Nghiên cứu quy trình tổng hợp bicalutamid làm thuốc chữa ung thư tuyến tiền liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG  TRẦN THỊ QUỲNH NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP BICALUTAMID LÀM THUỐC CHỮA UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Đà Nẵng – Năm 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG  TRẦN THỊ QUỲNH NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP BICALUTAMID LÀM THUỐC CHỮA UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS TRẦN VĂN LỘC TS GIANG THỊ KIM LIÊN Đà Nẵng – Năm 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả Trần Thị Quỳnh MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1.Lý chọn đề tài 2.Mục tiêu nghiên cứu 3.Đối tƣợng, phạm vi nghiên cứu 4.Phƣơng pháp nghiên cứu 5.Nội dung nghiên cứu 6.Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài 7.Bố cục luận văn CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.GIỚI THIỆU VỀ BỆNH UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT 1.2 CÁC PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT 1.2.1 Điều trị phẫu thuật ung thƣ tuyến tiền liệt 1.2.2 Điều trị xạ trị 1.2.3 Điều trị hormone 1.2.4 Điều trị liệu pháp “lạnh” 11 1.2.5 Điều trị hóa trị 12 1.2.6 Điều trị phƣơng thuốc điều trị thay khác 13 1.3 GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT BICALUTAMID 13 1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU NGOÀI NƢỚC 15 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƢỚC 31 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1.NGUYÊN LIỆU 32 2.2.HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 32 2.2.1 Hóa chất 32 2.2.2 Thiết bị 33 2.3.CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.3.1 Các phƣơng pháp chuyển hố hóa học 34 2.3.2 Phƣơng pháp tinh chế chất 35 2.3.3 Phƣơng pháp xác định cấu trúc hóa học chất 35 2.4.SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 36 2.5.QUY TRÌNH TỔNG HỢP 37 2.6.THỰC NGHIỆM 38 2.6.1 Tổng hợp chất N-(4-cyano-3-trifluorophenyl)methacrylamide 38 2.6.2 Tổng hợp chất N-(4-cyano-3-trifluorophenyl)methacrylamide epoxide 39 2.6.3 Tổng hợp chất bicalutamid 40 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 41 3.1 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HỢP CHẤT TRUNG GIAN (4) 41 3.2 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HỢP CHẤT TRUNG GIAN (5) 49 3.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CHẤT BICALUTAMID 57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Các ký hiệu δ : Dao động biến dạng Δ : Nhiệt độ AcOH : Acetic acid Ac2O : Acetic anhydride BnO : Benzyl ether 13 : Phổ cộng hƣởng từ Carbon-13 Các chữ viết tắt C-NMR m-CPBA : 3-Chloroperbenzoic acid DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-Dicyanobenzoquinone DEPT : Phổ DEPT DMAP : 4-Dimethylaminopyridine DMF : Dimethylformamide DMSO : Dimethyl sulfoxide ESI-MS : Phổ khối lƣợng (ion hóa phun điện tử) EtOAc : Ethyl acetate EtOH : Ethanol FT-IR : Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier : Phổ cộng hƣởng từ proton H-NMR LC/MS : Sắc kí lỏng - khối phổ liên hợp MeCN : Acetonitrile MeOH : Methanol NBS : N-Bromosuccinimide PPh3 : Triphenylphosphane SKC : Sắc ký cột SKBM : Sắc ký mỏng THF : Tetrahydrofuran TEMPO : (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl TEA : Triethanolamine DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu Tên bảng Bảng 1.1 Các hợp chất tƣơng tự Bicalutamid Bảng 3.1 Số liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) Trang 26 13 C-NMR (125 48 MHz) chất Amid tổng hợp đƣợc Amid báo Chen [3] Bảng 3.2 Số liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13 C-NMR (125 54 MHz) Epoxy tổng hợp báo [3] Bảng 3.3 Số liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13 56 13 65 C-NMR (125 MHz) Amid Epoxy Bảng 3.4 Số liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) C-NMR (125 MHz) Bicalutamid tổng hợp đƣợc Bicalutamid báo [3] DANH MỤC CÁC HÌNH Số hiệu Tên hình Trang Hình 1.1 Tuyến tiền liệt bình thƣờng tuyến tiền liệt ung thƣ Hình 1.2 Bốn giai đoạn tiến triển ung thƣ tuyến tiền liệt Hình 1.3 loại ung thƣ (tuyến tiền liệt, phổi phế quản, ruột 16 kết trực tràng, bàng quang, ung thƣ Hodgkin) có tỉ lệ cao đàn ơng Mỹ năm 2008 Hình 1.4 Thuốc điều trị ung thƣ tuyến tiền liệt Casodex chứa 31 hoạt chất Bicalutamid Hình 2.1 Methacrylamide 32 Hình 2.2 4-cyano-3-trifluoromethylphenylfluoride 32 Hình 2.3 Bộ chƣng cất dƣới áp suất thấp 33 Hình 2.4 Buồng soi tử ngoại bƣớc sóng 254 nm 366 nm 34 Hình 2.5 Bộ N-(4-cyano-3- 38 N-(4-cyano-3- 39 thiết bị tổng hợp chất trifluorophenyl)methacrylamide Hình 2.6 Bộ thiết bị tổng hợp chất trifluorophenyl)methacrylamide epoxide Hình 2.7 Bộ thiết bị tổng hợp chất Bicalutamid 40 Hình 3.1 Chất Amid sau tinh chế 41 Hình 3.2 SKBM methacrylamide (1), 4-cyano-3- 42 trifluoromethylphenylfluoride (2) Amid (3) hệ dung môi n-hexane : EtOAc = : Hình 3.3 Phổ ESI-MS (negative) chấtAmid 43 Hình 3.4 Phổ IR chất Amid 43 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR chất Amid 44 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Amid 45 13 Hình 3.7 Phổ C-NMR chất Amid 46 Hình 3.8 Phổ 13C-NMR giãn rộng chất Amid 47 Hình 3.9 Phổ 13C-NMR phổ DEPT chất Amid 47 Hình 3.10 Chất Epoxy tổng hợp đƣợc 49 Hình 3.11 Phổ khối ESI-MS (negative) chất Epoxy 50 Hình 3.12 Phổ IR chất Epoxy 51 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Epoxy 51 Hình 3.14 Phổ 13C-NMR chất Epoxy 52 Hình 3.15 Phổ 13C-NMR giãn rộng chất Epoxy 53 Hình 3.16 Phổ 13C-NMR phổ DEPT chất Epoxy 53 Hình 3.17 SKBM chất Amid (3) Epoxy (4) chạy 55 hệ dung môi n-hexane : EtOAc = : Hình 3.18 Sản phẩm Bicalutamid tổng hợp đƣợc 57 Hình 3.19 SKBM Amid (3), Epoxy (4) Bicalutamid 58 (5) hexane : EtOAc = : Hình 3.20 SKBM Amid (3), Epoxy (4) Bicalutamid 58 (5) CH2Cl2 : hexane = : Hình 3.21 Phổ khối ESI-MS (negative) chất Bicalutamid 59 Hình 3.22 Phổ IR chất Bicalutamid 59 Hình 3.23 Phổ 1H-NMR chất Bicalutamid 60 Hình 3.24 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Bicalutamid (δH = 61 8,5 ÷ 7,3) Hình 3.25 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Bicalutamid (δH = 61 4,0 ÷ 1,0) Hình 3.26 Phổ 13C-NMR chất Bicalutamid 62 Hình 3.27 Phổ 13C-NMR giãn rộng chất Bicalutamid 63 Hình 3.28 Phổ 13C-NMR phổ DEPT chất Bicalutamid 63 Hình 3.29 Phổ 13 C-NMR phổ DEPT giãn rộng chất Bicalutamid 64 DANH MỤC SƠ ĐỒ Tên sơ đồ Số hiệu Trang Sơ đồ Tổng hợp bicalutamid Jame Ekwuribe (2002) 17 Sơ đồ Tổng hợp bicalutamid Tucker (1988) 18 Sơ đồ Tổng hợp bicalutamid Pizzatti (2006) 19 Sơ đồ Tổng hợp bicalutamid theo Pizzatti cộng 20 Sơ đồ Tổng hợp bicalutamid theo Torok cộng 21 Sơ đồ 6a Tổng hợp chất trung gian (R)-3-(benzyloxy)-2- 22 methylpropane-1,2-diol Fujino cộng Sơ đồ 6b Tổng hợp (R)-Bicalutamid Fujino cộng từ 23 (R)-3-(benzyloxy)-2-methylpropane-1,2-diol Sơ đồ 6c Tổng hợp (R)-Bicalutamid Fujino cộng từ 24 (R)-2-((benzyloxy)methyl)-2-methyloxirane Sơ đồ Tổng hợp bicalutamid James Ekwuribe (2002) 25 Sơ đồ Tổng hợp số dẫn xuất bicalutamid Patil 28 cộng Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất iod bicalutamid Nair 30 đồng nghiệp (2005) Sơ đồ 10 Sơ đồ tổng hợp bicalutamid 66 59 O OH H N S CF3 O O F CN Bicalutamid [M]- Hình 3.21 Phổ khối ESI-MS (negative) chất Bicalutamid O OH H N S CF3 O O F CN Bicalutamid Hình 3.22 Phổ IR chất Bicalutamid 60 Phổ IR Bicalutamid (hình 3.22) cho đỉnh hấp thụ đặc trƣng nhóm hydroxyl 3470 cm-1, nhóm NH 3330 cm-1, dải hấp thụ 849 cm-1 đặc trƣng cho đi-para, nhóm >SO2 có dao động hóa trị bất đối xứng 1328 cm-1 dao động hóa trị đối xứng 1286 cm-1 Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) chất (hình 3.23, 3.24, 3.25) vùng trƣờng thấp có tín hiệu proton δH = 8,43 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-2), 8,22 (1H, dd, J = Hz, H-6), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, H-5) đặc trƣng cho vịng thơm đƣợc vị trí meta para, tín hiệu proton δH = 7,91-7,94 (2H, m, H-2’, H-6’), 7,37 (2H, t, J = 8,5 Hz) đặc trƣng cho vòng thơm đƣợc vị trí para tín hiệu singlet NH 6,39 (1H, s, NH) Ngồi cịn có tín hiệu doublet tƣơng ứng với proton CH2 δH = 3,96 (1H, d, J = 15 Hz, H-9a), 3,73 (1H, d, J = 15 Hz, H-9b) proton singlet nhóm methyl δH = 1,42 ppm Tín hiệu singlet δH = 10,37 nhóm OH ancol O 2' 1' 3' O 4' F S CF3 O 6' 5' OH H N CN Bicalutamid Hình 3.23 Phổ 1H-NMR chất Bicalutamid 61 O 2' 1' 3' OH H N CF3 O 4' F S O 6' 5' CN Bicalutamid Hình 3.24 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Bicalutamid (δH = 8,5 ÷ 7,3) O 2' 1' 3' O 4' F S CF3 O 6' 5' OH H N CN Bicalutamid Hình 3.25 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Bicalutamid (δH = 4,0 ÷ 1,0) 62 Trên phổ 13C-NMR (DMSO-d6), phổ DEPT 90 DEPT 135 chất (hình 3.26, 3.27, 3.28, 3.29) có mặt 18 tín hiệu carbon, nhóm methylene có δC = 63,5 (C-9), carbon bậc (CH) δC = 117,5 (C-2), 137,1 (C-5), 122,8 (C-6), 116,1 (C-3’, C-5’),131,4 (C-2’, C-6’), nhóm methyl δC = 27,1 carbon bậc δC = 73,1 (C-8), 102,0 (C-4), 115,8 (CN), 121,4 (CF3), 136,1 (C-3), 143,1 (C-1), 163,8 (C-4’), 165,8 (C-1’), 173,7 (C7) O 2' 1' 3' O 4' F S CF3 O 6' 5' OH H N CN Bicalutamid Hình 3.26 Phổ 13C-NMR chất Bicalutamid 63 O 2' 1' 3' O 4' F S CF3 O 6' 5' OH H N CN Bicalutamid Hình 3.27 Phổ 13C-NMR giãn rộng chất Bicalutamid Hình 3.28 Phổ 13C-NMR phổ DEPT chất Bicalutamid 64 Hình 3.29 Phổ 13C-NMR phổ DEPT giãn rộng chất Bicalutamid Các số liệu so sánh phổ 1H- 13C-NMR (500 125 MHz, DMSO-d6) chất Bicalutamid tổng hợp chất Bicalutamid báo Chen [3] đƣợc trình bày cụ thể Bảng 3.4 Qua giá trị so sánh Bảng 3.4 nhận thấy phổ 1H-NMR 13CNMR Bicalutamid tổng hợp đƣợc tƣơng đồng với giá trị tƣơng ứng mà Chen công bố báo [3] năm 2003 65 Bảng 3.4 : Số liệu phổ 1H-NMR (500 MHz) 13C-NMR (125 MHz) Bicalutamid tổng hợp Bicalutamid báo [3] Vị trí Bicalutamid (DMSO-d6) Bicalutamid (DMSO-d6) [3] δC (ppm) δH (ppm) δC (ppm) δH (ppm) 143,1 (C) - 143,6 (C) 117,5 (CH) 8,44 (1H, s) 117,8 (CH) 8,43 (1H, d, J = 1,5 Hz) - 136,1 (C) - 136,5 (C) - 102,0 (C) - 102,3 (C) 8,09 (1H, d, J = 9,0 Hz) 8,22 (1H, dd, J = Hz) - 137,1 (CH) 122,8 (CH) 173,7 (C=O) 63,5 (CH2) CH3 3,96 (1H, d, J = 15 Hz) 3,73 (1H, d, J = 15 Hz) 1,42 (3H, s) CF3 137,5 (CH) 123,2 (CH) 174,1 (C=O) 63,7 (CH2) 27,1 3,95 (1H, d, J = 14,7 Hz) 3,72 (1H, d, J = 14,7 Hz) 1,40 (3H, s) - 121,4 - 121,5 CN - 115,8 - 116,2 NH 6,39 (1H, s) - 6,42 (1H, s) - 1’ - 165,8 (C) - 166,4 (C) 131,4 (CH) 116,1 (CH) 7,38-7,93 (2H, m) 131,7 (CH) 3’, 5’ 7,91-7,94 (2H, m) 4’ - 163,8 (C) - 163,9 (C) OH 10,37 (1H, s) (có thể) - 10,4 (1H, s) (có thể) - 9a 9b 2’, 6’ 73,1 (C) 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz) 8,22 (1H, d, J = 8,6 Hz) - 73,5 (C) 27,5 117,8 (CH) 66 Từ số liệu phổ hồng ngoại IR, ESI-MS phổ NMR tài liệu tham khảo [3] cho phép xác định chắn chất Bicalutamid có cơng thức phân tử C18H14F4 N2O4S cấu trúc O OH H N S CF3 O O F CN Bicalutamid Phổ khối ESI-MS (positive) hợp chất Bicalutamid đƣợc trình bày phụ lục Nhƣ vậy, tổng hợp thành công hoạt chất Bicalutamid, từ methacrylamide 4-cyano-3-trifluoromethylphenylfluoride 3, qua bƣớc cho hiệu suất tổng 63% theo sơ đồ 10 nhƣ sau F O H N CF3 + NH2 2) H2O/HCl CN O OH H N S CF3 O 4-FC6H4SH/NaH/THF CN H2O2/(CF3CO)2O/CH2Cl2 O OH H N S CF3 O O F CN CN H2O2/(CF3CO)2O/CH2Cl2 O F CF3 1) NaH/DMF Bicalutamid Sơ đồ 10 Sơ đồ tổng hợp bicalutamid H N CF3 O CN 67 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận - Đã tổng hợp thành công hoạt chất Bicalutamid, từ 4-cyano-3trifluoromethylphenylfluoride methacrylamide, qua bƣớc cho hiệu suất tổng 63% Cụ thể nhƣ sau: 2,78 g chất 4-cyano-3-trifluoromethylphenylfluoride đƣợc amide hóa với 2,215 g methacrylamide DMF với có mặt NaH để tạo thành 3,27 g chất N-(4-cyano-3-trifluorophenyl) methacrylamide 4, hiệu suất 86% 2,54 g chất đƣợc oxy hóa H2O2 CH2Cl2 với có mặt (CF3CO)2O thu đƣợc 2,21 g N-(4-cyano-3-trifluorophenyl)methacrylamide epoxide dạng tinh thể, hiệu suất 82% Với có mặt tác nhân kiềm NaH vịng epoxide 1,66 g N-(4cyano-3-trifluorophenyl)methacrylamide epoxide đƣợc mở phản ứng với 4florobenzenethiol để tạo thành chất trung gian Chất không cần tinh chế mà đƣợc làm bƣớc tiếp theo, đƣợc oxy hóa H2O2 để tạo thành 2,36 g Bicalutamid 1, hiệu suất 90%) - Các chất trung gian sản phẩm tổng hợp đƣợc kiểm tra cấu trúc hóa học việc kết hợp phƣơng pháp khác Trong đó, chất trung gian gồm:  N-(4-cyano-3-trifluorophenyl) methacrylamide (Amid 4)  N-(4-cyano-3-trifluorophenyl)methacrylamide epoxide (Epoxy 5) Sản phẩm thu đƣợc Bicalutamid (N-[4-Cyano-3- (trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2methylpropanamide) Các giá trị phổ đo đƣợc hoàn toàn phù hợp với công thức cấu tạo chất 68 Kiến Nghị - Luận văn phần đề tài nghiên cứu cấp nên cần tiếp tục nghiên cứu để hồn chỉnh quy trình tổng hợp Bicalutamid nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp tiến hành tổng hợp quy mô lƣợng lớn - Ngoài cần tiếp tục nghiên cứu phƣơng pháp để tách tổng hợp trực tiếp đƣợc đồng phân đối hình (R) Bicalutamid, đồng phân có hoạt tính sinh học tốt có ý nghĩa y học DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Trần Văn Lộc (2013), Nghiên cứu qui trình tổng hợp bicalutamid làm thuốc chống ung thư tuyến tiền liệt, Thuyết minh đề tài KHCN cấp Viện Hàn lâm khoa học cơng nghệ Việt Nam, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm khoa học công nghệ Việt Nam, Hà Nội [2] Trần Văn Lộc (2014), “Tổng hợp hoạt chất làm thuốc điều trị ung thƣ tuyến tiền liệt Bicalutamid”, Tạp chí Hóa học, T 52(6A), tr 186189 Tiếng Anh [3] Chen, B C.; Zhao, R.; Cove, S.; Wang, B.; Sundeen, J E.; Salvati, M E.; Barrish, J C J Org Chem.(2003), 68, 10181-10182 [4] Fujino, A.; Asano, M.; Yamaguchi, H.; Shirasaka, N.; Sakoda, A.; Ikunaka, M.; Obata, R.; Nishiyama, S.; Sugai, T Tetrahedron Lett (2007), 48, 979-983 [5] James, K D.; Ekwuribe, N N Tetrahedron (2002), 58, 5905-5908 [6] James, K D.; Ekwuribe, N N Synthesis (2002), 850-852 [7] Maryam Amra Jordaan (2008), The synthesis of an internal standard for Bicalutamide, Master of Science in Chemistry, Department of Chemistry Faculty of Agricultural and Natural Science, University of the Free State Bloemfontein [8] Kreher, N C.; Pescovitz, O H.; Delameter, P.; Tiulpakov, A.; Hochberg, Z J Ped (2006), 149, 416-420 [9] Nair, V A.; Mustafa, S M.; Mohler, M L.; Yang, J.; Kirkovsky, L I.; Dalton, J T.; Miller, D D Tetrahedron Lett (2005), 46, 48214823 [10] Ng, R A.; Guan, J.; Alford, V C.; Lanter, J C.; Allen, G F.; Sbriscia, T.; Linten, O.; Lundeen, S G.; Sui, Z Bioorg Med Chem Lett (2007), 17, 784-788 [11] OH, W K Urol Suppl 3A.(2002), 60, 87-93 [12] Patil, R.; Li, W.; Ross, C R.; Kraka, E.; Cremer, D.; Mohler, M L.; Dalton, J T.; Miller, D D Tetrahedron Lett (2006), 47, 39413944 [13] Pizzatti et al, US 2006/0041161A1(2006) [14] Rao, R N.; Raju, A N.; Nagaraju D J Pharmacol Biomed Anal (2006), 1-7 [15] Rashid, H H.; Nelson, J.; Koenemane, K S Urol Oncol-Semin Ori (2006), 24, 243-245 [16] Torok, R.; Bor, A.; Orosz, G.; Lukars, F.; Armstrong, D W.; Peter, A J.Chrom A (2005), 1098 , 75-81 [17] Tucker, H.; Cook, J W.; Chesterson, G J J Med Chem (1988), 31, 954-959 Trang web [18] www.astrazeneca.com/productbrowse/5_82.aspx (16:27 on 13/09/2007) [19] http://suckhoe.24h.com.vn/ung-thu-tuyen-tien-liet/dieu-tri-va-chamsoc/cac-phuong-phap-dieu-tri-ung-thu-tuyen-tien-liett1f0w43c1068pc795a11980ht5.html#gsc.tab=0&gsc.q=Ung-thutuyen-tien-liet&gsc.page=1 (truy cập 15:30 pm, ngày 7/6/2015) [20] http://thuocfucoidan.org/ung-thu-tuyen-tien-liet/dieu-tri-ung-thu-tuyentien-liet-bang-hormon.html (truy cập 11:27 pm, ngày 14/6/2015) i PHỤ LỤC H N CF3 O CN Hình 3.30 Phổ khối ESI-MS (positive) chất Amid Hình 3.31 Phổ 13C-NMR phổ DEPT giãn rộng chất Amid ii PHỤ LỤC O H N CF3 O 5 CN Hình 3.32 Phổ 1H-NMR đầy đủ chất Epoxy Hình 3.33 Phổ 13C-NMR phổ DEPT giãn rộng chất Epoxy iii PHỤ LỤC O OH H N S CF3 O O F CN Bicalutamid Hình 3.34 Phổ khối ESI-MS (positive) chất Bicalutamid ... sở nghiên cứu tổng hợp bicalutamid thuốc điều trị ung thƣ tuyến tiền liệt, phải nhập hoàn toàn từ nƣớc Vì việc nghiên cứu quy trình tổng hợp bicalutamid làm thuốc điều trị ung thƣ tuyến tiền liệt. .. đó, chúng tơi đề xuất đề tài: ? ?Nghiên cứu quy trình tổng hợp bicalutamid làm thuốc chữa ung thư tuyến tiền liệt? ?? Mục tiêu nghiên cứu - Nghiên cứu tổng hợp chất trung gian: N-(4-cyano-3- trifluorophenyl)... N-[4-Cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide (Bicalutamid 1) Đối tƣợng, phạm vi nghiên cứu - Nghiên cứu quy trình tổng hợp Bicalutamid làm thuốc chữa ung thƣ tuyến tiền liệt - Các chất tổng hợp đƣợc kiểm tra độ tinh