Sinh tổng hợp các nucleotide pyrimidine : Trong phần này xem xét chủ yếu sáu giai đoạn của quá trình tổng hợp UMP uridine-5'-monophosphate, được tóm lược như sau: 1/ Tạo thành carbamyl a[r]
(1)PHIÊN MÃ (Transcription) Khái niệm: - Là quá trình truyền thông tin di truyền từ phân tử ADN mạch kép sang ARN mạch đơn hay là quá trình tổng hợp các RNA khác từ thông tin di truyền chứa DNA - Quá trình này có nhiều tên gọi: phiên mã, tổng hợp ARN, mã - Quá trình phiên mã xảy trên mạch gen, mạch này gọi là mạch gốc - Ở Eukaryote các pre-RNA tổng hợp phải trải qua giai đoạn trưởng thành trước tham gia vào quá trình sinh tổng hợp Protein tế bào Yếu tố tham gia: - Enzyme: cần nhiều enzyme khác và các yếu tố trợ giúp Vai trò chính là ARN polymerase (ARN pol) - Mạch khuôn: mạch ADN Chiều tổng hợp mạch từ 5'-3' - Nguyên liệu: Các riboNu và nguồn cung cấp lượng (ATP, UTP, GTP CTP ) Cấu trúc và chức các loại ARN: - ARN thông tin (mARN): là phiên gen, mang các mã sao, làm nhiệm vụ khuôn mẫu cho dịch mã riboxom - ARN vận chuyển (tARN): có chức vận chuyển axit amin và mang đối mã tới riboxom để dịch mã Trong tế bào có nhiều loại tARN khác nhau, loại tARN vận chuyển loại axit amin tương ứng - ARN riboxom (rARN):kết hợp với prôtêin tạo thành ribôxôm là nơi tổng hợp chuỗi pôlipeptit Ngoài còn có ARN mạch đơn, kép là vật chất di truyền virus, nhiều phân tử ARN nhỏ có chức điều hoà, ARN có chức enzim (ribozim) Mỗi loại ARN có cấu trúc, thời gian tồn tế bào khác phù hợp với chức Quá trình chuẩn bị cho phiên mã: 4.1 Sinh tổng hợp các nucleotide 4.1.1 Tổng hợp các nucleotide purine Để tổng hợp purine mới, có tất 10 giai đoạn xúc tác các enzyme mà chất trung gian là các ribonucleoside-5'-monophosphate Ở giai đoạn thứ nhất, 5'-phosphoribosine-1-pyrophosphate (PRPP) (2) chuyển hoá thành phản ứng phụ thuộc vào glutamine và đưa vào N-9 vòng purine, sau: 1/ PRPP + Glutamine → 5-phosphoribosylamine + PPi + Glutamate Chất trung gian 5-phosphoribosylamine này lại phản ứng với glycine đưa vào C-4, C-5 và N-7 Các nguyên tử còn lại vòng purine đưa vào cái một, sau đây: 2/ 5-phosphoribosylamine + Glycine → Glycinamide ribonucleotide 3/ Glycinamide ribonucleotide + N5,N10-methynyl-FH4 → Formylglycinamide ribonucleotide + FH4 4/ Formylglycinamide ribonucleotide + Glutamine → Formylglycinamine ribonucleotide + Glutamate 5/ Formylglycinamine ribonucleotide (đóng vòng) → 5- Aminoimidazole ribonucleotide 6/ Aminoimidazole ribonucleotide + CO2 → 5- Amino-4-carboxyamidazole ribonucleotide 7/ 5- Amino-4-carboxyamidazole ribonucleotide + Aspartate → 5- Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide + Fumarate 8/ Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide + N10, Formyl-FH4 → N- Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide + FH4 9/ N- Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide → Inosine monophosphate (IMP) + H2O 10/ IMP có thể chuyển hoá thành Guanosine monophosphate (GMP) nhờ oxy hoá và amin hoá C-2, thành Adenosine monophosphate (AMP) nhờ amine hoá C-6.Trong phản ứng này, aspartate là chất cho nhóm amin và trở thành fumarate Điều này minh hoạ sau: • - IMP + NAD + H2O → Xanthylate (XMP) + NADH + H+ - XMP + Glutamine + ATP → GMP + Glutamate + AMP + PPi • -IMP + Aspartate + GTP → Adenylsuccinate + GDP + Pi -Adenylsuccinate → AMP + Fumarate (3) Như việc tổng hợp các purine đòi hỏi phải cung cấp glutamine nguồn nguyên tử nitơ và các chất dẫn xuất tetrahydrofolate vốn cung cấp các gốc carbon đơn Hiện tượng amin hoá phụ thuộc glutamine bị ức chế các chất tương tự glutamine và các chất kháng sinh vi khuẩn Streptomyces sinh 4.1.2 Sinh tổng hợp các nucleotide pyrimidine : Trong phần này xem xét chủ yếu sáu giai đoạn quá trình tổng hợp UMP (uridine-5'-monophosphate), tóm lược sau: 1/ Tạo thành carbamyl aspartate từ glutamine và bicarbonate cùng với phân tử ATP nhờ enzyme carbamyl phosphate synthetase; Glutamine + 2ATP + HCO3-→ H2N-COOPO3-2 + Glutamate + 2ADP+ HPO4-2 2/ Tạo thành carbamyl aspartate: Carbamyl phosphate nhường nhóm carbamoyl cho nhóm α-amin aspartate để tạo thành carbamyl aspartate; 3/ Tạo thành dihydroorotate cách loại phân tử nước; 4/ Tạo thành orotate nhờ tham gia coenzyme NAD+, giải phóng NADH+ và H+; 5/ Orotate kết hợp với PRPP tạo Orotidine monophosphate và giải phóng PPi; 6/ Orotidine monophosphate khử carboxyl tạo thành Uridne monophosphate hay uridilic acid (UMP) * Giống các nucleotide purine, các nucleotide pyrimidine có thể tạo thành từ các pyrimidine tự từ các nucleoside (con đường trao đổi bổ sung) sau đây: • Uracil + ribose-1-P ↔ Uridine + Pi ; [nucleotide phosphorylase] Uridine + ATP → UMP + ADP ; [nucleoside kinase] • Uracil + PRPP ↔ UMP + PPi ; [nucleotide phosphorylase] Nhờ quá trình phosphoryl hoá, UMP biến đổi thành UDP và UTP cung cấp cho tổng hợp RNA * Các nucleotide cytidine hình thành quá trình amin hoá phụ thuộc vào glutamine và chất UTP, tạo qua hai lần phosphoryl hoá UMP: UMP + ATP → UDP + ADP UDP + ATP → UTP + ADP UTP + Glutamine + ATP → CTP + Glutamate + ADP + Pi Ở đây UTP nhận nhóm từ NH3 glutamine để tạo thành CTP (4) * Đối với việc tổng hợp dTMP (deoxythymidine-5'-monophosphate) có thể xảy theo hai đường sau: (1) dUMP là tiền chất trực tiếp dTMP, tạo thuỷ phân dUTP (phản ứng này ngăn cản việc đưa dUTP vào DNA): dUTP + H2O→ dUMP + PP Ngoài dUMP có thể tạo cách khử nhóm amin dCMP theo phản ứng sau: dCMP + H2O→ dUMP + NH3 Các dUMP hình thành theo hai cách nói trên có thể methyl hoá để trở thành dTMP: dUMP → dTMP (2) Sự tổng hợp thymine và deoxyribose-1-phosphate theo chuỗi phản ứng sau đây: Thymine + deoxyribose-1-P ↔ deoxythymidine + Pi Deoxythymidine + ATP ↔ dTMP + ADP dTMP + ATP ↔ dTDP + ADP dTDP + ATP ↔ dTTP + ADP Trên thực tế có thể xảy các phản ứng biến đổi qua lại các ribonucleoside thuộc purine pyrimidine (ký hiệu: N) sau: N ↔ NMP ↔ NDP ↔ NTP các phản ứng các deoxyribonucleoside thuộc purine hay pyrimidine (dN): dN ↔ dNMP ↔ dNDP ↔ dNTP Ngoài ra, các deoxyribonucleotide có thể hình thành trực tiếp từ các ribonucleotide cách khử nguyên tử oxy C-2' đường ribose nucleoside diphosphate (NDP = ADP, GDP, UDP, CDP) Phản ứng này xúc tác ribonucleotide reductase [Chất khử trung gian là thioredoxin có thể cho điện tử cùng với oxy hoá phân tử cysteine (–SH)2 thành cystine (S–S) Còn thioredoxin oxy hoá thì bị khử NADPH tác dụng thioredoxin reductase.] Từ đây các deoxyribonucleoside diphosphate (dNDP = dADP, dGDP, dUDP, dCDP) lại phosphoryl hoá tiếp enzyme kinase để tạo thành các dNTP tương ứng dùng làm nguyên liệu cho quá trình sinh tổng hợp DNA (tái bản) Cần lưu ý rằng, các nucleic acid bị phân huỷ sinh các nucleoside monophosphate (NMP) để các NMP này lại bị phân giải tiếp các enzyme nucleotidase, nucleoside phosphorylase và deaminase Sau đó các purine và pyrimidine (5) tự có thể sử dụng lại để tổng hợp các nucleotide đường tái sử dụng, đó có phản ứng với PRPP enzyme phosphoribosyl transferase xúc tác Một các purin bị phân giải đến cùng enzyme xanthine oxydase và tạo thành uric acid quá nhiều gây bệnh Gout Còn các pyrimidine bị phân giải thì thải dạng β-alanine các dẫn xuất nó Chính nhờ các chế kiểm soát kiểu liên hệ ngược (dương tính và âm tính) tổng hợp nucleotide mà tế bào có cân đối hàm lượng bốn loại nucleotide cần cho quá trình sinh tổng hợp DNA Những sai sót mặt di truyền liên quan đến trao đổi chất các purine và pyrimidine là nguyên nhân dẫn tới xuất nhiều bệnh Gout, bệnh LeshNyhan và nhiều bệnh suy giảm miễn dịch khác Quá trình phiên mã 5.1 Cơ chế phiên mã sinh vật nhân sơ: Các giai đoạn quá trình phiên mã 5.1.1 Khởi đầu: - ARN polymerase nhận và bám vào vùng khởi động (P) làm gen tháo xoắn để lộ mạch mã gốc có chiều 3’ → 5’ và bắt đầu tổng hợp mARN vị trí đặc hiệu 5.1.2 Kéo dài: - Nhờ ARN polymerase trượt dọc trên mạch mã gốc có chiều 3’ → 5’ để tổng hợp mARN theo nguyên tắc bổ sung (A bắt đôi với U, T bắt đôi với A, G bắt đôi với X và ngược lại) theo chiều 5’ → 3’ 5.1.3 Kết thúc: - Khi enzim di chuyển tới cuối gen gặp tín hiệu kết thúc thì quá trình phiên mã dừng lại và phân tử mARN vừa tổng hợp giải phóng Vùng nào trên gen vừa phiên mã xong thì mạch đơn đóng xoắn lại Chỉ có mạch khuôn 5’ làm khuôn để tổng hợp(mạch mã gốc, mạch đối nghĩa) có chiều 3’ ARN Phiên mã tạo các ARN khác các enzim ARN polimeraza khác xúc tác 5.2 Cơ chế phiên mã sinh vật nhân thực: 5.2.1 Sự biến đổi mARN sơ khai thành ARN trưởng thành: - Ở tế bào prokaryote, mARN sau phiên mã trực tiếp dùng làm khuôn để tổng hợp prôtêin - Ở tế bào eukaryote, gen là gen phân mảnh (exon – intron) nên sau phiên mã còn có khâu hoàn thiện mARN sơ khai (pre- m ARN) thành m ARN trưởng thành Sau đó, mARN trưởng thành khuếch tán qua màng nhân tế bào chất làm khuôn để tổng hợp prôtêin 5.2.2 Số lượng enzyme: (6) - Ở sinh vật prokaryote, có loại ARN polymeraza còn sinh vật eukaryote còn hệ thống ARN polymerase phụ trách phiên mã ADN nhân và tế bào chất + ARN pol ti thể và lạp thể giống ARN pol tế bào nhân sơ + Trong nhân: ARN pol I , ARN pol II, ARN pol III Cơ chế phiên mã sinh vật nhân thực 5.2.3 Vị trí phiên mã: - Xảy nhân còn nhân sơ lại diễn đồng thời với quá trình dịch mã 5.2.4 Các giai đoạn quá trình phiên mã: A Giai đoạn mở đầu (initiation) Eukaryote RNA Polymerase II không thể bắt đầu phiên mã không có các yếu tố phiên mã phụ trợ (thường gọi là TFIIX, "X" đây là tên các nhóm khác tham gia vào giai đoạn phiên mã như: B, A, C ) Ở Prokaryote, bắt đầu phiên mã bám RNA polymerase lên vị trí 3' DNA để tổng hợp sợi RNA theo chiều 5'-3' RNA polymerase là core-enzyme với tiểu đơn vị: 2α, 1β, 1β', 1ω Yếu tố σ giúp RNA polymerase nhận biết và bám chặt vào promoter Ở Eukaryote, bắt đầu tham gia nhiều yếu tố phiên mã Đầu tiên, nhân tố TFIID nhận biết vùng trên gen và gắn vào vùng này gọi là hộp TATA (TATA box hay là hộp Pribnow) là đoạn trình tự quan trọng trên promoter (hình 1.1) Hình 1.1: Yếu tố phiên mã Eukaryote (7) Ở Eukaryote và Prokaryote hộp TATA có cấu tạo khác Trong vùng promoter có hai trình tự nhận biết, nó nằm vị trí khoảng -35 đến -10 Trình tự vị trí -35 là 5'-TTGACA-3' còn trình tự 5'-TATAAT-3' nằm vị trí-10 Prokaryote Trình tự 5'-TATAAT-3' thỉng thoảng gọi là hộp Pribnow (Pribnow box) (hình 1.2) Tuy nhiên trình tự -35 và -10 có thể khác các gen Ví dụ (hình 1.3) cho ta thấy rõ điều này Hình 1.5: Trình tự nhận biết số gen Còn với Eukaryote (hình 1.4) đó là trình tự 5'-TATAAA-3' nằm gần vị trí -30 Yếu tố TFIID chịu trách nhiệm nhận biết promoter cho enzyme RNA polymerase TFIID có hai thành phần: protein TATA-binding (TBP), và loại protein nhỏ, có khối lượng khoảng 30 kDa, có trách nhiệm cho nhận biết hộp TATA và các TAFs (đối với yếu tố TBP-AP) Các yếu tố phiên mã tham gia theo trật tự thời gian xác định Sau yếu tố TFIID đã gắn vào, thì tiếp tục yếu tố TFIIA, TFIIB Tạo thành phức hợp nhận biết cho enzyme RNA polymerase bắt đầu phiên mã Hình 1.2 Hộp TATA Prokaryote Nhân tố TFIIF là phức hợp hai tiểu đơn vị Tiểu đơn vị lớn (RAP74) có DNA helicase mà hoạt động nó phụ thuộc vào có mặt ATP có thể tham gia vào việc tháo xoắn và cắt đứt liên kết hydro hai mạch DNA Tiểu đơn vị nhỏ (8) (RAP38) có vùng mà nó gần tương đồng với nhân tố σ (sigma) Prokaryote, nó liên kết chặt chẽ với enzyme RNA polymerase II TFIIF có thể mang enzyme RNA polymerase đến phức hợp nằm trên promoter Phản ứng xảy đầu tiên là hình thành liên kết phosphodiester Lúc đó, yếu tố TFIIE, TFIIH, TFIIJ yêu cầu để đưa enzyme RNA polymerase khỏi promoter Yếu tố TFIIH có số hoạt động là ATPase, helicase, và hoạt động kinase có thể phosphory hóa và kích hoạt enzyme RNA polymerase II, và nó có thể tham gia vào sữa chữa hư hại DNA Hình 1.4 Hộp TATA Eukaryote B Giai đoạn kéo dài: - Nhờ lõi enzyme các nucleotide môi trường đến kéo dài chuỗi theo nguyên tắc bổ sung với các nucleotide trên chuỗi khuôn AND Khi phân tử ARN đạt chiều dài khoảng nucleotide thì nhân tố σ tách khỏi phức hợp enzyme Sự tách rời nhân tố σ cần thiết cho giai đoạn kéo dài vì có mặt tiếp tục nó gắn chặt phức hợp enzyme vào promoter khiến cho enzyme không thể trượt dài theo sợi khuôn AND để tiến hành quá trình sinh tổng hợp Nhân tố σ thay nhân tố kéo dài (elongation factors) ARN pol di chuyển trên mạch gốc theo chiều 3'-5', thế, các riboNu liên kết tạo thành phân tử ARN ARN polymerase tháo xoắn liên tục phân tử AND trên chiều dài khoảng 17 nucleotide theo tiến triển quá trình sinh tổng hợp Sợi ARN tách khỏi sợi khuôn AND trừ đoạn khoảng 12 nucleotide diểm tăng trưởng liên kết với AND Phần AND tháo xoắn ARN polymerase xoắn trở lại sau đó - Tổng quan lại quá trình kéo dài chuỗi xảy phức tạp gồm nhiều phản ứng liên hoàn tạo ổn định vùng mở xoắn Qúa trình xảy theo trình tự sau: (9) + Tháo xoắn trên AND khuôn đầu 3’ chuỗi khuôn + Kéo dài thêm nucleotide trên chuỗi ARN + Tháo xoắn kép lai AND – ARN đầu 5’ + Đóng xoắn trên AND khuôn đầu 5’ Hình 1.6: Quá trình phiên mã C Kết thúc: - Có kiểu kết thúc: kết thúc nhờ yếu tố Rho và kết thúc không nhờ yếu tố Rho + Kết thúc nhờ yếu tố Rho : trên bề mặt số vị trí kết thúc có loại protein Rho Yếu tố rho có tác dụng enzyme helicase, Rho di chuyển trên ARN tổng hợp và tới vùng mã, đó Rho làm nhiệm vụ tách xoắn lai AND – ARN, giải phóng ARN và kết thúc quá trình mã + Kết thúc không nhờ yếu tố Rho: Trên ARN có đoạn có cấu trúc ngược chiều (palindrome) mã tạo vùng palindrome, vùng này tạo liên kết kép hình thành cấu trúc kẹp tóc nên làm ngừng quá trình mã (10) Hình 1.7: Kết thúc phiên mã Eukaryote Vấn đề sau phiên mã - Phân tử ARN tạo prokaryote, qua vài sơ chế nhỏ có thể làm khuôn để tổng hợp protein Trên thực tế, prokaryote, quá trình phiên mã (tổng hợp mARN) và quá trình dịch mã (tổng hợp protein) gần xảy đồng thời - Còn eukaryote, gen là gen phân mảnh (có xen kẽ exon và intron), nên phân tử ARN tạo có đoạn tương ứng intron, exon Phân tử này gọi là tiền mARN Tiền mARN cắt bỏ các intron để tạo thành phân tử mARN trưởng thành Phân tử mARN trưởng thành này làm khuôn tổng hợp protein - Qúa trình trưởng thành ARN: ……………………… - Việc cắt bỏ intron khá phức tạp Cần có đoạn trình tự đặc biệt để phức hệ cắt intron có thể nhận biết Do vậy, có đột biến xảy làm thay đổi trình tự này, khiến phức hệ cắt intron không nhận intron, không cắt intron, có thể dẫn đến thay đổi cấu trúc protein Vì vậy, không hoàn toàn đúng nói đột biến intron là không gây hại - Sau cắt intron, việc xếp lại các exon là vấn đề Sự xếp khác có thể dẫn đến các phân tử mARN trưởng thành khác nhau, và đương nhiên là quy định các protein khác Đây là tượng thấy gen quy định tổng hợp kháng thể người Vì vậy, lượng nhỏ gen có thể tổng hợp nhiều loại kháng thể khác (11) - Ở prokaryote, hệ enzyme phức tạp hơn, có nhiều loại ARN pol tổng hợp loại mARN, tARN, rARN Lưu ý: Khi nói quá trình phiên mã xảy theo chiều 5'-3' mạch mới, hay trên mạch khuôn là 3'-5' không có nghĩa mạch 3'-5' ADN luôn là mạch khuôn Phân tử ARN pol hoạt động đơn vị là gen Nếu ADN có mạch và 2, có thể gen này, mạch gốc là mạch 1, còn gen thì mạch gốc lại là mạch Nắm rõ điều này, ta có thể thấy, đột biến đảo đoạn NST Nếu đoạn đảo đó chứa gen nguyên vẹn, thì không ảnh hưởng tới quá trình phiên mã gen (bỏ qua ảnh hưởng các yếu tố điều hoà) Điều hoà phiên mã - Điều hòa hoạt động gen nhân thật Bình thường, mình ARN polymerase không thể liên kết với promoter mà chúng phải liên kết với số prôtêin gọi là các yếu tố phiên mã Khi có phức hợp ARN polymerase - yếu tố phiên mã thì liên kết với promoter và quá trình phiên mã diễn mức độ thấp Người ta gọi là mức độ phiên mã Tuy nhiên, sinh vật nhân thực nhiều số gen cần phiên mã mức độ cao tạo lượng lớn sản phẩm để đáp ứng nhu cầu tế bào với điều kiện môi trường bên ngoài Quá trình phiên mã mức độ cao gọi là phiên mã kích hoạt Làm nào gen nào đó có thể đạt trạng thái phiên mã kích hoạt ? Tế bào giải vấn đề này cách tổng hợp nhiều loại prôtêin đặc biệt gọi là các yếu tố phiên mã đặc hiệu hay các chất hoạt hoá đặc hiệu Nằm trước vùng promoter các gen thường có các trình tự nuclêôtit đặc biệt gọi là vùng điều hoà gần kề (proximal control elememets) và các trình tự nuclêôtit điều hoà nằm xa gen gọi là vùng điều hoà tầm xa (distalcontrol elements) Các trình tự nuclêôtit nằm xa chí hàng nghìn cặp nuclêôtit này gọi là trình tự enhancer (trình tự tăng cường) trình tự nuclêôtit làm nhiệm vụ bất hoạt gen (trình tự bất hoạt- silencer) Khi gen cần phiên mã với tốc độ cao thì tế bào sản sinh các yếu tố phiên mã đặc hiệu bám vào vùng enhancer làm cho vùng này bị uốn cong và tiếp cận với vùng promoter làm cho tăng ái lực promoter với ARN polymerase Ngược lại, prôtêin bất hoạt nào đó liên kết với vùng silencer thì ARN polymerase không thể liên kết với promoter và trình phiên mã không thể xảy (12) Làm nào tế bào sinh vật nhân thực có thể đóng mở số gen cùng lúc để thực chuỗi phản ứng hoá sinh định ? Đối với sinh vật nhân sơ, việc này được" thực cách các gen cần phiên mã cùng lúc xếp cùng operon có chung promoter Đối với sinh vật nhân thực, gen có promoter riêng nên việc điều phối phiên mã nhiều gen cùng lúc thực theo nhiều cách khác Dưới đây là vài cách điều phối phiên mã các gen mà các nhà khoa học đã biết : Các gen cần phiên mã cùng lúc xếp gần trên cùng nhiễm sắc thể Bằng cách này, vùng nhiễm sắc thể chứa nhóm gen đó có thể dãn xoắn co xoắn cùng lúc khiến ARN polymerase có thể tiếp cận hay không tiếp cận với các gen cần phiên mã Các gen cần phiên mã cùng có thể điều hoà phiên mã cùng nhóm yếu tố phiên mã đặc hiệu (chất hoạt hoá chất ức chế đặc hiệu) Bằng cách này, các gen có thể nằm rải rác cùng hệ gen có thề phiên mã đồng thời vì các vùng điều hoà chúng gắn với các chất điều hoà phiên mã đặc hiệu có tế bào Ví dụ, hoocmôn sinh dục ostrogen vào tế bào thì nó liên kết với thụ thể đặc hiệu tế bào chất tạo nên phức hợp ostrogen - thụ thể hoạt động chất hoạt hoá gen Những gen nào nằm tế bào có vùng điều hoà liên kết với phức hợp hoocmôn thụ thể này thì gen đó phiên mã chúng nằm đâu tế bào Tương tự, các phân tử tín hiệu từ bên ngoài có chất hoá học không thuộc loại steroit thì chúng có thể liên kết với thụ thể trên màng tế bào đích và chúng truyền tín hiệu vào tế bào làm hoạt hoá số chất hoạt hoá phiên mã đặc hiệu Sau đó, gen nào có chung vùng điều hoà có ái lực với chất hoạt hoá phiên mã này thì chúng đồng thời phiên mã (13) Tài liệu tham khảo Hoàng Trọng Phán, Đỗ Quý Hai, Giáo trình Acid Nucleic, Nxb Đại học huế, 2008 Nguyễn Bá Lộc, Trần Thanh Phong, Cao Đăng Nguyên – Giáo trình Hóa Sinh, NXB Đại học Huế Hồ Huỳnh Thùy Dương – Sinh học phân tử, NXB Giáo dục http://thuviensinhhoc.com/chuyen-de-sinh-hoc/di-truyen-phan-tu/3242-dieu-hoa- phien-ma-dieu-hoa-hoat-dong-gen-o-nhan-that Robert J.Brooker, Genetics Analysis and Principles, The McGraw-Hill Companies, 2005 Hakima YAHI, Transcription factors, Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology, 2002 (14)