Luận án tiến sĩ các dẫn chất của sesquitecpenoit thiên nhiên parthenin và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng

MỞ ĐẦU Nghiên cứu, tìm kiếm hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên sesquitecpen lacton có hoạt tính sinh học cao để ứng dụng y học, nông nghiệp mục đích khác đời sống người nhiệm vụ quan trọng nhà khoa học nước quan tâm Với phát nhiều chất có hoạt tính sinh học có giá trị từ thiên nhiên, nhà khoa học có đóng góp đáng kể việc tạo loại thuốc điều trị bệnh nhiệt đới bệnh hiểm nghèo như: penicillin (1941); artemisinin (những năm 1970); , để kéo dài tuổi thọ nâng cao chất lượng sống người Sesquitecpen lacton thiên nhiên không nguồn nguyên liệu cung cấp hoạt chất quý để tạo biệt dược mà cung cấp chất dẫn đường để tổng hợp loại thuốc Từ tiền chất phân lập từ sesquitecpen lacton thiên nhiên, nhà khoa học chuyển hố chúng thành hoạt chất có khả trị bệnh cao Sesquitecpen lacton biết đến nhóm lớn sản phẩm tự nhiên phân lập chủ yếu từ họ Asteraceae, Artemisia… Lớp chất có cấu trúc hoạt tính sinh học đa dạng phong phú Một số sesquitecpen lacton thiên nhiên quan tâm nghiên cứu hợp chất parthenin Cây Parthenium hysterophorus với hoạt chất parthenin thuộc khung pseudoguainolide biết đến với hoạt tính sinh học kháng lỵ amit, chống sốt rét, kháng ung thư Do đó, chúng tơi chọn parthenin làm ngun liệu đầu để nghiên cứu chuyển hóa số dẫn xuất nhằm tìm kiếm hoạt tính sinh học dẫn xuất tổng hợp Những nội dung nghiên cứu luận án: 1 Nghiên cứu chiết tách, xác định cấu trúc parthenin; Tổng hợp dẫn xuất parthenin; Xác định cấu trúc hố học dẫn xuất chuyển hóa được; Thăm dị hoạt tính sinh học hợp chất chuyển hóa Từ mục tiêu chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sesquitecpenoit thiên nhiên parthenin thăm dò hoạt tính sinh học chúng” Chương I TỔNG QUAN 1.1 Vài nét sesquitecpen lacton: Sesquitecpen lacton biết đến nhóm lớn sản phẩm tự nhiên phân lập chủ yếu từ họ Asteracea, Artemisia, Acanthaceae, Anacardiaceae, Apiaceae, Euphorbiaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Menispermaceae, Rutaceae, Winteraceae Hepatideae Lớp chất có cấu trúc hoạt tính sinh học đa dạng [1] Tuy nhiên, hợp chất sesquitecpen lacton tìm thấy nhiều họ Asteraceae với 3000 cấu trúc công bố [2] O O O O O O Khung Guaianolid Khung Pseudoguainolid O O O O O O O O O O Khung Germacronolid O O O O O O O O O Khung Eudesmanolid Khung Heliangolid Khung Hypocretenolid Hình 1.1: Các khung sesquitecpen lacton Các hợp chất sesquitecpen lacton phân thành nhóm chất germacranolid (có vịng 10 cạnh); guaianilid (chứa vịng sáu cạnh gắn kết với nhau); eudesmanolid pseudoguainolid (có chứa vòng cạnh cạnh gắn kết với nhau) [3] hai khung heliangolid, hypocretenolid (Hình 1.1) O OH HO HO O O O O O Costunolide (1) HO O Tagitinin A (2) O O H OH O O O CH2OH O H O Tagitinin C (3) HO CH2OH OH O O O O O Cynaropicrin (4) O O Parthenin (6) Eupatoriopicrin (5) O O O O O O HO O Helenalin (7) O O O O O Artemisinin (8) H OH MeO OH O Vernodal (9) Hình 1.2: Một số hợp chất sesquitecpen lacton điển hình Một đặc tính quan trọng sesquiterpen lacton diện vịng γ-lacton đóng vịng với C-6 C-8 có chứa nhóm αmetylen nhiều hợp chất Phần lớn sesquiterpen lacton cho thấy hoạt tính gây độc tế bào (KB P388 bệnh bạch cầu in vitro) hoạt tính chống lại bệnh bạch cầu P388 in vivo Nghiên cứu chế hoạt động cho thấy sesquiterpen lacton gây độc tế bào phản ứng khác với thiol cystein protein, phản ứng cộng nucleophin theo kiểu Michael nhờ hệ cacbonyl liên hợp Một số nghiên cứu xác định sesquiterpen lacton ức chế phát triển khối u theo chế ankyl hóa chọn lọc sinh tổng hợp enzym chìa khóa, kiểm sốt phân chia tế bào, ức chế kiểm soát hoạt động tế bào 1.2 Hoạt tính sinh học sesquitecpen lacton 1.2.1 Hoạt tính chống ung thư Trong năm gần đây, nghiên cứu giới thấy sesquitecpen lacton có hoạt tính chống ung thư Một số hợp chất quan trọng lớp liệt kê hình đây: O H O O H O O O O OH O O Parthenolide (10) Dehydrocostus lacton (11) Vernolid (12) O HO O O O Hanphyllin (13) Alantolacton (14) O O O O O O O O O Epoxy(4,5)-4,5-dihydrosantonin (15) (4,5)-epoxy-4,5-dihydrosantonin (16) O O O O O OH O O NH2 O O OH O O O O O Neurolenin B (17) O OH HO O OAc O H H OH MeO OH Vernodal (18) Tagitinin C (3) OH O H O O O O O O HO O O O O O 11, 13-dihydrovernodalin (19) Rupicolin A 8-axetat (20) Ridentin (21) Hình 1.3: Một số sesquitecpen lacton có hoạt tính chống ung thư Năm 1995, Chen H.C cộng [4] phân lập costunolid (1) từ rễ Saussurea lappa phát costunolid có hoạt tính chống ung thư [5], costunolid có khả ức chế phát triển tế bào bệnh bạch cầu [6], ức chế tế bào nội mô hình thành mạch [7] phá vỡ cấu trúc nhân tế bào ung thư [8] Parthenolid (10) sesquitecpen lacton chiết tách từ Tanacetum parthenium loài dùng nhiều thảo dược truyền thống để điều trị chứng đau đầu, sốt, viêm khớp [9], [10] có tác dụng ức chế mạnh hoạt động tế bào NF-kB [11, 13] Hoạt tính chống ung thư nhà khoa học quan tâm, số lượng lớn cơng trình nghiên cứu chế hoạt động parthenolid giai đoạn khác tế bào ung thư Parthenolid gây chết tế bào dòng bạch cầu nguyên sinh, bao gồm tế bào nhiễm sắc thể hoán vị gen [12] Parthenolid gây chết tế bào ngun sinh nhanh chóng q trình nhân ADN trình khử màng tế bào nồng độ khác (5-100 M) [13] Helenalin (7) chiết tách từ lồi Arnica có khả gây độc tế bào hoạt tính chống ung thư [14] có hoạt tính ức chế mạnh axit nucleic sinh tổng hợp protein [15] 1.2.2 Hoạt tính chống sốt rét Artemisinin (8) secquitecpen lacton, có cầu endoperoxit, phân lập từ Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) Các cơng trình nghiên cứu nhà khoa học Trung Quốc Việt Nam chứng minh artemisinin có hoạt tính chống sốt rét [16] chuyển hóa artemisinin thành dẫn xuất ete theo sơ đồ sau O O O NaBH4 O O O O O O O O O O OH 22 R1 O R2 23a-23e O O O O OR 23a: 23b: 23c: 23d: 23e: (R) R1= -CH2C2H5 (S) R1= -CH2C6H5 (R) R1= -C6H5 (S) R1= -COOC2H5 (R) R1=-CH3 R2= -CH2C6H5 R2= -CH2C2H5 R2= -COOC2H5 R1= -C6H5 R2= -C6H4-4-CF3 22a-b 22a: R= Me 22b: R= Et Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chuyển hóa dẫn xuất ete artemisinin Lin cộng [17] nghiên cứu tìm kiếm dẫn xuất để khắc phục nhược điểm artemisinin tan dầu, nước tổng hợp hàng loạt dẫn xuất cách đưa vào nhóm có khả hút đẩy điện tử mạnh, gắn vào -metylen cacbon nhóm gây cản trở không gian lớn.Kết tổng hợp dẫn xuất 23a-23e có hoạt tính cao so với metylete (22a), etylete (22b) axit arterlinic (sơ đồ 1.1) Cũng tương tự cơng trình nêu trên, với mục đích tìm kiếm dẫn xuất có khả tan tốt nước, Lin cộng tổng hợp hai dẫn xuất (24) (25) có tính chất vượt trội so với artelinat, nghiên cứu invivo chuột thực nghiệm bị nhiễm P berghei, qua đường uống, đặc biệt dẫn xuất (24) O O O O O O O O COOH COOH Cl Br 24 25 Hình 1.4: Dẫn xuất ete chứa vịng thơm halogen artemisinin Trong cơng trình tiếp theo, Lin cộng tổng hợp dẫn xuất có chứa liên kết amin cacbon C-12 Các dẫn xuất chứa amin thơm cacbon C-12 (Sơ đồ 1.2) [18] tạo muối tan nước với axit vơ nên làm tăng tính tan dẫn xuất nước Ngoài ra, không chứa liên kết kiểu ete cacbon C12 nên không bị enzym P-450 phân huỷ Các dẫn xuất 28a-28f nhận có hoạt tính chống sốt rét độ bền cao Trong cơng trình nghiên cứu [19] nhằm tạo dẫn xuất chịu tác dụng enzym P450 để tạo thành dihydroartemisinin q trình chuyển hố, O’neill cộng tổng hợp dẫn xuất có chứa liên kết phenoxy cacbon C-12 O O O O O O O O O O O O O O O Br2 Br HN Br OH R 28a-28f 27 26 22 Br O a, R= S d, N R= e, R= b, R= F c, f, R= R= N N N N Br Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chuyển hóa dẫn xuất chứa liên kết amin bon C-12 Các dẫn xuất dễ dàng điều chế từ DHA sau bước phản ứng Các dẫn xuất có hoạt tính cao hẳn so với artesunat metylete (Sơ đồ 1.3) O O O O O O O O OH OR 29a-29c 22 a) R = F b) R = CF3 c) R = COOH Sơ đồ 1.3: Sơ đồ chuyển hóa dẫn xuất có chứa liên kết phenoxy dihydroartemisinin Dẫn xuất 29a 29b bền tác dụng P450 Hợp chất 29c có độ tan nước cải thiện cách đáng kể Hiện nay, nghiên cứu invivo hợp chất tiến hành Một hướng nghiên cứu tạo dẫn xuất “prodrug” DHA, nghĩa thay đổi liên kết C-12 oxygen liên kết C-12 cacbon-cacbon (giả thiết kiểu chất bị ảnh hưởng tác dụng enzym P-450) nên có thời gian bán huỷ plasma dài có hoạt tính cao nên sử dụng để chữa bệnh sốt rét tái phát Dựa ý tưởng vậy, từ năm 1997, Nguyễn Văn Tuyến cộng nghiên cứu tổng hợp hàng loạt dẫn xuất artemisinin có chứa liên kết C-C vị trí bon C-12 Có khoảng 50 dẫn xuất loại tổng hợp (Sơ đồ 1.4) kết nghiên cứu invitro cho thấy hầu hết dẫn xuất nhận có hoạt tính cao so với artemisinin [20, 21, 22, 23] Một số dẫn xuất loại lựa chọn để nghiên cứu sâu hoạt tính độc tố trường diễn chuột… O O O O O O O O O HO N R R2 30 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin có chứa liên kết C-C vị trí bon C-12 Tiếp theo nghiên cứu gắn kết trực tiếp artemisinin với vòng thơm cacbon C-12 dựa phản ứng chuyển vị kiểu Priss Trên sở phương pháp tác giả Nguyễn Văn Tuyến cộng [24] tổng hợp hàng loạt dẫn xuất (31) có hoạt tính cao nhiều so với artemisinin (Sơ đồ 1.5) 10 241 197 197 OH 94 197 OH 98 197 D4T 7,3 > 100 AZT 0,47 > 32 OH N NH O O O 243 N N O O OMe 244 N N O O O O 10 Stavudin 11 Zodovudin 96 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Trong trình thực luận án này, nghiên cứu sinh thu kết nghiên cứu chiết tách, xác định cấu trúc parthenin từ hoa Parthenium hysterophorus tổng hợp dẫn xuất parthenin, chuyển hóa sesquitecpen lacton khung pseudoguainolid với hệ vòng -lacton -metyl dihydroisoparthenin Từ nguyên liệu đầu parthenin tổng hợp 35 dẫn xuất parthenin có 27 dẫn xuất (bảng 3.1 trang 90), thăm dị hoạt tính HIV gây độc tế bào 09 dẫn xuất (bảng 3.2 trang 94) Tổng hợp 03 dẫn xuất phương pháp khử hóa tìm điều kiện tối ưu để khử nối đơi vị trí C-13 tạo hệ vịng -lacton -metyl dihydroisoparthenin 220 Tiếp tục khử hóa thu hỗn hợp đồng phân (4R, 4S)-hydroxy-dihydroisoparthenin 221 222 dùng để tổng hợp dẫn xuất parthenin: - Đã tổng hợp 09 dẫn xuất este 223-231 từ (4R)-hydroxydihydroisoparthenin (4S)-hydroxydihydroisoparthenin; - Đã tổng hợp 03 dẫn xuất có chứa liên kết N-O parthenin: 4-oxim-dihydroisoparthenin 232; (4)-dihydroisoparthenin- (1)axetyl oxime 233; (4)-dihydroisoparthenin-(1)phenoxy oxime 234 Từ Parthenin khử hóa thu 05 dẫn xuất gồm Hymenolin 235, (11S)-dihydrohymenolin 236, (11R)-dihydrohymenolin 237, (11R-axetyl)dihydrohymenolin 238 (11S-axetyl)-dihydrohymenolin 239 Các dẫn xuất 235 - 239 xác định cấu trúc phương pháp phổ so sánh với kết nghiên cứu chất công bố [49, 76] 97 Đã tổng hợp 06 dẫn xuất có chứa liên kết N-N parthenin: (4)-hydrazin-dihydroisoparthenin 240; Acetohydrazindihydroisoparthenin 241; 3,3-dimethyl-4-oxobutanoic hydrazin dihydroisoparthenin 242; 4-methoxylbenzyl-hydrazin-dihydroisoparthenin 243; 4-axetylbenzyl-hydrazin-dihydroisoparthenin 244; t-butyloxicarbonylhydrazin-dihydroisoparthenin 245 Đã tổng hợp 09 dẫn xuất 246-254 khung pseudoguainolide với hệ vòng -lacton -metyl khơng liên hợp parthenin có 07 dẫn xuất 02 dẫn xuất công bố tài liệu tham khảo[65] Thử hoạt tính kháng HIV gây độc tế bào 09 dẫn xuất parthenin so sánh với hoạt tính Stavudin (D4T) Zidovudin (AZT) Kết cho thấy hoạt tính kháng HIV thấp D4T AZT độc tính D4T AZT KIẾN NGHỊ Các kết luận án cho thấy dẫn xuất parthenin có cấu trúc hóa học mới, lần nghiên cứu xác định cấu trúc Để xác định hợp chất có giá trị mặt y dược cần nghiên cứu sâu hoạt tính sinh học tác dụng chúng y học 98 CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyễn Văn Tuyến, Trần Văn Lộc, Nguyễn Đức Vinh, Đặng Thị Tuyết Anh Trần Văn Sung, Nghiên cứu tổng hợp sesquitecpen lacton thuộc khung pseudoguainolide với hệ vòng -lacton α-metyl, Tạp chí Hóa học, 2012, 50 (4B), 83-86 Nguyễn Văn Tuyến, Trần Văn Lộc, Nguyễn Đức Vinh, Đặng Thị Tuyết Anh, Phạm Thế Chính, Phạm Thị Thắm, Hồng Thị Phương, Phạm Anh Tuân, Lương Văn Tường Trần Văn Sung, Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chứa ni tơ parthenin, Tạp chí Hóa học, 2012, 50 (4B), 221-224 Nguyễn Văn Tuyến, Trần Văn Lộc, Nguyễn Đức Vinh, Đặng Thị Tuyết Anh, Trần Văn Sung Ngô Quốc Anh, Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất (4R, 4S)-hydroxy-dihydroisoparthenin, Tạp chí Hóa học, 2012, 50 (5A), 184-187 Nguyễn Văn Tuyến, Trần Văn Lộc, Nguyễn Đức Vinh, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Quốc Anh Trần Văn Sung, Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 4-hydrazindihydroisoparthenin, Tạp chí Hóa học, 2012, 50 (5A), 188-191 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Mehrdad Iranshahi, Seyed Ahmad Emami, Meysam Mahmoud Soltani, Detection of Sesquiterpene Lactones in Ten Artemisia Species Population of Khorasan Provinces, Iranian Journal of Basic Medical Science, 2007, 10, 3, 183-188 [2] Modzelewska, A., Sur, S., Kumar, S.K., Khan, S.R, Sesquiterpenes: natural products that decrease cancer growth, Curr Med Chem.Anticancer Agents, 2005, 5, 477 [3] Picman, A K, Biological activities of sesquiterpene lactones, Biochem Syst Ecol, 1986, 14, 255-258 [4] Chen, H.C., Chou, C.K., Lee, S.D., Wang, J.C., Yeh, S.F, Active compounds from Saussurea lappa Clarks that suppress hepatitis B virus surface antigen gene expression in human hepatoma cells, Antiviral Res., 1995, 27, 99 [5] Ohhini, M., Yoshimi, N., Kawamori, T., Ino, N., Hirose, Y., Tanaka, T., Yamahara, J., Miyata, H., Mori, H, Inhibitory effects of dietary protocatechuic acid and costunolide on 7,12-dimethylbenz[a]anthraceneinduced hamster cheek pouch carcinogenesis, Jpn J Cancer Res., 1997, 88, 111 [6] Choi, J.H., Seo, B.R., Seo, S.H., Lee, K.T., Park, J.H., Park, H.J., Choi, J.W.,Itoh, Y., Miyamoto, K Costunolide induces differentiation of human leukemia HL-60 cells, Arch Pharm Res., 2002, 25, 480 [7] Jeong, S.J., Itokawa, T., Shibuya, M., Kuwano, M., Ono, M., Higuchi, R.,Miyamoto, T, A Sesquiterpene lactone from Saussurea lappa, inhibits the VEGFR KDR/Flk-1 signaling pathway, Cancer Lett., 2002, 187, 129 100 [8] Bocca, C., Gabriel, L., Bozzo, F., Miglietta, A, A novel anti-cancer sesquiterpene lactone, Chem Biol Interact., 2004, 147, 79 [9] Knoght D.W, Feverfew: Chemistry and biological activity, Nat Prod Rep., 1995, 12, 271 [10] Hepinstall S, Awang DV, Dawson BA, Kindack D, Knight DW, May J, Pathenolide content and bioactivity of feverfew (Tanacetum parthenium L), J Pharm Pharmacol, 1992, 44, 391-395 [11] Garcia-Pineres, A.J., Castro, V., Mora, G., Schmidt, T.J., Strunck, E., Pahl, H.L., Merfort, I, Cysteine 38 in p65/NF-kappaB plays a crucial role in DNA binding inhibition by sesquiterpene lactones, J Biol Chem., 2001, 276, 39713 [12] Zunino, S.J., Ducore, J.M., Storms, D.H, Parthenolide induces significant apoptosis and production of reactive oxygen species in high-risk pre-B leukemia cells, Cancer Lett., 2007, 254, 119 [13] Bedoya, L.M., Abad, M.J., Bermejo, P, Cell context-dependent activities of parthenolide in primary and metastatic melanoma cells, Curr Signal Transd Ther., 2008, 3, 82 [14] Hall, I.H., Grippo, A.A., Lee, K.H., Chaney, S.G., Holbrook, D.J, Effect of helenalin and bis(helenalinyl)malonate on nucleic acid and protein synthesis in human KB carcinoma cells, Pharm Res.,1987, 4, 509 [15] Williams, W.L., Hall, I.H., Grippo, A.A., Oswald, C.B., Lee, K.H., Holbrook, D.J., Chaney, S.G, Inhibition of nucleic acid synthesis in P-388 lymphocytic leukemia tumor cells by helenalin bis(helenalinyl)malonate in vivo, J Pharm Sci., 1988, 77, 178 101 and [16] Anonymous, Antimalarial studies on qinghaosu, Chin Med J., 1979, 92, 811-816 [17] Lin A.J, Miller RE, Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives, J Med Chem 1995, 38, 764-770 [18] Lin AJ, Li LQ, Klayman DL, George CF, Flippen-Anderson JL., Antimalarial activity of new water-soluble dihydroartemisinin derivatives, J Med Chem 1990, 33, 2610 [19] O’Neill PM,MillerA,Bishop LPD, Hindley S,Maggs JL,Ward SA, Roberts SM, Scheinmann F, Stachulski AV, Posner GH, Park BK, Synthesis, antimalarial activity, biomimetic iron(II) chemistry, and in vivo metabolism of novel, potent C-10-phenoxy derivatives of dihydroartemisinin, J Med Chem 2001, 44, 58-68 [20] Phan Đình Châu, Trần khắc Vũ, Nguyễn Văn Tuyến, Hồ Đức Cường, Nguyễn Đức Vinh, Nghiên cứu chuyển hoá artemisinin thành số dẫn chất 11-azaartemisinin, Collection of Report of Institute of Chemistry, NCST, 2003, 61-66 [21] Nguyen Van Tuyen et al, Synthesis of some new derivatives of artemisinine containing a carbon-carbon bond at position 12 J of Chem (Vietnamese), 1997, 1, 11-13 [22] Nguyễn Văn Tuyến, Trần Khắc Vũ, Trần Văn Sung, Phạm Văn Cường, Discovery of the anti-malarial activity of new derivatives of artemisinin J of Chem (Vietnamese) 2002, 2, 124-126 [23] Tran Van Sung, Tran Khac Vu, Nguyen Van Tuyen, Synthesis of new nitrogen-containng 12-deoxoartemisinin J of Chem (Vietnamese) 2002, 3, 62-65 102 [24] Tran khac Vu, Mai Van Tri, Tran Van Sung and Nguyen Van Tuyen, Synthesis of 12-aryldeoxyartemisinins, Journal of Chemistry, 2000, 38, 92-95 [25] Dong-Ye Wang , Yikang Wu , Yu-Lin Wu , Ying Li and Feng Shan, Synthesis, iron(II)-induced cleavage and in vivo antimalarial efficacy of 10(2-hydroxy-1-naphthyl)-deoxoqinghaosu (-deoxoartemisinin), J Chem Soc., Perkin Trans I, 1999, 1827-1831 [26] Hayner, R K., Artemisinin and Heme, Antimicrob Agents Chemother 2003, 47, 2712-2713 [27] Seokjoon Lee, Sangtae Oh, Gab-Man Park, Tong-Soo Kim, Jae-Sook Ryu, and Han-Kyu Choi, Antimalarial activity of thiophenyl- and benzenesulfonyl dihydroartemisinin, J Med Chem 2003, 46, 987-994 [28] Gary H Posner, John D’Angelo, Paul M O’Neill and Amy Mercer , Anticancer activity of artemisinin-derived trioxanes, J Med Chem 2004, 47, 1290-1298 [29] Colm Morrissey, Byron Gallis, Jeffrey W Solazzi, Byung Ju Kim, Roman Gulati, Funda Vakar-Lopez, David R Goodlett, Robert L Vessella and Tomikazu Sasaki, Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells, J Med Chem 2004, 47, 1299-1301 [30] Francois G, Passreiter C.M, Woerdenbag H.J, Van Looveren M, Antiplasmodial activities and cytotoxic effects of aqueous extracts and sesquiterpene lactones from Neurolaena lobata, Planta Med., 1996, 62, 126 [31] Goffin E., Ziemons E., DeMol P., DeMadureira Mao C., Martins A.P., da Cunha A.P., Philippe G., Tits M., Angenot L., Federich M, Analysis of 103 additivity and synergism in the anti-plasmodial effect of purified compounds from plant extracts, Planta Med., 2002, 68, 543 [32] Kraft C., Jennet-Siems K., Siems K., Jakupovic J., Mavi S., Bienzle U., Eich E, Phytochemical Screening, Acute Toxicity and Analgesic Properties of Aqueous Extract of Flueggea virosa's Root in Rats, Phytother Res., 2003, 17, 123 [33] Francois, G., Passreiter, C.M, NF-κB p65 repression by the sesquiterpene lactone, Helenalin, contributes to the induction of autophagy cell death, Phytother Res., 2004, 18, 184-186 [34] Vongvanich N., Kittakoop P., Charoenchai P., Intamas S., Sriklung K., Thebtaranonth Y, Antiplasmodial, antimycobacterial, and cytotoxic principles from Camchaya calcarea, Planta Med., 2006, 72, 1427 [35] Ghosh, S., Karin, M, Missing pieces in the NF-kappaB puzzle, Cell, 2002, 109, 81 [36] Koo T.H., Lee J.H., Park Y.J., Hong Y.S., Kim H.S., Kim K.W., Lee J.J, Planta Med., 2000, 67, 103 [37] Hwang D.R., Wu Y.S., Chang C.W., Lien T.W., Chen W.C., Tan U.K., Hsu J.T.A., Hsieh H.P, Fluorinated Amino-Derivatives of the Sesquiterpene Lactone, Parthenolide, as 19 F NMR Probes in Deuterium- Free Environments, Bioorg Med Chem., 2006, 14, 83 [38] D.R Batish, H.P Singh, D.B Saxena P.K Kohli, Weed suppressing ability of Parthenin-A sesquiterpen lacton from Parthenium hysterophorus, New Zealand Plant protection, 2002, 55, 218-221 [39] Herz W, Watanabe H, Miyazaki M, Kishida Y, Analogues of parthenin and their antibacterial activity, J Am Chem Soc., 1962, 84, 104 2601 [40] Picman, A.K., Towers, G.H.N., Subba Rao, P.V., Coronopilin – another major sesquiterpene lactone in Parthenium hysterophorus, Phytochemistry, 1980, 19, 2206–2207 [41] Herz, W., Watanabe, H., Parthenin, a new guaianolide, Journal of the American Chemical Society, 1959, 81, 6088-6089 [42] Hooper K.G.C., Kulkarni M.H., Antimalarial activity of parthenin and its derivatives, Eur J Med Chem., 1990, 25, 717–723 [43] Balza F., Neil Towers G H, Structural analysis of sesquiterpene lactones from Hymenoclea salsola, Phytochemistry, 1988, 27, 1421– 1424 [44] Toshio Morikawa, Osama Bashir Abdel-Halim, Hisashi Matsuda, Shin Ando, Osamu Muraoka, and Masayuki Yoshikawa, Tetrahedron, 2006, 62, 6435-6442 [45] Sharma GL and Bhutani KK, Plant base Antiamoebic drugs part ii, Amoebicidal activity of parthenin isolated from Parthenium hysterophorus, Planta Medica, 1988, 54, 2, 120-122 [46] Narasimhan T.R., Harindranath N., Ramakrishna Kurup C.K., Subba Rao P.V., Effect of parthenin on mitochondrial oxidative phosphorylation, Biochem Int , 1985, 11, 239–244 [47] T.R Narasimhan, N Harindranath, S Premlata, B.S Kesava Murthy, P.V Subba Rao, Toxicity of the sesquiterpene lactone parthenin to cultured bovine kidney cells, Planta Med, 1985, 51, 194–197 105 [48] MukherJee B and ChatterJee M, Antitumor activity of Parthenium hysterophorus and its effect in the modulation of biotransforming enzymes in transplanted murine leukaemia, Planta Medica, 1997, 59, 6, 513-516 [49] Fumito Shimoma, Haruhiko Kusaka, Hidenori Azami, Katsuaki Wada, Toshio Suzuki, Hisahiro Hagiwara and Masayoshi Ando, Total Synthesis of (±)- Hymenolin and (±)-Parthenin, J Org Chem, J Org Chem, 1998, 63, 3758-3763 [50] C H Heathcock, Synthesis of Sesquiterpene Antitumor Lactones, J Am Chem Soc., 1982, 104, 6081-6091 [51] Morio Asaoka, Taketoshi Ohkubo, Hirotsune Itahana, Takatoshi Kosaka, and Hisashi Takei, Enantioselective Synthesis of Neoambrosin, Parthenin, and Dihydroisoparthenin, Tetrahedron, 1995, 51, 11, 31153128 [52] Anonymous, The Wealth of India (Raw Materials), 2003, 4, 282-284 [53] T.S Talakal, S K Dwivedi and S R Sharma, In vitro and in vivo antitrypanosomal activity of Xanthium strumarium leaves, Journal of Ethnopharmacology, 1995, 49, 141-145 [54] Van der Loan M, University of Pretoria, 2006, 79-80 [55] Batish, D.R., Kohli, R.K., Singh, H.P., Saxena, D.B., Studies on herbicidal activity of parthenin, a constituent of Parthenium hysterophorus towards billgoat weed (Ageratum conyzoides), Curr Sci., 1997, 73, 369– 371 [56] Pandey, D.K., Phytotoxicity of sesquiterpene lactone parthenin on aquatic weeds J Chem Ecol, 1996, 22, 151–160 106 [57] Mersie, W., Singh, M., Effects of phenolic acids and ragweed parthenium (Parthenium hysterophorus) extracts on tomato (Lycopersicum esculentum) growth and nutrient and chlorophyll content Weed Sci, 1988, 36, 278–281 [58] T.R Narasimhan, N Harindranath, S Premlata, B.S Kesava Murthy, P.V Subba Rao, Toxicity of the sesquiterpene lactone parthenin to cultured bovine kidney cells, Planta.Med.,1985, 51, 194–197 [59] John Wiley, Pesticidal properties of parthenin (from Parthenium hysterophorus) and related compounds, Pest Management Science, 2001, 57, 1, 95-101 [60] S SOHI,S K Rangachar,; B A Nagasampagi, Allergenic nature of Parthenium hysterophorus, contact dermatitis, 2006, 5, 3, 133-136 [61] Rukhsana Bajwa, Shazia Shafique, Sobiya Shafique and Arshad Javaid, Effect of foliar spray of aqueous extract of Parthenium hysterophorus on growth of sunflower, International Journal of Agriculture & Biology, 2004, 6, 3: 474-478 [62] Datta, S., Saxena, D.B., Pesticidal properties of parthenin (from Parthenium hysterophorus) and related compounds Pest Manage Sci, 2001, 57, 95–101 107 [63] Doma Mahendhar Reddy, Naveed A Qazi, Sanghpal D Sawant, Abid H Bandey, Jada Srinivas, Mannepalli Shankar, Shashank K Singh, Monika Verma, Gousia Chashoo, Arpita Saxena, Dilip Mondhe, Ajit K Saxena, Design and synthesis of spiro derivatives of parthenin as novel anti-cancer agents, Eur J Med Chem, 2011, 46, 3210-3217 [64] Mew D, Blaza F, Towers G.H.N, Levy J.G, Antitumour effects of sesquiterpene lactone parthenin, Planta Med 1982, 45, 23 [65] C Ramesh, K Harakishore, U.S.N Murty and Biswanath Das, Analogues of Parthenin and their antibacterial activity, Akivoc, 2003, ix, 126-132 [66] Bhahwal Ali Shah, Rajbir Kaur, Pankaj Gupta, Ajay Kumar, Vijay Kumar Sethi, Samar Singh Andotra, Jaswant Singh, Ajit Kumar Saxena, Subhash Chandra Taneja, Structure–activity relationship (SAR) of parthenin analogues with pro-apoptotic activity: Development of novel anti-cancer leads, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 4394–4398 [67] Bhahwal A Shah, Subhash C Taneja, Vijay K Sethi,a Pankaj Gupta, Samar S Andotra, Swapandeep S Chimnib and Ghulam N Qazia, The formation of novel 1,3-dioxolanes: atypical Baylis–Hillman reaction of a sesquiterpene lactone parthenin, Tetrahedron Letters, 2007, 48, 955–960 [68] Biswanath Das, Venkataiah B and Kashinatham A., Chemical and biochemical modifications of parthenin, Tetrahedron, 1999, 55, 6585-6594 [69] Towers G.H.N., Mitchel J.C., Rodriguez E., Bannet D.F., Subba Rao P.V., Biology and chemistry of P hysterophorus L., a problem weed in India, J Sci Ind Res, 1977, 36, 672–684 108 [70] Herz, W., Watanabe, H., Miyazaki, M., Kishida, Y., The structures of parthenin and ambrosin J Am Chem Soc., 1962, 84, 2601–2610 [71 ] Patel, T.M., Hedge, B.A., Isolation and purification of a sesquiterpene lactone from the leaves of Parthenium hysterophorus L – its allelopathic and cytotoxic effects Curr Sci, 1988, 57, 1178–1182 [72 ] Sethi, V.K.,Koul, S.K.,Taneja, S.C.,Dhar, K.L.,.Minor sesquiterpenes of flowers of Parthenium hysterophorus, Phytochemistry, 1987, 26, 3359– 3361 [73] Ramesha C, Ravindranatha N, Biswanath Dasa, Prabhakara A, Jagadeesh Bharatama, Ravikumara K, Kashinatham A, McMorris T.C, Pseudoguaianolides from the flowers of Parthenium hysterophorus, Phytochemistry , 2003, 64, 841–844 [74] Ratna DAS, Madamanchi GEETHANGILI, Anjoy MAJHI, Biswanath DAS, Yerra Koteswara RAO, and Yew-Min TZENG, A New Highly Oxygenated Pseudoguaianolide from a Collection of the Flowers of Parthenium hysterophorus, Chem Pharm Bull., 2005, 53(7) 861—862 [75] Fumito Shimoma, Haruhiko Kusaka, Hidenori Azami, Katsuaki Wada, Toshio Suzuki, Hisahiro Hagiwara and Masayoshi Ando, J Org Chem 1998, 63, 3758-3763 [76] Biswanath Das, V Saidi Reddy, M Krishnaiah, A.V.S Sharma, K Ravi Kumar, J Venkateswara Rao, V Sridhar, Acetylated pseudoguaianolides from Parthenium hysterophorus and their cytotoxic activity, Phytochemistry, 2007, 68, 2029–2034 [77] Herz W, Watanabe H, Miyazaki M, Kishida Y, The structure of Parthenin and ambrosin, J Am Chem Soc., 1962, 84, 2601–2610 109 [78] Venkataiah B, Ramesh C, Ravindranath N, Biswanath Das, Charminarone, a seco-pseudoguaianolide from Parthenium hysterophorus, Phytochemistry, 2003, 63, 383–386 [79] Perigaud, C.; Gosselin, G.; Imbach, J L Nucleoside Analogues as Chemotherapeutic Agents: A Review Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 903– 945 [80] De Clercq E, Toward improved anti-HIV chemotherapy: therapeutic strategies for intervention with HIV infections J Med Chem 1995, 38, 2491–2517 [81] De Clercq E, New perspectives for the treatment of HIV infections, Collect Czech Chem Commun 1998, 63, 449–479 [82] Furman P A., Fyfe J A., St Clair M H., Weinhold K., Rideout J L., Freeman G A., Lehrmann S N., Bolognesi D P., Broder S., Phosphorylation of 3’-azido-3’-deoxythymidine and selective interaction of the 5’-triphosphate with human immunodeficiency virus transcriptase, Proc Natl Acad Sci USA 1986, 83, 8333–8337 [83] Caron, J Et al, Squalenoyl nucleoside monophosphate nanoassemblies: New prodrug strategy for the delivery of nucleotide analogues, Bioorg.Med.Chem.Lett., 2010, 20 (9), 2761-2764 [84] Sriram D., Yogeeswari P., Gopal G, Synthesis, anti-HIV and antitubercular activities of lamivudine prodrugs, European Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 40 (12), 1373-1376 [85] Sharma, A P.; Ollapathy, A P.; Lee, H Synthesis and anti HIVactivity of prodrugs of azidothymidine, Antiviral Chem Chemother., 1993, 4, 93 110 ... 1.3.1 Vài nét parthenin hoạt tính sinh học Parthenin (6) hợp chất tách từ Parthenium hysterophorus thuộc khung pseudoguainolid Parthenin phân lập có hoạt tính sinh học kháng lỵ amít, kháng ung... parthenin hoạt tính sinh học chúng 19 Dẫn xuất parthenin biết đến với hoạt tính chống ung thư [63, 64] Năm 2004, C Ramesh cộng [65] nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất parthenin thử hoạt tính kháng... trúc parthenin; Tổng hợp dẫn xuất parthenin; Xác định cấu trúc hoá học dẫn xuất chuyển hóa được; Thăm dị hoạt tính sinh học hợp chất chuyển hóa Từ mục tiêu chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất