Tổng hợp cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất benzothiazepine và 2 pyrazoline xuất phát từ 3 acetyl 4 hydroxy n methyl 2 1h quinolone

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM NGUYỄN THỊ HẢI YẾN TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT BENZOTHIAZEPINE VÀ 2-PYRAZOLINE XUẤT PHÁT TỪ 3-ACETYL-4-HYDROXY-N-METHYL-2(1H)-QUINOLONE Hóa Hữu Mã số: 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC VẬT CHẤT Cán hướng dẫn khoa học: TS Dương Ngọc Tồn Thái Ngun, năm 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi hướng dẫn TS Dương Ngọc Tồn, giúp đỡ cán giáo viên trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên Các số liệu nêu luận văn trung thực, có xuất xứ rõ ràng Một phần kết cơng bố Tạp chí Hóa học, phần cịn lại chưa cơng bố cơng trình khác Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm số liệu luận văn Thái Nguyên, tháng 04 năm 2018 Tác giả luận văn Nguyễn Thị Hải Yến Xác nhận Trưởng khoa Hóa học Xác nhận giáo viên hướng dẫn Khoa học TS Dương Ngọc Toàn PGS.TS Nguyễn Thị Hiền Lan i LỜI CẢM ƠN Trong q trình hồn thành luận văn này, tơi nhận giúp đỡ quý báu tập thể cá nhân Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới thầy giáo: TS Dương Ngọc Tồn, người thầy tận tình hướng dẫn, hết lịng giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, giáo khoa Hóa học, tổ mơn Hữu cơ, khoa Sau đại học - Đại học Sư phạm Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ cho tơi nghiên cứu, học tập hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, học viên ln động viên, khuyến khích giúp đỡ tơi q trình học tập hoàn thành luận văn Thái Nguyên, tháng năm 2018 Học viên Nguyễn Thị Hải Yến ii MỤC LỤC Trang Trang bìa phụ Lời cam đoan i Lời cảm ơn ii Mục lục .iii Danh mục bảng, biểu iv Danh mục hình v MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 QUINOLIN .4 1.1.1 Sơ lược Quinolin 1.1.2 Các phương pháp tổng hợp quinolin 1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO 10 1.2.1 Cấu tạo xeton α,β-không no [4],[13] 10 1.2.2 Một số phản ứng chuyển hóa xeton α,β-khơng no [13] 11 1.2.3 Tổng hợp xeton α,β-không no theo Claisen-Schmidt [1], [13] 12 1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ 14 1.3.1 Pirazolin 14 1.3.2 Benzothiazepin 16 1.4 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG .18 1.4.1 Hoạt tính sinh học 2-pirazolin 18 1.4.2 Hoạt tính sinh học dẫn xuất benzothiazepin 18 Chương THỰC NGHIỆM 19 2.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG 19 2.2 TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION (giai đoạn 1) 19 2.3 TỔNG HỢP 3-ACETYL -4-HYDROXY-N-METHYL-2(1H)-QUINOLON (giai đoạn 2) 20 iii 2.4 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO (giai đoạn 3) 21 2.4.1 Tổng hợp 3-(4’’-hiđroxi-3’’-metoxyphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl2(1H)-quinolon-3’-yl)prop-2-enon 21 2.4.2 Tổng hợp 3-(4’’-hiđroxiphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)- quinolon-3’-yl)prop-2-enon 22 2.4.3 Tổng hợp 3-(4’’-metoxiphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)- quinolon-3’-yl)prop-2-enon 22 2.4.4 Tổng hợp 3-(4’’-bromphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon3’-yl)prop-2-enon 22 2.5 CHUYỂN HĨA XETONα,β-KHƠNG NO ĐƯỢC TỔNG HỢP TỪ 3-AXETYL4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON THÀNH CÁC DẪN XUẤT BENZOTHIAZEPIN, 2-PYRAZOLIN 23 2.5.1 Chuyển hóa xeton α,β-khơng no tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxy-Nmethyl-2(1H)-quinolon thành số dị vòng benzothiazepin 23 2.5.2 Chuyển hóa xeton α,β-khơng no tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxyN-methyl-2(1H)-quinolon thành dị vòng 2-pyrazolin 25 2.6 XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 26 2.6.1 Sắc kí mỏng 26 2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy 26 2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR) 27 2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 27 2.6.5 Phổ khối lượng (MS) 27 2.7 THĂM DÒ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO [29, 54] .27 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 3-AXETYL-4-HIĐROXI-N- METYLQUINOLIN-2-ON 29 3.2 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO TỪ 3-ACETYL-4-HYDROXY-NMETHYL-2(1H)-QUINOLON 29 3.3 CHUYỂN HĨA XETON α,β-KHƠNG NO THÀNH CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ 32 3.3.1 Tổng hợp hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolon3’-yl)-1,5-benzothiazepin 32 3.3.2 Tổng hợp hợp chất 5-aryl-3-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolon3’-yl)-1-(4’-nitrophenyl)-2-pyrazolin 39 3.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO .43 KẾT LUẬN 46 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC 55 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý xeton α,β-không no tổng hợp từ 3-acetyl4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon 32 Bảng 3.2: Hoạt tính gây độc tế bào dịng KB (ung thư biểu mô) 44 Bảng 3.3: Hoạt tính gây độc tế bào dịng HepG2 (ung thư gan) 44 iv DANH MỤC CÁC HÌNH Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp hợp chất xuất phát từ N-metylanilin 19 Hình 3.1: Phổ IR hợp chất 2-(4’’-metoxiphenyl)-4-(4’-hydroxy-N-methyl2’(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzođiazepin (B2) 33 Hình 3.2: Phổ 1H NMR hợp chất 2-(4’’-metoxiphenyl)-4-(4’-hydroxy-Nmethyl-2’(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzođiazepin (B2) 34 Hình 3.3: Một phần phổ HSQC hợp chất (B2)Error! Bookmark not Bookmark not defined Hình 3.4: Một phần phổ HMBC hợp chất (B2)Error! defined Hình 3.5: Phổ 1H NMR hợp chất P2 40 Hình 3.6: Một phần phổ HSQC hợp chất (P2)Error! Bookmark not Bookmark not defined Hình 3.7: Một phần phổ HMBC hợp chất (P2)Error! defined v MỞ ĐẦU Trên giới ngày xuất nhiều bệnh lạ, bệnh nan y, chủng vi khuẩn, vi rút kháng thuốc, v.v Trước tình hình đó, việc tìm chủng thuốc để chữa trị vấn đề cấp bách tồn xã hội Tuy nhiên việc tìm chủng thuốc để đưa vào sản xuất trình gian nan đầy thử thách phải trải qua nhiều giai đoạn Trước hết phải tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có đặc điểm tương tự so với chủng thuốc sử dụng, có tính chất ưu việt sau thử nghiệm sản xuất Hóa học hợp chất dị vòng lĩnh vực phát triển mạnh mẽ tạo nhiều hợp chất có ứng dụng thực tiễn Trong lĩnh vực đó, dị vịng quinolin giữ vai trò quan trọng Nhiều hợp chất chứa khung quinolin sử dụng ngành công nghiệp khác mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm, đặc biệt ngành dược phẩm Điển quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine sử dụng làm thuốc trị sốt rét Một số dẫn chất khác quinolin ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi bedaquiline Đáng ý diarylquinolin xếp vào mười loại kháng sinh hệ thay cho kháng sinh bị vi trùng kháng lại Một số dẫn chất khác quinolin ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao phổi Các xeton ,-không no lớp chất hữu phong phú mà phân tử chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-) Cơng thức tổng qt chung xeton ,-không no là: R1 C C C R2 R3 R4 O Các xeton ,-không no với hệ liên hợp nối đơi vinyl với nhóm cacbonyl xeton nên coi hợp chất trung gian trình tổng hợp hợp chất hữu khác pirazolin, flavonoit, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin mà hợp chất hợp chất có hoạt tính sinh học đáng ý Các 2-pirazolin biết đến lớp chất có hoạt tính sinh học cao Có nhiều báo cáo cơng bố hoạt tính sinh học cơng bố có tác dụng sinh lý mạnh gây mê, trị bệnh thần kinh, khả chống oxy hoá, chống vi trùng, trị ung thư Theo [25] hợp chất chứa vịng 2-pirazolin có hoạt tính sinh học cao, có khả ức chế nhiều loại vi khuẩn khác Pyrimiđin dị vịng có ý nghĩa hóa sinh quan trọng chúng có mặt thành phần axit nucleic, nhà khoa học quan tâm nghiên cứu Trong nghiên cứu nhận thấy pyrimiđin có khả diệt nấm [42], diệt cỏ dại [29], chống virut HIV, ức chế hoạt động khối u, kháng khuẩn, chống sốt rét, chữa ung thư, thuốc lợi tiểu [41] … Các dẫn xuất benzođiazepin sử dụng rộng rãi thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm, thuốc miên thuốc gây mê [44] Trong thập kỷ gần đây, hoạt tính dẫn xuất 1,5benzođiazepin nghiên cứu đến số bệnh ung thư, nhiễm siêu vi rối loạn tim mạch, chống viêm, hạ sốt [32] Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin có tầm quan trọng thương mại sử dụng thuốc nhuộm cho sợi acrylic nhiếp ảnh [34] Benzothiazepin dẫn xuất tạo thành lớp quan trọng hợp chất dị vịng có loạt tính chất trị liệu dược lý [56] Các dẫn xuất benzothiazepin sử dụng rộng rãi thuốc giãn mạch, thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, hạ huyết áp, chống ung thư [34] Trong lĩnh vực xeton ,-khơng no đặc biệt hợp chất có chứa nhân dị vịng phân tử, nhóm nghiên cứu GS Nguyễn Minh Thảo 38 Kugita H., Inoue H., Ikezaki M (1971), 1,5-Benzothiazepine derivatives, Japp Pat 46016749, Chem Abstr., 75, p 63848 39 Kugita H., Takeo S., Matsushima M (1972), 1,5-Benzothiazepine derivatives, Japp Pat 47008544, Chem Abstr., 77, p 5554 40 Kulkarni P., Wagh P., Zubaidha P (2012), An Improved and Eco-Friendly Method for the Synthesis of Flavanone by the Cyclization of 2’-Hydroxy Chalcone using Methane Sulphonic Acid as Catalyst, Chemistry Journal, Vol 02, Issue 03, pp 106-110 41 Levai A (2005), Synthesis of chlorinated 3,5-diaryl-2-pirazolines by the reaction of chlorochalcones with hydrazines, Arkivoc ix, p 344 42 Li J T., Zang X H., Lin Z P (2007), An improved synthesis of 1,3,5triaryl-2-pirazolines in acetic acid aqueous solution under ultrasound irradiation, Beilstein J Org Chem Vol.3, p 43 Maleki B., Azarifar D., Moghaddam M K., Hojati S F., Gholizade M H, andSalehabadi H (2009), Synthesis and characterization of a series of 1,3,5-trisubstituted-2-pirazolines derivatives using methanoic acid under thermal condition, J Serb Chem Soc 74(12), pp 1371-1376 44 Manna F., Chimenti F., Fioravanti R., Bolasco A., Secsi D., Chimenti PP., Ferlini C., and Scambia G (2005), Synthesis of some pirazole derivatives and preliminary investigation of their affinity binding to P-glycoprotein, Biorg Med Chem Lett, 15, pp 4632-4635 45 Maruthi R B., Ramesh S., Bardalai D., Rahman H., Shaik A H (2013), Synthesis, characterization and evaluation of anti-epileptic activity of four new 2-pirazoline derivatives compounds, Sch J Appp Med Sci., 1(1), pp 20-27 46 Merlzzi V., Hargrave K D., Labadia M., Grozinger K., Skoog M., Wu J C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S.(1990), Science, 250, 1411-1413 52 47 Mustafa A and Hilmy M K (1951), Action of diazomethane on 2arylidene-3-phenylindan-1-ones, J Chem Soc., p 3254 48 Ozdemir Z., Kandilci H B., Bilgin A A (2007), Synthesis and studies on antidepressant and anticonvulsant activities of some 3-(2-furyl)-pirazoline derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, 42, pp 373-379 49 Ozdemir Z., Kandilici H B., Gumusel B., Calis U., Bilgin A A (2007), Synthesis and Studies on Antidepressant and Anticonvulsant Activities of Some 3-(2-furyl)-pirazoline Derivatives., Eur J Med Chem, 42, pp 373379 50 Pan X Q., Zou J P., Huang Z H., Zhang W (2008), “Ga(OTf) 3-promoted condensation reactions for 1,5-benzodiazepines and 1,5-benzothiazepines”, Tetrahedron Letters, 49, pp 5302–5308 51 Pechmann H.V (1894), Ueber Diazomethan, Ber Deuts Chem Ges., 27, pp 1888-1891 52 Press J B., Euddy N H., Safir S R (1980), J Org Chem., 45, p 497 53 Reddy J R., Ashok D., Sharma PP N., (1993), Synthesis of 4.6-bis(2′substitutcri-2-3′-dihydro-1.5- benzothiazepin-4′-yl)resorcinols as potential antifeedants, Indian J Chem B, 32, pp 404-406 54 Scudiero D A., Shoemaker R H., Kenneth D PP., Monks A., Tierney S., Nofziger T H., Currens M J., Seniff D., Boyd M R Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines, Cancer Research, 48, 48274833 (1988) 55 Sharma A.K., Singh G., Yadav A.K and Prakash L (1997), “Improved methods for the synthesis of 1, 5-benzothiazepine derivatives as analogues of anticancer drugs”, Molecules, 2(9), pp 129-134 56 Smith L.I., and Pings W.B., (1937), The action of diazomethane upon α,βunsaturated ketones I Benzalacetophenone, J Org Chem., 2, p 23 53 57 Solanke A., and et al (2009), Chalcones, pirazolines and aminopirimidines as antibacterial agents, Indian Journal of Chemistry, Vol 48B, pp 14421446 58 Taylor E., Patel H., Kmar H (1992), Synthesis of pirazolo 3,4- pirimidine analogues of the potent agent N-4-2-2-amino-4 -oxo-7 - pirrolo 2,3- pirimidin-5-yl ethylbenzoyl-L-glutamic acid, Tetrahedron 48, p 8089 59 TuranZitounia G., Chevallet P., Kilic F S., Erolc K (2000), Synthesis of some thiazolyl-pirazoline derivatives and preliminary investigation of their hypotensive activity, Eur J Med Chem, 35, pp 635-641 60 Wiley R H., Jarboe C H., Hayes F N., Hansbury E., Nielsen J T., Callahan PP X., Sellars M.C (1958), 1,3,5-Triaryl-2-pirazoline for use as scintillation solutes, J Org Chem., 23, pp 732 54 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR B1 Phụ lục 2: Phổ 1H NMR B1 55 Phụ lục 3: Phổ 13C NMR B1 Phụ lục 4: Phổ MS B1 56 Phụ lục 5: Phổ 1H NMR B2 Phụ lục 6: Phổ 13C NMR B2 57 Phụ lục 7: Phổ HSQC B2 Phụ lục 8: Phổ HMBC B2 58 Phụ lục 9: Phổ MS B2 Phụ lục 10: Phổ 1H NMR B3 59 Phụ lục 11: Phổ 13C NMR B3 Phụ lục 12: Phổ 1H NMR P1 OH OH N N OCH N O CH3 NO2 60 Phụ lục 13 Phổ 13C NMR P1 OH OH N OCH N O N CH3 NO2 Phụ lục 14 Phổ -MS P1 OH OH N N OCH N O CH3 NO2 61 Phụ lục 15: Phổ 1H NMR P2 OH OH N N O N CH3 NO2 Phụ lục 16: Phổ 13C P2 OH OH N N O N CH3 NO2 62 Phụ lục 17: Phổ HSQC P2 OH OH N N O N CH3 NO2 Phụ lục 18: Phổ HMBC P2 OH OH N N O N CH3 NO2 63 Phụ lục 19: Phổ -MS P2 OH OH N N O N CH3 NO2 64 Phụ lục 20: Kết thử hoạt tính độc tế bào 65 66 ... 21 2. 4 .2 Tổng hợp 3- (4? ??’-hiđroxiphenyl)-1- (4? ??-hidroxy -N- methyl -2( 1H) - quinolon -3? ??-yl)prop -2- enon 22 2. 4 .3 Tổng hợp 3- (4? ??’-metoxiphenyl)-1- (4? ??-hidroxy -N- methyl -2( 1H) - quinolon -3? ??-yl)prop -2- enon... hoạt tính độc tế bào ung thư Từ ph? ?n tích tr? ?n, chúng tơi đề xuất đề tài: ‘? ?Tổng hợp, cấu trúc hoạt tính độc tế bào số hợp chất benzothiazepine 2- pyrazoline xuất phát từ 3- acetyl- 4- hydroxy- N- methyl -2( 1H) -quinolone? ??... benzothiazepin 23 2. 5 .2 Chuy? ?n hóa xeton α,β-khơng no tổng hợp từ 3- acetyl- 4- hydroxyN -methyl -2( 1H) -quinolon thành dị vòng 2- pyrazolin 25 2. 6 XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP