Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresolTổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất 2pyrazoline, benzodiazepine đì từ pcresol
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ASA KEOAMPHONE TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-PYRAZOLINE, BENZODIAZEPINE ĐI TỪ p-CRESOL Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số: 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Cán hướng dẫn khoa học: TS Dương Ngọc Toàn THÁI NGUYÊN - 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi hướng dẫn TS Dương Ngọc Toàn, giúp đỡ cán giáo viên trường Đại học Sư phạm- Đại học Thái Nguyên Các số liệu nêu luận văn trung thực, có xuất xứ rõ ràng Một phần kết công bố tạp chí chun ngành, phần lại chưa cơng bố cơng trình khác Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm số liệu luận văn Thái Nguyên, tháng năm 2019 Tác giả luận văn Asa KEOAMPHNE Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Trong q trình hồn thành luận văn này, nhận giúp đỡ quý báu tập thể cá nhân Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới thầy giáo: TS Dương Ngọc Tồn, người thầy tận tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo khoa Hóa học, tổ mơn Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ cho nghiên cứu, học tập hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, học viên ln động viên, khuyến khích giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành luận văn Thái Nguyên, tháng năm 2019 Học viên Asa KEOAMPHONE Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ vii MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nghiên cứu 3 Phương pháp nghiên cứu Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược xetone ,-không no 1.1.1 Các phương pháp tổng hợp xetone , -không no 1.1.2 Hoạt tính sinh học xetone , -không no 1.2 Sơ lược 2-pyrazoline 10 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp 2-pyrazoline 11 1.2.2 Hoạt tính sinh học hợp 2-pyrazoline 15 1.3 Sơ lược Benzodiazepine 19 1.3.1 Các phương pháp để tổng hợp benzodiazepine 21 1.3.2 Hoạt tính sinh học benzodiazepine 24 Chương 2: THỰC NGHIỆM 27 2.1 Sơ đồ phản ứng 27 2.2 Tổng hợp p - tolyl acetate (giai đoạn 1) 27 2.3 Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)ethan-1-one (giai đoạn 2) 28 2.4 Tổng hợp xetone α,β -không no (giai đoạn 3) 30 2.4.1 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-methylphenyl)prop-2-en1-one (H1) 31 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2.4.2 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-chlorophenyl)prop-2-en1-one (H3) 31 2.4.3 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromophenyl)prop-2-en-1one (H5) 32 2.4.4 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-methoxyphenyl)prop-2-en1-one (H6) 32 2.5 Chuyển hóa xetone α,β-khơng no tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5methylphenyl)ethan-1-one thành dẫn xuất 2-pyrazoline (giai đoạn 4.1) 32 2.5.1 Tổng hợp 5-(4’-methylphenyl)-3-(2’’-hydroxy-5’’-methylphenyl)-1-(4nitro phe nyl) -2-pyrazoline (PF1) 33 2.5.2 Tổng hợp 5-(4’-clophenyl)-3-(2’’-hydroxy-5’’-methylphenyl)-1-(4-nitro phenyl)-2-pyrazoline (PF3) 33 2.5.3 Tổng hợp 5-(4’-methoxyphenyl)-3-(2’’-hydroxy-5’’-methylphenyl)-1-(4nitro phenyl)-2-pyrazoline (PF6) 34 2.6 Chuyển hóa xetone α,β -khơng no tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5methylphenyl)ethan-1-one thành dẫn xuất benzodiazepine (giai đoạn 4.2) 34 2.6.1 Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methylphenyl)-2,3dihydro-1H-1,5-benzodiazepine (BD1) 35 2.6.2 Tổng hợp 2-(4’-methoxyphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methylphenyl)-2,3dihy dro-1H-1,5-benzodiazepine (BD6) 35 2.7 Xác định tính chất vật lý hợp chất tổng hợp 35 2.7.1 Sắc kí mỏng 35 2.7.2 Nhiệt độ nóng chảy 35 2.7.3 Phổ hồng ngoại (IR) 36 2.7.