạt tính kháng đường cao máu vài dẫn xuất ester từ αamyrin Bảng 1.2.3 Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất từ ursolic acid Bảng 1.2.4 Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất từ ursolic acid Bảng 1.2.5 Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid Bảng 1.2.6 Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất từ oleanolic acid Bảng 3.3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR, J-mol, 13 C-NMR (6a-b), (7) so với (5) Bảng 3.3.3 Một số liệu phổ 1H-NMR, J-mol (6a) Bảng 3.3.4 Một số liệu phổ 1H-NMR, J-mol (6b) Bảng 3.4.2 Một số liệu phổ 1H-NMR, iv 13 C-NMR (7) DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục Phổ IR hợp chất (2) Phụ lục Phổ IR hợp chất (4) Phụ lục Phổ IR hợp chất (5) Phụ lục Phổ IR hợp chất (6a) Phụ lục Phổ H-NMR hợp chất (5) (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục Phổ 13 C-NMR hợp chất (5) (CDCl3 , 125 MHz) Phụ lục Phổ H-NMR hợp chất (6a) (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục Phổ J-mol hợp chất (6a) (CDCl3, 125 MHz) Phụ lục Phổ HSQC hợp chất (6a) đo CDCl3 Phụ lục 10 Phổ HSQC dãn rộng hợp chất (6a) đo CDCl Phụ lục 11 Phổ HMBC hợp chất (6a) đo CDCl Phụ lục 12 Phổ HMBC dãn rộng hợp chất (6a) đo CDCl Phụ lục 13 Phổ 1H-NMR hợp chất (6b) (DMSO, 500 MHz) Phụ lục 14 Phổ J-mol hợp chất (6b) (DMSO, 125 MHz) Phụ lục 15 Phổ HSQC hợp chất (6b) đo DMSO Phụ lục 16 Phổ HSQC dãn rộng hợp chất (6b) đo DMSO Phụ lục 17 Phổ HMBC hợp chất (6b) đo DMSO Phụ lục 18 Phổ HMBC dãn rộng hợp chất (6b) đo DMSO Phụ lục 19 Phổ 1H-NMR hợp chất (7) (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục 20 Phổ 13C-NMR hợp chất (7) (CDCl3, 125 MHz) Phụ lục 21 Phổ HSQC hợp chất (7) đo CDCl Phụ lục 22 Phổ HSQC dãn rộng hợp chất (7) đo CDCl Phụ lục 23 Phổ HMBC hợp chất (7) đo CDCl Phụ lục 24 Phổ HMBC dãn rộng hợp chất (7) đo CDCl v MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU ii DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU iii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC v MỤC LỤC vi ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu đề tài .9 Phương pháp nghiên cứu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 10 1.1 Giới thiệu tổng quát 10 1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu cần thiết tiến hành nghiên cứu 10 1.2.1 Tình hình nghiên cứu ngồi nước 10 1.2.2 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất triterpene thuộc khung sườn ursane……………… 13 1.2.3 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất triterpene khác tương tự phyllanthol 21 1.3 Tổng hợp phyllanthone 26 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 Sơ đồ tổng hợp Error! Bookmark not defined 2.2 Thực nghiệm Error! Bookmark not defined 2.2.1 Tổng hợp (2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide (2) Error! Bookmark not defined vi 2.2.2 Tổng hợp 5-chloro-2-hydroxybenzohydrazide (4) Error! Bookmark not defined 2.2.3 Tổng hợp số dẫn xuất phyllanthone (6a-b) Error! Bookmark not defined 2.2.4 Tổng hợp 2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone (7) Error! Bookmark not defined 2.3 Xác định cấu trúc Error! Bookmark not defined 2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) Error! Bookmark not defined 2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13 C-NMR, J-mol, HSQC HMBC) ………………………………………………………………………… E rror! Bookmark not defined CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined 3.1 Tổng hợp (2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide (2) Error! Bookmark not defined 3.1.1 Cơ chế phản ứng Error! Bookmark not defined 3.1.2 Phân tích cấu trúc Error! Bookmark not defined 3.2 Tổng hợp 5-chloro-2-hydroxybenzohydrazide (4) Error! Bookmark not defined 3.2.1 Cơ chế phản ứng Error! Bookmark not defined 3.2.2 Phân tích cấu trúc Error! Bookmark not defined 3.3 Tổng hợp dẫn xuất hydrazide N-thế phyllanthone (6a-b) Error! Bookmark not defined 3.3.1 Cơ chế phản ứng Error! Bookmark not defined 3.3.2 Phân tích cấu trúc Error! Bookmark not defined 3.4 Tổng hợp 2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone (7) .Error! Bookmark not defined 3.4.1 Cơ chế phản ứng Error! Bookmark not defined 3.4.2 Phân tích cấu trúc Error! Bookmark not defined vii trans-4-cinnamic acid với protocetraric acid parmosidone A Phổ HMBC cho thấy tương quan proton Hvà proton H- 5.09, d, 8) với carbon C-1”, C-8”, C-9” C-8’ 3.05, m) với carbon C-8’, C-8”, C-9” giúp xác định vị trí lân cận proton đồng thời xác định liên kết nhân thơm C nhân thơm B qua liên kết C-8’-C-8”-C-7” Ngoài ra, proton H-7” H-8’ cùng cho tương quan với C-2’ giúp xác định diện vòng cạnh pyranose hai nhân thơm B C Từ kiện phổ nghiệm trên, cấu trúc hợp chất Pr.C4M2 xác định minh họa Hình 3.5 Khi quan sát cấu trúc hợp chất Pr.C4M2, chúng tơi nhận thấy có đóng vịng vị trí C-8’ 2’-OH nhân thơm B với liên kết đôi C-7” C-8” đơn vị trans-4-methoxycinnamoyl Dưới ảnh hưởng xúc tác acid Lewis, hợp chất protocetraric acid có chuyển hóa nhanh vị trí C-8’ 2’-OH nhân thơm B thành trung gian ortho-quinone methide Tiếp theo, trung gian ortho-quinone methide phản ứng với hợp chất trans-4-methoxycinnamic acid theo chế phản ứng DielAlder nội phân tử (Lumb J.-P 2008).[14] Cơ chế đề nghị minh họa Hình 3.6 Hình 3.6 Cơ chế đề nghị tạo thành sản phẩm Pr.C4M2 3.5 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI (E)-  -METHYLCINNAMIC ACID 39 Từ phản ứng (Bảng 2.1) protocetraric acid với (E)--methylcinnamic acid cô lập sản phẩm Pr.C Hình 3.7 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid (E)-methylcinnamic acid 3.1.7 Cấu trúc sản phẩm Pr.C  Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt dung môi acetone, methanol, DMSO  Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 18): trình bày Bảng 3.1  Phổ 13C–NMR (DMSO–d6 ) (phụ lục19): trình bày Bảng 3.2 Biện luận cấu trúc Dữ liệu phổ 1H–NMR 13 C–NMR Pr.C Pr.C4M1 cho thấy tương đồng nhân A, nhân B dịch chuyển trường thấp nhóm oxymethylene H-8’ ( tạ ới diện nhóm methyl H-8” d, 1), proton vùng thơm khoả (5H, m), tín hiệu proton olefin 7.37-7.42 d, 1) tín hiệu đặc trưng (E)--methylcinnamic acid cho phép đề nghị Pr.C sản phẩm ester hóa (E)--methylcinnamic acid protocetraric acid 3.6 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI GYROPHORIC ACID Từ phản ứng (xem Bảng 2.1) protocetraric acid với gyrophoric acid cô lập Pm.GXR1 (các sản phẩm khác chưa khảo sát) 40 + sản phẩm khác chưa khảo sát Hình 3.8 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid gyrophoric acid 3.1.8 Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1 Hợp chất Pm.GXR1 cô lập sau thực phản ứng protocetraric acid gyrophoric có đặc điểm sau:  Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt dung môi acetone, methanol, DMSO  Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 20): trình bày bảng 3.3  Phổ 13C–NMR (DMSO–d6 ) (phụ lục 21): trình bày bảng 3.3  Phổ HMBC (DMSO–d 6) (phụ lục 22)  Phổ HSQC (DMSO–d6 ) (phụ lục 23) Biện luận cấu trúc Dữ liệu phổ 1H-NMR 13 C-NMR Pm.GXR1 tương đồng với liệu NMR hợp chất Parmosidone D.[18] Sự khác biệt chúng xuất proton H-1” thay cho nhóm carboxyl ester vị trí C-1” Phổ HMBC cho tương quan H-1” với C-2”, C-3” C-6”, H-3” với C-1”, C-2” C-4” H3-7” với C-1”, C-5” C-6” giúp khẳng định cấu trúc nhân C giúp xác định tồn cấu trúc Pm.GXR1 (Hình 3.8) Gyrophoric acid ảnh hưởng nhiệt độ Lewis acid xảy phản ứng 41 decarboxyl hóa để tạo orcinol (i) Tiếp theo orcinol tạo thành tham gia phản ứng Friedel-Craft alkyl hóa với parmosidone A chuyển hóa từ protocetraric acid (ii) (Sơ đồ 3.1) Sơ đồ 3.1 Quá trình đề nghị tạo thành sản phẩm Pm.GXR1 42 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d 6) hợp chất tổng hợp Pm.C2 a C3 ParA Pm.CM2 Pm.C4M1 Pr.C4M1 PrA Pr.B2 Pr.B1 Pr.Cα Pm.C2 aĐo 6.82 (s) 6.80 (s) 6.78 (s) 6.80 (s) 6.83 (s) 6.78 (s) 6.84 (s) 6.83 (s) 6.80 (s) 6.83 (s) 6.83 (s) 10.79 (s) 10.61 (s) 10.61 (s) 10.60 (s) 10.59 (s) 10.61 (s) 10.58 (s) 10.59 (s) 10.58 (s) 10.60 (s) 10.58 (s) 2.58 (s) 2.41 (s) 2.40 (s) 2.38 (s) 2.42 (s) 2.41 (s) 2.43 (s) 2.43 (s) 2.36 (s) 2.40 (s) 2.43 (s) 8’ 5.39 (s) 5.22 (s) 4.49 (s) 4.43 (s) 5.26 (s) 5.21 (s) 5.23 (s) 4.60 (s) 5.39 (s) 3.76 (s) 5.31 (s) 9’ 2.77 (s) 2.66 (s) 2.62 (s) 2.62 (s) 2.49 (s) 2.66 (s) 2.45 (s) 2.40 (s) 2.48 (s) 2.47 (s) 2.44 (s) 2”/6” dung7.66 7.68 môi Acetone-d (m)) (m) 7.58 (d,8.0) 7.64 (d,8.5) 7.64 (d,9.0) 7.87 (m) 7.40 (m) 3”/5” 7.42 (m) 7.40 (m) 7.21 (d,8.0) 6.95 (d,8.5) 6.96 (d,9.0) 7.48 (m) 7.40 (m) 4” 7.42 (m) 7.40 (m) 7.62 (m) 7.36 (m) 7” 7.66 (d,16.0) 7.58 (d, 16.0) 7.55 (d,16.0) 7.53 (d,16.0) 7.55 (d,16.0) 8” 6.52 (d,16.0) 6.61 (d, 16.0) 6.54 (d,16.0) 6.44 (d,16.0) 6.45 (d,16.0) 9” 7.42 (m) 2.32 (s) 4”CH3 8”CH3 4”OCH3 2.00 (s) 3.79 (s) 3.79 (s) Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 13 C-NMR (DMSO- d 6) hợp chất tổng hợp Pr.B1 Pr.Cα Pr.C4M1 112.4 112.7 112.2 112.2 161.9 161.2 161.8 160.9 161.2 111.9 111.6 111.8 112.3 111.9 111.9 163.8 163.8 164.2 163.8 164.2 163.9 163.9 117.0 116.6 116.6 117.0 117.4 117.1 116.4 152.0 152.2 151.9 152.0 152.1 152.0 152.0 164.4 164.3 164.2 163.9 164.5 163.9 164.0 191.8 191.9 192.2 191.7 192.1 192.1 191.5 191.6 21.2 21.2 21.4 21.3 21.4 21.6 21.1 21.2 1’ 115.9 115.9 115.5 116.6 115.6 116.5 115.0 2’ 159.2 158.5 162.2 155.0 156.8 155.4 155.9 3’ 112.7 113.0 117.5 118.6 117.5 113.8 117.1 4’ 145.1 145.3 143.8 144.5 144.9 145.6 145.2 5’ 132.6 132.5 131.5 141.7 142.0 142.1 142.0 6’ 140.9 140.6 139.6 129.4 130.4 131.6 131.8 7’ 170.2 170.4 170.6 170.1 171.3 170.1 170.2 8’ 55.9 56.0 52.5 52.9 56.9 63.0 56.3 55.6 9’ 14.4 14.5 14.1 14.3 14.8 14.7 14.6 14.6 1” 133.9 131.3 135.0 126.5 2”/6” 128.9 129.6 129.6 130.2 3”/5” 128.3 128.4 128.5 114.4 4” 130.5 144.0 128.6 160.9 7” 144.5 144.7 138.5 144.6 8” 117.9 117.1 127.7 113.8 9” 166.2 166.4 167.7 166.5 Pm.C2 Pm.CM2 ParA PrA 112.4 112.4 112.6 161.2 161.2 111.7 Pr.B2 4”-CH3 150.8 152.7 166.3 21.1 4”OCH3 55.4 8”-CH3 13.9 cĐo dung môi DMSO-d6 Pm.GRX1 δH PAR D[8] Pr.C4M2 δC δH δC δH δC 113.1 112.4 112.7 164.6 161.6 164.7 111.5 112.1 111.4 163.6 164.6 163.7 6.76(1H, s) 116.6 6.77 (1H, s) 118.0 6.74 (1H, s) 117.0 151.5 152.3 151.5 161.9 165.1 161.6 10.59 (1H, s) 192.1 10.54 (1H, s) 192.0 10.57 (1H, s) 192.2 2.27 (3H, s) 20.8 2.40 (3H, s) 22.0 2.21 (3H, s) 20.7 1’ 113.3 122.6 113.5 2’ 162.8 148.2 162.8 3’ 118.3 112.6 117.8 4’ 144.1 142.7 144.1 5’ 130.0 142.4 130.1 6’ 140.1 125.4 140.0 7’ 170.3 173.6 169.6 8’ 3.77 (2H, s) 20.7 3.05 (1H, m) 23.4 3.82 (2H, s) 20.6 9’ 2.57 (3H, s) 14.1 2.21 (3H, s) 14.0 2.58 (3H, s) 14.1 1” 6.01 (1H, d, 2) 108.4 130.8 113.5 155.7 128.8 154.4 101.2 114.2 4” 156.9 159.8 158.3 5” 115.7 114.2 116.4 6” 137.8 128.8 135.7 5.09 (1H, d, 8) 78.5 170.0 3.05 (2H, m) 43.5 2.20 (3H, s) 17.4 167.6 - - 55.6 3.70 (3H, s) 51.6 2” 3” 5.96 (1H, d, 2) 7” 8” 20.6 9” 2.24 (3H, s) 7”OCH3 3.73 (3H, s) 2”-OH 6.11 (1H, s) 9.57 (1H, s) Bảng 3.3.Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6), 13C-NMR (DMSO- d6 ) Pm.GXR1, Pr.C4M2 parmosidone D 101.2 Bảng 3.4 Hiệu suất cô lập số hợp chất điều chế Hợp chất Hiệu suất cô lập (H%) Pr.B2 23.5 Pr.B1 4.1 Pm.C2 26 Pm.CM2 24 Pm.C4M1 4.1 Pr.C4M1 17.8 Pr.C4M2 28 Pr.C 22.3 Pm.GXR1 31.2 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Qua đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PHYLLANTHONE” Chúng tổng hợp 05 chất:  (2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide (2)  5-chloro-2-hydroxybenzohydrazide (4)  Các hydrazide N-thế phyllanthone: o (6a) o (6b)  2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone (7) Trong hợp chất (6a-b, 7) chất tổng hợp từ chất phyllanthone, chưa tìm thấy tài liệu tham khảo Tính chất vật lí (trạng thái, dung môi kết tinh, màu sắc) cấu trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ IR, 1H-NMR, J-mol, 13 C-NMR, HSQC HMBC 4.2 Đề xuất  Tìm điều kiện thích hợp để tối ưu hóa phản ứng nhằm đạt hiệu suất cao  Tiếp tục cho phản ứng tiếp với hydrazide hay thực phản ứng ngưng tụ khác nhằm tạo nhiều dẫn xuất phyllanthone  Thăm dò hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO Baglin I., Poumaroux A., Nour M., Tan K., Mitaine-Offer A.C., Lacaille-Dubois M.A., Chauffert B., Cav C., New ursolic and betulinic derivatives as potential cytotoxic agents, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, Vol 18, No 2, pp 111–117 (2003) Chadalapaka G., Jutooru I., McAlees A., Stefanac T., Safe S., Structure-dependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2-substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 18, pp 2633–2639 (2008) Chaturvedula V S P., Zhijie G., Jones S H., Feng X., Hecht S M., Kingston D G I., A new ursane triterpene from Monochaetum vulcanicum that inhibits DNA polymerase β lyase, Journal of Natural Products, Vol 67, No 5, pp 899-901 (2004) Cardenas C., Quesada A R., Medina M A., Effects of ursolic acid on different steps of the angiogenic process, Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol 320, pp 402-408 (2004) Chiang Y M., Su J K., Liu Y H., Kuo Y H., New cyclopropyl-triterpenoids from the aerial roots of ficus microcarpa, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol 49, No 5, pp 581 – 583 (2001) Dar B.A., Lone A.M., Shah W.A., Qurishi M.A Synthesis and screening of ursolic acid-benzylidine derivatives as potential anti-cancer agents, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol 111, pp 26-32 (2016) Dzubak P., Hajduch M., Vydra D., Hustova A., Kvasnica M., Biedermann D., Markova L., Urban M., Sarek J., Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications, Natural Product Reports, Vol 23, pp 394-487 (2006) Hnatyszyn O., Ferraro G E., Coussio Jo D., Compuestos fenólicos y triterpénicos aislados de Phyllanthus sellowianus, Acta Farmaceutica Bonaerense, Vol 15, No 1, pp 21-28 (1996) Kondo M., MacKinnon S.L., Craft C.C., Matchett M.D., Hurta R.A.R., Neto C.C., Ursolic acid and its esters: occurrence in cranberries and other Vaccinium fruit and effects on matrix metalloproteinase activity in DU145 prostate tumor cells, Journal of the Science of Food and Agriculture, Vol 91, pp 789–796 (2011) 10 Hsu H Y., Yang J J., Lin C C., Effect of oleanolic acid and ursolic acid on inhibiting tumor growth and enhancing the recovery of hematopoietic system postirradiation in mice, Cancer Letters (Shannon, Irel.), Vol 111, pp 7-13 (1997) 11 Harmand P.-O., Duval R., Delage C., Simon A., Ursolic acid induces apoptosis through mitochondrial intrinsic pathway and caspase-3 activation in M4Beu melanoma cells, International Journal of Cancer, Vol 114, pp 1-11 (2005) 12 Honda T., Rounds BA.V., Bore L., Favaloro F.G., Gribble G.W., Suh N., Wang Y., Sporn M.B., Novel synthetic oleanane triterpenoids: A series of highly active inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 9, pp 3429-3434 (1999) 13 Honda T., Honda Y., Favaloro F.G, Gribble G.W., Suh N., Place A.E., Rendi M.H., Sporn M.B., A novel dicyanotriterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleana1,9(11)-dien-28-onitrile, active at picomolar concentrations for inhibition of Nitric Oxide production, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 12, pp 1027– 1030 (2002) 14 Kashyap D., Tuli H.S., Sharma A.K., Ursolic acid (UA): A metabolite with promising therapeutic potential, Life Sciences, Vol 146, pp 201–213 (2016) 15 Lee H Y., Chung H Y., Kim K H., Lee J J., Kim K W., Induction of differentiation in the cultured F9 teratocarcinoma stem cells by triterpene acids, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, Vol 120, pp 513-518 (1994) 16 Ma C.-M., Cai S.-Q., Cui J.-R., Wang R.-Q., Tu P.-F., Hatorri M., Daneshtalab M., The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol 40, pp 582–589 (2005) 17 Mendes V.I.S., Bartholomeusz G.A., Ayres M., Gandhi V., Salvador J.A.R., Synthesis and cytotoxic activity of novel A-ring cleaved ursolic acid derivatives in human non-small cell lung cancer cells, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol 123, pp 317-331 (2016) 18 Miguel O G., Cechinel F V., Niero R., Silva G O., Pizzolati M G., Yunes R A., Santos A R., Calixto J B., Constituents of Phyllanthus sellowianus, Fitoterapia, Vol 66, No 3, pp 275 (1995) 19 Na M., Phuong T T., Hwang I H., Bae K.-H., Kim B Y., Osada H., Ahn J S., Protein tyrosine phosphatase 1b inhibitory activity of 24 -norursane triterpenes isolated from weigela subsessilis, Phytotherapy Research, Vol 24, pp 1716–1719 (2010) 20 Ndlebe V J., Crouch N R., Mulholland D A., Triterpenoids from the African tree Phyllanthus polyanthus, Phytochemistry Letters, Vol 1, pp 11-17 (2008) 21 Narender T., Khaliq T., Singh A.B., Joshi M.D., Mishra P., Chaturvedi J.P., Srivastava A.K., Maurya R., Agarwal S.C., Synthesis of α-amyrin derivatives and their in vivo antihyperglycemic activity, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol 44, pp 1215–1222 (2009) 22 Nelson A T., Camelio A M., Claussen K R., Cho J., Tremmel L., DiGiovanni J., Siegel D., Synthesis of oxygenated oleanolic and ursolic acid derivatives with anti inflammatory properties, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 25, pp 4342–4346 (2015) 23 Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Viết Doanh, Tạ Thị Thanh Hoa, Lê Thị Thu Hương, Hoàng Trần Lan Phương, Vương Lê Ái Thảo, Tổng hợp chuyển hóa 2(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide, Tạp chí KHOA HỌC DHSP TPHCM, số 58 (2014) 24 Ohigashi H., Takamura H., Koshimizu K., Tokuda H., Y Ito, Search for possible antitumor promoters by inhibition of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetateinduced Epstein-Barr virus activation; Ursolic acid and oleanolic acid from an anti-inflammatory Chinese medicinal plant, Glechoma hederaceae L, Cancer Letters, Vol 30, No 2, pp 143-151 (1986) 25 Salvador J A R., Moreira V M., Gonc B M F ¸ Leal A S., Jing Y., Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs, Natural Product Reports, Vol 29, pp 1463 (2012) 26 S Schweizer, A F W Von Brocke, S E Boden, E Bayer, H P T Ammon, H Safayhi, Workup-dependent formation of 5-lipoxygenase inhibitory boswellic acid analogues, Journal of Natural Products, Vol 63, No 8, pp 1058–1061 (2000) 27 Sengupta P., Mukhopadhyay J., Terpenqids and related compound - Triterpenoids of Phyllanthus acidus skeels, Phytochemistry, Vol 5, No 3, pp 531-534 (1966) 28 Sohn K H., Lee H Y., Chung H Y., Kim K H., Lee J J., Kim K W., Antiangiogenic activity of triterpene acids, Cancer Lettes, Vol 94, No 2, pp 213-218 (1995) 29 Soldi C., Pizzolatti M.G., Luiz A.P., Marcon R., Meotti F.C., Mioto L.A., Santos A.R.S., Synthetic derivatives of the α- and β-amyrin triterpenes and their antinociceptive properties, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 16, pp 3377– 3386 (2008) 30 Spivak A.Y., Gubaidullin R.R., Galimshina Z.R., Nedopekina D.A., Odinokov V.N., Effective synthesis of novel C(2)-propargyl derivatives of betulinic and ursolic acids and their conjugation with β-D-glucopyranoside azides via click chemistry, Tetrahedron, Vol 72, pp 1249-1256 (2016) 31 Sporn M B., Liby K T., Yore M M., Fu L., Lopchuk J M., Gribble G W., New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress, Journal of Natural Products, Vol 74, pp 537–545 (2011) 10 32 Ringbom T., Segura L., Noreen Y., Perera P., Bohlin L., Ursolic acid from plantago major, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 catalyzed prostaglandin biosynthesis, Journal of Natural Products, Vol 61, pp 1212-1215 (1998) 33 Tokuda H., Ohigashi H., Koshimizu K., Ito Y., Inhibitory effects of ursolic and oleanolic ancid on skin tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol-13acetate, Cancer Letters, Vol 33, No pp 279-285 (1986) 34 Vechia L D., Gnoatto S C B., Gosmann G., Derivados oleananos e ursanos e sua importância na descoberta de novos fármacos com atividade antitumoral, antiinflamatória e antioxidante, Qmica Nova, Vol 32, No 5, pp 1245-1252 (2009) 35 Wang W.-L., Zhou X., Liu Y.-L., Xu Q.-M., Li X.-R., Yang S.-L., Two new 20a(H)-ursane-type triterpenoids from Ilex cornuta and their cytotoxic activities , Journal of Asian Natural Products Research, Vol 16, No 2, pp 175–180 (2014) 36 Wiemann J., Deckelmann A M., Csuk R., A remarkably simple and convergent partial synthesis of pomolic acid, Tetrahedron Letters, Vol 57, pp 3952 – 3953 (2016) 37 Yonemoto R., Shimada M., Maria D P T., Puteri G., Kato E., Kawabata J., αamylase inhibitory triterpene from Abrus precatorius leaves, Journal of Agricultural and Food Chemistry, Vol 62, pp 8411−8414 (2014) 11 ... α-amyrin Sơ đồ 1.2.3 Tổng hợp hydrazone từ α-amyrin Sơ đồ 1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin Sơ đồ 1.2.5 Tổng hợp dẫn xuất vòng A ursolic acid vị trí C-2 Sơ đồ 1.2.6 Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy... ursolic acid Sơ đồ 1.2.7 Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid Sơ đồ 1.2.8 Tổng hợp số dẫn xuất đứt mạch carbon vòng A ursolic acid iii Sơ đồ 1.2.9 Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc... 2.2.2 Tổng hợp 5-chloro-2-hydroxybenzohydrazide (4) Error! Bookmark not defined 2.2.3 Tổng hợp số dẫn xuất phyllanthone (6a-b) Error! Bookmark not defined 2.2.4 Tổng hợp 2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone