1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM -*** - NGÔ THỊ VÂN NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON- α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC THÁI NGUYÊN - 2011 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Trong thập kỷ gần đây, hóa học, đặc biệt hóa học hữu có bƣớc phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đƣợc nghiên cứu tổng hợp toàn phần bán toàn phần, q trình phát minh nhiều phƣơng pháp tổng hợp đem lại hiệu cao Những hƣớng nghiên cứu đạt đƣợc thành tựu to lớn có ứng dụng rộng rãi sống Một hƣớng phát triển mũi nhọn tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao , có khả chống lại bệnh nguy hiểm có ảnh hƣởng trực tiếp đến tính mạng ngƣời, nhƣ phục vụ tốt nhu cầu thiết yếu ngƣời sống đại Bên cạnh phƣơng pháp tổng hợp tinh vi đại, phƣơng pháp tổng hợp nhằm tạo hợp chất đơn giản nhƣng có hoạt tính sinh học cao đƣợc nhà tổng hợp hữu nghiên cứu Cumarin dẫn xuất đƣợc phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều q trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Cumarin có nhiều họ đậu Tonka, cải hƣơng, cỏ cam thảo, dâu tây, mơ, anh đào, thân quế củ nghệ vàng…dƣới dạng dẫn xuất nhƣ: umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-dihidroxi-4- metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt cumarin thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho Cumarin kết hợp với đƣờng glucozo tạo cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng đƣợc sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Các xeton α,β- không no chất mà phân tử có nhiều trung tâm phản ứng đa dạng, chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác Chẳng hạn cộng hợp đóng vòng với phenylhidrazin để tạo thành dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Nhiều xeton α,β- khơng no có hoạt tính sinh học cao nhƣ: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thƣ, diệt cỏ dại … nhiều khả khác mà chƣa đƣợc khám phá Với mục đích tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : ‘‘Nghiên cứu tổng hợp số xeton α,β- không no từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để làm luận văn thạc sỹ Mục tiêu, nội dung và nhiệm vụ của đề tài luận văn bao gờm các điểm nhƣ sau: - Tởng hợp chất đầu: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin - Tƣ̀ chất đầu tổng hợp một dãy các xeton α,β- không no Nếu có điều kiện sẽ chuyển hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuất dị vòng chứa nito: pyrazolin, pyrimidin hoặc benzodiazepin - Xác định cấu tạo cúa chất tổng hợp đƣợc nhờ phƣơng pháp phổ hiện đại: Phổ hồng ngoại, phổ cộng hƣởng tƣ̀ proton và phổ khối lƣợng - Khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất tởng hợp đƣợc Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Chƣơng : TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1 Giới thiệu sơ lƣợc về cấu tạo hoạt tính sinh học dẫn xuất cumarin O O Tên gọi : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… Tính chất vật lý : Chất rắn , tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tốt etanol, đietyl ete, clorofom 1.1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [4,7,13,25] * Tổng hợp Perkin phản ứng andehit salixylic anhidrit axetic với xúc tác natriaxetat Đây phƣơng pháp đơn giản để tổng hợp cumarin CHO + (CH3CO)2O CH3COONa + CH3COOH OH O O Phản ứng andehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin COOC2H5 CHO piperidinaxetat + CH2 O O -C2H5OH, 00C OH C OC2H5 O Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Phản ứng với có mặt natriaxetat piperidin axetat làm xúc tác, phƣơng pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp cumarin Phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel dƣới tác dụng sóng điện từ dẫn xuất andehit salixylic etylcacboxylat với xúc tác piperidin CHO R3 R3 piperidine + R1 OH COOEt R2 R1 O O R2 R3 R3 + OH COOEt O O CHO 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phƣơng pháp tổng hợp cumarin từ phenol axit cacboxylic este chứa nhóm β- cacbonyl Hợp chất thông thƣờng hay đƣợc sử dụng etyl axetoaxetat dƣới tác dụng axit sunfuric đặc Phản ứng loại xảy điều kiện khác tùy thuộc vào cấu tạo phenol loại xúc tác Nhƣng tốt thực phản ứng với phenol có khả phản ứng lớn resoxinol Phản ứng tiến hành điều kiện êm dịu Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy theo chế sau: - Giai đoạn 1: Là cơng electrophin nhóm cacbonyl xeton đƣợc proton hóa vào vịng thơm Chính khả phản ứng cao nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este điều kiện cho Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn hình thành cuối vịng cumarin khơng phải vịng cromon - Giai đoạn 2: Phản ứng nhóm OH resoxinol nhóm este etylaxetoaxetat tách phân tử etanol để hình thành vịng cumarin Một số tác giả [1,12,26,53,60] nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin dung môi khác nhƣ nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với xúc tác nhƣ POCl3, CH3COONa…cũng cho kết tƣơng tự CH3 OH + C6H5NO2 CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 O O CH3 OH COOEt H C CH2 CH2 COOEt + CH3 - C O POCl3 COOEt O O CH3 OH + CH3COCH2COOC2H5 OH C6H5NO2 + C2H5OH + H2O AlCl3 khan 130-1400C O O OH -C2H5OH CH3COCH2COOC2H5 HO -H2O O P.P.A,70-800C OH CH3 OH H3C OH OH OC2H5 HO O O CH3 OH HO COCH3 + CH3COCH2COOC2H5 COCH3 CH3COONa O O OH Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn CH3 COCH3 O OH O CH3 OH POCl3 + t thuong COCH3 CH3COONa CH3COCH2COOC2H5 O O K2CO3 HO OH COCH3 CH3 OH COCH3 O O Ngồi xúc tác thơng dụng hay đƣợc sử dụng cho phản ứng ngƣng tụ Pesman, ngày ngƣời ta nghiên cứu sử dụng xúc tác nhƣ: H3PMo12O40, H3PW12O40….với hiệu suất cao 1.1.2.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác paladi.[ 38] OH O I O H2O,Et3N,PdCl2 + R hay Pd(OAc)2,44-90% COOEt R1 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên R2 R1 http://www.lrc-tnu.edu.vn 1.1.2.4 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất quinon.[40 ] OCH3 OCH3 H3CO HO H3CO O H3CO O O O O H3CO OCH3 O OCH3 H3CO O OCH3 H3CO O O O O OH OCH3 H3CO O O OCH3 1.1.2.5 Tổng hợp cuamrin sử dụng chất lỏng ion 24,30,31,32,36,37 ] O + 1.1.eq R OH Y 1.1.eq [bmim]Cl.2AlCl3 30, 60 hay 1200C 10-120min O R O Y O O O 0.1.eq.Hf(OTf)4 R R R metylcyclohexane/ [bmim][SBF6] (6:1),850C,9h R' Y:O,NH CHO EWG EWG R + OH 0.2.eq.[bmim]OH CO2Et R r.t,15-25min O O EWG: COMe,CO2Et Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn O O R R CHO OH THF, 800C 12-15h SMe MeS Ar 0.1.eq piperidine Ar + O O OH R eq.TFA R NEt2 O O O R toluen,reflux,1h R OH O 1.1.2.6 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol dietyl malonat.[ 41 ] O R1 O O R1 + R2 OH O R2 O O O R3 R3 H2O/H+ hay etanol/OH- R1 COOH R2 O O R3 1.1.3 Tính chất phổ cumarin 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [9]: - Đỉnh phổ có cƣờng độ mạnh 1715 cm-1 đặc trƣng cho dao động hóa trị nhóm cacbonyl - Dao động hóa trị liên kết C=C, CH không no, thơm thể đỉnh 1590 3010 cm-1 - Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể định phổ có cƣờng độ tƣơng đối mạnh 1160 cm-1 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10 1.1.3.2 Phổ khối lượng Phổ khối lƣợng hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phƣơng pháp EI-MS thƣờng cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn [8] Sự phân mảnh hợp chất loại có nhiều tác giả ngồi nƣớc nghiên cứu Đặc trƣng cho phân mảnh hợp chất chứa vịng cumarin 1CO 2CO: -CO -CO O O O m/z 146 m/z 118 m/z 90 -CO -CO HO O H HO O m/z 162 O -CO O m/z 134 m/z 78 m/z 106 Với số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào chất nhóm thế, phân mảnh khác nhƣng quan sát thấy phân tách hay hai nhóm CO Chẳng hạn dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4metylcumarin cho phân mảnh nhƣ sau: CH3 HO CH3 -CH2=C=O HO O O 176(100%) CH3 COCH3 O 218 - CH3 HO O C O O O 203(90%) -CO CH3 HO CH3 119(15%) -CO HO CH3 -CO O 147(73%) HO O O 175(31%) 1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [9] Phổ 1H-NMR dị vịng cumarin có đặc trƣng độ chuyển dịch hóa học sau: Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 69 Hình 3.17 Một đoạn phổ 1H-NMR V8 + Phổ khối lƣợng: Phổ khối lƣợng hợp chất (V5-V8) cho pic ion phân tử có số khối trùng với phân tử khối hợp chất Dƣới dẫn phổ khối lƣợng hợp chất V8 ( Hình 3.18 ) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 70 Hình 3.18 Phổ khối lượng V8 Ar Bảng Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) phổ khối lượng sản O Ar phẩm ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl O KÝ hiệu V5 Ar υC=O Cl δ-CH= Phổ MS [M+H]+ Nhãm hoặc kh¸c [M-H]+ 1702 988 1646 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên - 500 O Ph©n tử khối M 497 http://www.lrc-tnu.edu.vn 71 V6 1700 977 1649 - 429 429 V7 1720 980 1644 - 497 497 1720 980 1689 υC-O 1257 1170 489 488 Cl V8 OCH3 Bảng Dữ kiện phổ 1H-NMR (, Ar ppm DMSO-d6, J, Hz) xeton ,- không no 5a O 4a 8a Ar 10a O1 10 Kí hiệu Hα,α’,β ,β’ Ar 11 12 Cl V6 14 13 11' 12' Cl 14' 13' 11 12 13 14 V7 15 11' 12' 13' 15' 14' 11 V8 Cl 12 14 13 6,80 (1H, d, Hα’, J= 16,5) 7,05 (1H, d, Hα, J= 16,5 ) 7,68 (1H, d, Hβ’, J=16,5) 7,71 (1H, d, Hβ, J=16,5) 6,83 (1H, d, Hα’, J= 16,5) 7,03 (1H, d , Hα, J= 16,5) 7,67 (1H, d, Hβ’, J= 16,5) 7,68 (1H, d, Hβ, J= 16,5) 6,80 (1H, d, Hα’, J= 16,5) 7,10 (1H, d, Hα, J= 16,5) 7,42 (1H, d, Hβ’, J= O H5, H6, H7, H8 H9, H10 Các proton vòng Ar 7,46 (4H, d, H12,13,12’,13’, J= 8,5) 7,59 (2H, d, H11’,14’, J= 8,5 ) 7,75 (2H, d, H11,14, J= 8,5) 7,62 (2H, t, H6,7, J=8) 7,70 (1H, d, H10, J=9) 8,13 (1H, d, H8, J=8,5) 8,33 (1H, d, H9, J= 9) 8,63 (1H, d, H5, J= 7,5) 7,40 ( 6H, m, H12,13,14,12’,13’,14’,J= 7,5) 7,55 ( 2H, d, H11’,15’, J=7,5 ) 7,71 ( 2H, d, H11,15, J=7,5 ) 7,61 (2H, t, H6,7, J= 8,5) 7,68 (1H, d, H10, J = 9) 8,13 (1H, d, H8, J= 8,5) 8,33 (1H, d, H9, J= 9) 8,67(1H, d, H5, J=7,5) 7,43 ( 2H, t, H12,12’, J= ) 7,48 (1H, d, H11’, J= 9) 7,51 (1H, d, H11, J= 6) 7,63 (1H, s, H14’) 7,62 (2H, t, H6,7, J=8,5) 7,70 (1H, d, H10, J=8,5) 8,13 (1H, d, H8, J=8,5) 8,33 (1H, d, H9, J= 8,5) 8,62 (1H, d, H5, J= 8,5) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 72 11' 16,5) 7,71 (2H, d, H13, 13’, 7,82 (1H, d, Hβ , J= 9) J=16,5) 7,83 (1H, s, H14) Cl 12' 14' 13' 11 12 6,78 (1H, d, Hα’, J=16,5) 6,88 (1H, d, Hα, J= 16,5) 7,44(1H, d, H β’, J=16,5) 7,62 (1H, d, H β, J=16,5 ) OCH3 V9 14 13 11' 12' OCH3 14' 13' 6,95 (4H, d, H12,13,12’,13’, J= 8,5) 7,49 (2H, d, H11’,14’, J= 8,5) 7,67 (2H, d, H11,14, J= 9) 7,61 (2H, t, H6,7 , J= 9) 7,68 (1H, d, H10, J= 9) 8,12 (1H, d, H8, J= 9) 8,31 (1H, d, H9, J= 9) 8,68 (1H, d, H5, J= 9) Nhằm xác định xác tín hiệu cộng hƣởng nguyên tử cacbon hợp chất V8 từ kiểm tra lại tín hiệu proton hợp chất từ V5 đến V8 tiến hành đo phổ 13 C- NMR, HSQC, HMBC hợp chất tiêu biểu V8 Dựa vào phổ chúng tơi xác định đƣợc tín hiệu cộng hƣởng nguyên tử cacbon hợp chất V8 nhƣ sau: δ (ppm) OCH3 12a' 12' 13' 14' 11' 11a' 5a 4a 11 O 12 11a 12a 8a OCH3 14 10a 10 O1 13 O Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 73 C2 157,8 C8 129,5 C’ 123,2 C3 125,2 C8a 131,1 C’ 135,1 C4a 112,9 C9 134,4 C11,14 130,6 C5a 129,7 C10 117,2 C12,13 114,3 C5 125,1 C10a 153,5 C11a 126,8 C6 127,8 CO 192,2 C12a 161,5 C7 125,6 C 124,9 C11’,14’ 128,5 C4 149,9 C 146,1 C12’,13’ 114,4 C11a’ 128,1 C12a’ 160,0 OCH3 55,3 Hình 3.19 Phổ 13C-NMR hợp chất V8 dung mơi DMSO Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 74 H ình 3.20 Một đoạn phổ HSQC V8 dung mụi DMSO Hình 3.21: Một đoạn phổ HMBC V8 DMSO Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 75 3.3.3 Thử nghiệm hoạt tính sinh học xeton α-β khơng no tổng hợp đƣợc Để khảo sát hoạt tính sinh học xeton α-β không no tổng hợp đƣợc, chúng tơi nhờ phịng nghiên cứu vi sinh vật – bệnh viện 19-8 Bộ công an tiến hành thử nghiệm Nồng độ chất thử nghiệm 2mg/ 5ml DMF (dimetyl fomamit) Chủng loại khuẩn + Trực khuẩn: Klebticlla pneumonia ( K.p): Gr (-): Trực khuẩn mủ xanh gây bệnh nhiễm trùng da, viêm đƣờng tiết niệu vết thƣơng bỏng tai nạn + Cầu khuẩn : Staphylococcus epidermidis ( S.e ): Gr (+): Tụ khuẩn vàng gây bệnh viêm da, mủ, nhiễm trùng huyết + Nấm men: Candida albican ( C.a ): Gây bệnh nhiễm trùng da họng Nhỏ dung dịch thử nghiệm vào lỗ đục thạch đƣợc cấy vi sinh vật mức : 100μl 150 μl Hoạt tính kháng vi sinh vật đƣợc đánh giá theo độ lớn (mm) đƣờng kính vịng trịn vơ khuẩn Kết thử hoạt tính kháng khuẩn chống nấm xeton α,βkhơng no đƣợc ghi Bảng 7: Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 76 Bảng Kết thử hoạt tính sinh học cđa mét sè xeton ,- kh«ng no S T S.epidermidis K.pneumonia C.anbican 100l 150l 100l 150l 100l 150l (mm) (mm) (mm) (mm) (mm) (mm) KÝ hiÖu T V1 10 15 20 30 33 V2 10 16 20 28 32 V3 0 17 20 28 30 V4 0 17 20 20 25 V6 18 22 30 40 Tõ kÕt qu¶ thử hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm trên, chúng t«i cã nhËn xÐt: - Các hợp chất đem thử có hoạt tính với trực khuẩn nấm men Đặc biệt, khả chống nấm men hợp chất cao - Các hợp chất có khả chống cầu khuẩn S epidermidis kém so với khả chớng trƣ̣c kh̉n và nấm men Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 77 KẾT LUẬN Bằng phản ứng chuyển vị Fries tổng hợp đƣợc 1-axetyl-2-hidroxi naphtalen Bằng phản ứng đóng vịng 1-axetyl-2-hidroxi naphtalen etyl axetoaxetat với xúc tác natri axetat tổng hợp đƣợc 3-axetyl-4metylbenzocumarin làm chất đầu để tổng hợp xeton α, β- không no Dựa vào phản ứng ngƣng tụ Claisen – Schmidt tổng hợp đƣợc một dãy (3 hợp chất) xeton α,β- không no và một dãy khác ( hợp chất) mà vừa có nhóm arylvinyl xeton , vƣ̀a có nhóm arylvinyl gắn với vòng benzocumarin Mặt khác cũng phát hiện một sản phẩm bất thƣờng đó là hợp chất loại 2,3-dihidrobenzofuran Cấu tạo hợp chất tổng hợp đƣợc đƣợc xác định nhờ phổ hồng ngoại, cộng hƣởng từ proton phổ khối lƣợng Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học số xeton α,β- khơng no tổng hợp đƣợc nhận thấy chúng có khả kháng khuẩn tốt với khuẩn Gr (+), Gr (-) nhƣ nấm men Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Đỗ Tiến Dũng, ( 2006), Luận văn thạc sỹ, trƣờng ĐHKHTNĐHQGHN Nguyễn Thị Liên, ( 1995 ), Khóa Luận Tốt nghiệp, Trƣờng Đại học tổng hợp Hà Nội Ngô Đại Quang, Luận án phó tiến sỹ, Đại học Sƣ Phạm Hà Nội, Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại, ( 1980 ), Cơ sở hóa học hữu cơ, tập II, NXB Đai học trung học chuyên nghiệp, Hà Nội 1980 Đặng Nhƣ Tại, Ngô Thị Thuận, (1980 ), Tổng hợp hóa hữu cơ, tập 1, NXB ĐH THCN Hà nội Nguyễn Đình Thành, Nguyễn Thị Thanh Mai, Đặng Nhƣ Tại, Phạm Hồng Lân, Góp phần tổng hợp số 2-amino-4,6-diarylpirimidin, tuyển tập cơng trình hội nghị khoa học Trƣờng ĐHKHTNĐHQGHN- năm 2005 Nguyễn Minh Thảo, (2001), Hóa học hợp chất dị vịng, NXB Giáo dục- Hà Nội Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phƣơng Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo, (2006), Nghiên cứu tổng hợp số xeton α-β không no từ dẫn xuất hidroquinon rexoxinol, Tạp chí hóa học, T 44, số 4, T 440-444 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 79 Nguyễn Đình Triệu, (2001), Các phương pháp vật lí ứng dụng hóa học, NXB ĐHQGHN- Hà Nội 2001 10 Nguyễn Xuân Tứ, (2006), Luận văn thạc sỹ, Trƣờng ĐHKHTNĐHQGHN 11 Nguyễn Văn Vinh, (2007), Luận văn thạc sỹ, trƣờng ĐHKHTNĐHQGHN,tr 22-24 TIẾNG ANH 12 Allred G D., Liebeskind L S (2006), J A Chem Soc., Vol 118, pp.2748-2749 13 Amin.G.C, Shah.N.M, (1975),Ger.offen, DE 3402375, C.A.VOL.3,PP.218 14 Amzad Hossin.M, (2001), Indian Journal of chemistry, Vol 40B,pp.93-95 15 Baisin.W.Jerzmanowka.Z, (1974), Rocz.chem, vol 48-pp.989 16 Buckle D R., Pinto I L (1991), Comprehensive Organic Synthesis, Vol.7, pp.128-135 17 Brainer, T.H, (1986), Geroffen, DE4302375, C.A.vol 105, N03, pp 340657 18 Curti C., Gellis A., and Vanelle P (2007), Synthesis of α,βUnsaturated Ketones as Chalcone Analogues via a SRN1 Mechanism, Molecules, 12, 797-804 19 Cook J.W and Lawrence.C.A, (1935), J.Am.Chem.Soc,pp-163 20 Darek Bogdal, 1998, Coumarin- Fast synthesis by the Knovenagel condensation under Microwave Irradiation, J.chem.Res.(S), Vol 10, pp468-469 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 80 21 De.S.K,Giss.R.A, (2005), An efficient and practical procedure for the synthesis of 4-substituted coumarin, Synthesis, pp 1231-1233 22 Hasimoto S., Komeshima N., Koga K (1979), J Chem Soc, Chem Commun, pp.437-438 23 Ito.Y.Hitao.T.Sacgura T , (1978) Org.chem, t.43, pp 1011 24 Kalainin.A V Da Silva.A J.M, Lopes.C C, Lopes.R.S.C, Snieckus.V, (1998), Tetrahedron Lett, Vol.31, pp 4995- 4998 25 Koenig T M., Daeuble J F., Brestensky D M., Stryker J M (1990), Tetrahedron Lett, Vol.31, pp.3237 26 Leonarl N.J, carraway.K.L, (1996), J.hecterocyl.chem, Vol 3, pp 232 27 Maroto.MJ, (1997), Claisen condersation, vol 62, pp 6888-6896 28 Ohshima T.X, Takita Y, Shimizu.R, Zhong.S, Shibasaki.D, (2002), J.Am.Chem.Soc, T.124, pp 14446 29 Pavia.D.L, Lampaman.G.M, Kriz.G.S, (Newjork-2000), Introdution to spectroscopy, second edition, pp 200-202 30 Potdar.M.K, Mohile S.S, Salunkhe.M.M, (2001), Couarin synthese via Pechmann condensation in Lewis acidic chloroaluminate ionic liquid, tetrahedron.Lett, N0 42, pp 9285-9287 31 Ranu.B.C, Jana.R, (2006), Eur.J.Org.Chem, Vol 71, pp 3767-3770 32 Rao.H.S.P, Sivakumar.S, (2006), J.Org.Chem, vol 71, pp 8715-8732 33 Rao.V, Yang.J, Xuccheng.X.C, (1987), Pigekefi, N07, pp 11-13 34 Russell J.Cox and Andrew S Evitt, (2007), Acyl palladiym specis insynthesis, single- step synthes of α-β- unsaturated ketones from acid chlorides, Org.Biomol.Chem, Vol 5, pp 229-232 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 81 35 Sethna.S.M, Shah.R.C, (1988), J.Chem.Soc, pp 228 36 Song.C.E, Jung.D.U, Choung.S.Y, Roh.E.J, Lee.S.G, (2004), Angew Chem, Vol.116, pp 6309-6311 37 Su.C, Chen.Z.C, Zhen.Q.G, (2003), synthesis, pp 555-559 38 Talita de A Fernandes, Rita de C.C Carvalho, Tatiana M.D Gonoxalves, Alcides J.M da Silva and Paulo P.R.Costa, (2008), A tandem palliadium-catalyzed Heck-lactonization through the reaction of orthoiodophenols with ox-substitued acrylates: sythesis of 4,6-substitued coumarin, Tetrahedron.Lett, Vol 49, pp 3322-3325 39 Vliet.E.B, Rocer Alams and drege.E.E, (1962), Organic Synthesis, Coll, Vol 1, London- Sydney, pp-361 40 Dominick Maes, Maria Eugenia Riveiro, Carina Shayo, Carlos Davio, Silvia Denbendetti and Norbert De Kimpe, 2008, Total synthesis of naturally occuring 5,6,7 and 5,7,8- trioxygenated coumarin, Tetrahedron, Vol 64, pp.4428-4443 41 Bernadette S Creaven, Denise A Egan , Kevin Kananagh , Malachy McCann, Andy Noble, Bhumika Thati, Maureen Walsh, ( 2006 ), Sy thesis, characterization and antimicrobial activity of a series of substituted coumarin – – carboxyllatosliver (I) complexes, Inoroganica Chimica Acta, Vol 359, pp.3976-3984 42 Kozlov N.X., Smania G.X., Dang Nhu Tai, (1985 ), Soedin Heterocycl.Khim, N0.35,pp 1102, ( tiếng Nga ) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 82 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng : TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1 Giới thiệu sơ lƣợc về cấu tạo hoạt tính sinh học dẫn xuất cumarin 1.1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.3 Tính chất phổ cumarin 1.2 Sơ lƣợc xeton α,β- không no: 14 1.2.1 Các phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no: 14 1.2.2 Cấu tạo kiện phổ xeton α,β- không no:[ 4, ] 24 1.2.3 Tính chất hóa học xeton α,β- không no [ 4, 6, 10, 14, 22, 25, 26 ] 27 1.2.4 Hoạt tính sinh học khả ứng dụng xeton α,βkhông no:[ 3, 4, 5, 8, 23 ] 31 1.3 Phản ứng chuyển vị Fries:[ 43 ] 33 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 35 2.1 Phƣơng pháp thực nghiệm: 35 2.2.Tổng hợp chất chìa khố: 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 36 2.2.1 Tống hợp β –naphtyl axetat 36 2.2.2 Tổng hợp 1-axetyl- 2- hidroxi naphtalen 37 2.2.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 38 2.3 Tổng hợp xeton α,β- không no từ hợp chất 3-axetyl-4metylbenzocumarin 38 2.3.1 Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (các xeton α,β-không no thuần túy) 38 2.3.2 Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ hai nhóm metyl ) 39 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 83 2.3.3 Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihidrobenzofuran có chứa vòng benzocumarin: 40 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 41 3.1 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA 3-AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN: 41 3.1.1 Tổng hợp β-naphtylaxetat 41 3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries β- naphtylaxetat: 41 3.1.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 42 3.2 TỔNG HỢP XETON α,β- KHÔNG NO VÀ TÍNH CHẤT PHỔ CỦA CHÚNG 47 3.2.1 Kết tổng hợp xeton α,β- không no 47 3.2.2 Dữ kiện phổ cấu tạo xeton α,β- không no túy 50 3.3 TỔNG HỢP SẢN PHẨM BẤT THƢỜNG 58 3.3.1 Tổng hợp sản phẩm kiểu 2,3- đihidrobenzofuran: 58 3.3.2 Tổng hợp sản phẩm mà xảy ngưng tụ hai nhóm 3-axetyl 4-metyl khung cumarin: 65 3.3.3 Thử nghiệm hoạt tính sinh học xeton α-β không no tổng hợp đƣợc 75 KẾT LUẬN 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO 78 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ... đích tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : ‘? ?Nghiên cứu tổng hợp số xeton α,β- không no từ hợp chất 3- axetyl- 4- metyl benzocumarin ’’để làm luận văn thạc. .. H3COCO R'' R R'' R' THF, 30 C,24h * Tổng hợp xeton α-β không no từ clorua axit anken: R O + R R AlCl3 O O Cl Cl *Tổng hợp xeton α,β- không no từ dẫn xuất halogen xeton hợp chất liti: O Ar H3C... etanol tuyệt đối Sau kết tinh lại sản phẩm thu đƣợc có dạng tinh thể màu vàng nâu Kết quả: H= 40 % ; t0nc=2 03- 2 040 C 2 .3 Tổng hợp xeton α,β- không no từ hợp chất 3- axetyl- 4metylbenzocumarin 2 .3. 1