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 36 2.7.5 Phổ khối lượng (MS) 36 2.8 Thăm dò hoạt tính độc tế bào 36 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Tổng hợp chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)ethan-1-one 38 3.2 Tổng hợp xetone α,β-không no từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)ethan-1-one 39 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 3.3 Chuyển hóa xetone α,β-không no thành hợp chất 2-pyrazoline 45 3.3.1 Về phản ứng tổng hợp 45 3.3.2 Phổ IR hợp chất 2-pyrazoline 45 3.3.3 Phổ 1H NMR hợp chất 2-pyrazoline 47 3.3.4 Phổ 13C NMR hợp chất 2-pyrazoline 51 3.3.5 Phổ MS hợp chất 2-pyrazoline 56 3.4 Chuyển hóa xetone α,β-khơng no thành hợp chất benzodiazepine 57 3.4.1 Về phản ứng tổng hợp 57 3.4.2 Phổ IR hợp chất benzodiazepine 58 3.4.3 Phổ 1H NMR hợp chất benzodiazepine 59 3.5 Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào 62 KẾT LUẬN 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO 65 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ, kí hiệu Chữ viết đầy đủ viết tắt Độ chuyển dịch hóa học CAE Chirus Azacrown Ether D Doublet Dd Doublet of doublets DMSO Đimethyl sulfoxide HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation HSQC Heteronuclear single quantum correlation IR J 10 NMR 11 S 12 t0nc 13 TBATB 14 TEA 15 tos 16 THF Infrared (Phổ hồng ngoại) Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H NMR) Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) Singlet Nhiệt độ nóng chảy Tetrabutylamonium tribromua Triethylamine Nhiệt độ sơi Tetrahydrofurane Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại loại thuốc benzodiazepine 20 Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí xetone-, -khơng no tổng hợp từ 1-(2hydroxy-5-methylphenyl) ethan-1-one 42 Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR Phổ MS xetone-,-không no (H3) 42 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1HNMR xetone-,-không no H3 43 Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR hợp chất H3 (, ppm) 44 Bảng Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất pyrazoline 47 Bảng 3.6 Số liệu phổ LC MS hợp chất PF6 57 Bảng Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất benzodiazepine 59 Bảng 3.8 Hoạt tính gây độc tế bào dòng KB hợp chất H3 62 Bảng 3.9 Hoạt tính gây độc tế bào dòng KB hợp chất PF3 62 Bảng 3.10 Hoạt tính gây độc tế bào dòng KB Hep-G2 hợp chất BD6 62 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Sơ đồ 1.1 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Những phản ứng xetone ,-không no Sơ đồ 1.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt Sơ đồ 1.3 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no Sơ đồ 1.4 Phản ứng Heck Sơ đồ 1.5 Phản ứng ghép đôi Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép Sonogashira Sơ đồ 1.7 Phản ứng khử dòng chảy liên tục Sơ đồ 1.8 Phản ứng ghép Suzuki Miyaura Sơ đồ 1.9 Tổng hợp giai đoạn xetone , -không no Sơ đồ 1.10 Tổng hợp chất xúc tác acid rắn Hoạt tính sinh học xetone , -không no Sơ đồ 1.11 Cơ chế hình thành 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline 11 Sơ đồ 1.12 Phản ứng xetone , -không no với phenylhydrazine 11 Sơ đồ 1.13 Phản ứng phenylhydrazine với xetone , -không no sử dụng acid methanoic làm chất xúc tác 12 Sơ đồ 1.14 Phản ứng phenylhydrazine với xetone , -không no sử dụng acid acetic làm chất xúc tác 12 Sơ đồ 1.15 Phản ứng phenylhydrazine với xetone , -không no sử dụng H3PW12O40 làm chất xúc tác 12 Sơ đồ 1.16 Phản ứng xetone , -không no với hydrazine hydrate / phenylhydrazine triethanolamin 13 Sơ đồ 1.17 Phản ứng xetone , -không no hydrazine hydrate 13 Sơ đồ 1.18 Phản ứng xetone ,-không no với thiosemicarbazid 13 Sơ đồ 1.19 Phản ứng xetone , -không no với điazometan 14 Sơ đồ 1.20 Phản ứng tổng hợp 2-pyrazoline từ ethyl diazoacetate (EDA) 14 Sơ đồ 1.21 Phản ứng tổng hợp 2-pyrazoline từ aldehyde 14 Sơ đồ 1.22 Phản ứng tổng hợp 2-pyrazoline từ styren thay 15 Sơ đồ 1.23 Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn 15 Sơ đồ 1.24 Hợp chất có hoạt tính chống nhiễm trùng 16 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Sơ đồ 1.25 Hợp chất có hoạt tính chống viêm 16 Sơ đồ 1.26 Hợp chất có hoạt tính chống ung thư 17 Sơ đồ 1.27 Hợp chất có hoạt tính trầm cảm 17 Sơ đồ 1.28 Hợp chất có hoạt tính steroid 17 Sơ đồ 1.29 Hợp chất có hoạt tính steroid 18 Sơ đồ 1.30 Hợp chất có hoạt tính ức chế tổng hợp oxide nitric 19 Sơ đồ 1.31 Thuốc đối kháng thụ thể Cannabinoid CB1 19 Sơ đồ 1.32 Đồng phân 1,5-benzodiazepine 21 Sơ đồ 1.33 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng alumino silicate làm xúc tác 21 Sơ đồ 1.34 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng oxit kẽm làm xúc tác 21 Sơ đồ 1.35 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng hỗn hợp acid sunfuric silic làm xúc tác 21 Sơ đồ 1.36 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng xúc tác Zn[(L)Proline]2 22 Sơ đồ 1.37 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng xúc tác H3BO3 22 Sơ đồ 1.38 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng clorua khan làm xúc tác 22 Sơ đồ 1.39 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone dụng bromogencyanide làm xúc tác 23 Sơ đồ 1.40 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone sử dụng AgTSA làm chất xúc tác 23 Sơ đồ 1.41 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone , -không no dụng Et3N làm chất xúc tác 23 Sơ đồ 1.42 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone , -không no dụng TiCl4 làm chất xúc tác 24 Sơ đồ 1.43 Tổng hợp benzodiazepine từ xetone , -không no sử dụng piperidine làm chất xúc tác 24 Sơ đồ 1.44 Tổng hợp benzodiazepine từ α-aminonitril 24 Sơ đồ 1.45 Những hợp chất có hoạt tính hợp chất 1,5-benzodiazepine 26 Sơ đồ 2.1 Quy trình ester hóa p - cresol 28 Sơ đồ 2.2 Quy trình thực phản ứng chuyển vị Fries 30 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Hình P.16 Phổ HMBC hợp chất PF1 Hình P.17 Phổ HMBC hợp chất PF1 Hình P.18 Phổ 1H NMR hợp chất PF3 Hình P.19 Phổ 1H NMR hợp chất P Hình P.20 Phổ 1H NMR hợp chất PF6 Hình P.21 Phổ 1H NMR hợp chất PF6 Hình P.22 Phổ 13C NMR hợp chất PF6 Hình P.23 Phổ 13C NMR hợp chất PF6 Hình P.24 Phổ 1H NMR hợp chất BD1 Hình P.25 Phổ 1H NMR hợp chất BD1 Hình P.26 Phổ 1H NMR hợp chất BD6 Hình P.27 Phổ 1H NMR hợp chất BD6 ... Bảng 3.8 Hoạt tính gây độc tế bào dòng KB hợp chất H3 62 Bảng 3.9 Hoạt tính gây độc tế bào dòng KB hợp chất PF3 62 Bảng 3.10 Hoạt tính gây độc tế bào dòng KB Hep-G2 hợp chất BD6 62 Số hóa... pirimidine, benzodiazepine, benzothiazepine mà hợp chất hợp chất có hoạt tính sinh học đáng ý[36] Từ phân tích trên, chúng tơi đề xuất đề tài: ‘ Tổng hợp, cấu trúc hoạt tính độc tế bào số hợp chất. .. phổ 13C NMR hợp chất H3 (, ppm) 44 Bảng Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất pyrazoline 47 Bảng 3.6 Số liệu phổ LC MS hợp chất PF6 57 Bảng Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất benzodiazepine