Bài viết trình bày việc xác định mô hình kháng kháng sinh và tỷ lệ phân bố các nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của Imipenem và Meropenem đối với Acinetobacter baumannii tại Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai từ 12/2011 – 5/2013.
Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai NGHIÊN CỨU TÍNH KHÁNG CARBAPENEM CỦA Acinetobacter baumannii TẠI BV ĐA KHOA THỐNG NHẤT BẰNG PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ KHÁNG SINH TỐI THIỂU ỨC CHẾ VI KHUẨN Nguyễn Sĩ Tuấn19, Phạm Thị Thu Hằng, Lưu Trần Linh Đa, Hứa Mỹ Ngọc Ngơ Thị Bích Huyền, Nguyễn Thanh Hải, Nguyễn Ngọc Thanh TÓM TẮT Acinetobacter baumannii (AB) tác nhân gây bệnh đáng quan tâm ngày nghiêm trọng, đặc biệt Hồi sức Cấp cứu (ICU) Mục tiêu nghiên cứu nhằm khảo sát mơ hình kháng kháng sinh nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Imipenem, Meropenem AB bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Sự nhạy cảm kháng sinh 329 chủng AB với aminoglycosides, fluro-quinolons, cephalosporins, carbapenems, colistin bactrim tiến hành phương pháp Kirby-Bauer Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Meropenem Imipenem 146 chủng AB thực phương pháp Etest theo tham chiếu CLSI Trong số bệnh phẩm dương tính AB, bệnh phẩm phân lập nhiều đờm, khoa lâm sàng phân lập nhiều ICU CIM, nhóm tuổi phân lập nhiều từ 76 – 99 Trong số 329 chủng AB, kháng aminoglycoside từ 53,16% 63,52%; fluroquinolon từ 23,6% – 68,58%, cephalosporin từ 59,61% tới 97,93%, carbapenem từ 60,27% tới 80,7%, kháng sinh kết hợp từ 10,53% tới 66,48%, 0,75% với colistin 61,71% với bactrim Trong số 146 chủng AB đa kháng thuốc, có 52,67% chủng có MIC Meropenem cao 32 μg/ml có tới 65,49% chủng có MIC Imipenem cao 32 μg/ml Keyword: Acinetobacter baumannii (AB), carbapenem, MIC, ICU, CIM SUMMARY Acinetobacter baumannii (AB) is a troublesome and increasingly problematic healthcare-associated pathogen, especially in critical care unit (ICU) This study aimed to investigate the drug resistance patterns of AB strains isolated from Thongnhat Dongnai General Hospital and relationships between AB isolations with clinical wards and year of patients The antibiotic susceptibility of 329 AB isolates for aminoglycosides, fluroquinolons, cephalosporins, carbapenems, colistin and bactrim was determined using KirbyBauer disk diffusion method The minimum inhibitor concentration (MIC) of 146 AB isolates for Meropenem was determined using E-test method according to CLSI guide-line Among AB-positive specimens, the most isolated specimen was sputum, two of the most isolated clinical wards were ICU and Cardiovascular Internal Medicine (CIM), the most isolated age group was from 76 to 99 Among 369 AB isolated, resistance from 53.16% – 63.52% to aminoglycosides, 23.6% – 68.58% to fluroquinolons, 59.61% to 97.93% to cephalosporins, 60.27% to 80.7% to carbapenem, 10.53% to 66.48% to antibiotic combinations, only 0.75% to colistin and 61.71% to bactrim Among 146 multidrugresistant AB, 52.67% MICmeropenem ≥ 32 μg/ml and up to 65.49% MICmeropenem ≥ 32 μg/ml ĐẶT VẤN ĐỀ Acinetobacter baumannii tác nhân gây bệnh hội có tỷ lệ gây nhiễm khuẩn bệnh viện gia tăng suốt 15 năm trước Vi khuẩn gây nhiễm trùng lan rộng, 19 Thạc sĩ Y tế, QTK.Vi sinh , SĐT: 0919563323, Email: nsituan@gmail.com Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 148 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai bao gồm viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng vết mổ, nhiễm tr ng đường tiết niệu viêm màng não mủ sau phẫu thuật thần kinh, đặc biệt bệnh nhân giảm sức đề kháng đơn vị Hồi sức Cấp cứu (ICU) Việc sử dụng kháng sinh tràn lan bệnh viện làm b ng phát chủng AB đa kháng thuốc với khả kháng phổ rộng kháng sinh, bao gồm β-lactam phổ rộng hệ mới, aminoglycoside fluoroquinolon Các carbapenem có khả tác động kháng lại Acinetobacter spp gần đây, thường sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn gây AB đa kháng thuốc Tuy nhiên, Acinetobacter spp trở nên kháng với carbapenem chế khác nhau, bao gồm giảm tính thấm, biểu mức bơm thải kháng sinh sản xuất enzyme carbapenemase Trước thực trạng đó, khoa Vi sinh Hội đồng Thuốc & Điều trị tiến hành “NGHI N CỨU TÍNH KHÁNG CARBAPENEM CỦA Acinetobacter baumannii TẠI BỆNH VIỆN Đ KHO THỐNG NHẤT BẰNG PHƯ NG PHÁP XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ KHÁNG SINH TỐI THIỂU ỨC CH VI KHUẨN” nhằm mục đích “Xác định mơ hình kháng kháng sinh tỷ lệ phân bố nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Imipenem Meropenem Acinetobacter baumannii Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai từ 12/2011 – 5/2013” ĐỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chủng vi khuẩn Tất chủng định danh AB (được định danh loài KIT API20NE, Biomeriux, Pháp) phân lập lâm sàng từ 12/2011 – 5/2013 chọn Thử nghiệm nhạy cảm kháng sinh Các chủng AB thử nghiệm nhạy cảm kháng sinh phương pháp KirbyBauer Sau đó, chọn 146 chủng AB đa kháng (kháng từ nhóm kháng sinh) để thử nghiệm MIC Imipenem Meropenem phương pháp E-TEST Thống kê, phân tích số liệu [1] Nghiên cứu theo phương pháp cắt ngang mô tả, mẫu xác suất thuận tiện Số liệu nhập Epi-data 3.1 xử lý phần mềm Stata 8.0 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Phân lập 329 chủng Acinetobacter baumannii (16,63%) số 1.978 mẫu cấy dương tính Tỷ lệ phân lập AB nam chiếm 60,43% (223 ca) so với nữ 39,57% (146 ca) Biểu đồ PHÂN BỐ CỦA A baumannii TRONG CÁC VI KHUẨN PHÂN LẬP Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 149 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Từ biểu đồ cho thấy, bệnh phẩm đàm, tỷ lệ phân lập AB chiếm tới 30% so với loại bệnh phẩm khác Thực phép kiểm chi square, từ biểu đồ cho thấy, khoa HSCC, tỷ lệ phân lập AB chiếm tới ¼ so với chủng vi khuẩn khác, tỷ lệ có ý nghĩa thống kê Điểm đáng lưu ý là, hai khoa Nội tổng hợp Nội tim mạch, tỷ lệ phân lập chủng AB cao, gần 20% 31% Kết thấp so với số liệu phân lập AB khoa HSCC bệnh viện Chợ Rẫy năm 2010 (chiếm 61%) bệnh viện Bạch Mai (chiếm 42%) Biểu đồ Tỷ lệ phân bố A baumannii theo khoa lâm sàng Pr < 0.05 Từ biểu đồ cho thấy, nghiên cứu tỷ lệ phân bố AB so với loại vi khuẩn khác, theo lứa tuổi: lứa tuổi cao, tỷ lệ phân bố AB so với loại vi khuẩn khác cao Hiện nay, AB tác nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn bệnh viện Bên cạnh đó, nhiễm khuẩn bệnh viện dễ xảy bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch Điều giải thích nhóm tuổi 76 – 99, AB phân lập chiếm tới ¼ so với tất vi khuẩn gây bệnh khác Biểu đồ Tỷ lệ phân bố A baumannii theo lứa tuổi Pearson chi2 = 21.8215 Pr = 0.016 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 150 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Từ biểu đồ cho thấy, tất chủng A baumannii kháng cao với nhóm aminoglycoside (55 – 67%), fluroquinolon (56 – 69%, trừ doxycyline), bactrim (62%) Ở nhóm cephalosporin, đa số kháng sinh bị A baumannii kháng 90%, có ceftadizime (kháng 70%) cephalosporin hệ (kháng 60%) có mức độ kháng thấp Ở nhóm kháng sinh có sử dụng chất ức chế men beta-lactamase phổ rộng, nhóm chất clavulanic acid tazobactam bị kháng mạnh (kháng 60%) cịn nhóm sulbactam cịn hiệu (kháng 30%) Bên cạnh đó, nhóm polymycin cho thấy hiệu diệt trừ A baumannii cao nhất, xét khía cạnh phịng thí nghiệm (kháng 1%) Tuy nhiên, điều nguy hiểm nay, nhóm carbapenem (Meropenem Imipenem) bị A baumannii kháng 60% Mức độ kháng carbapenem nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu đa trung tâm, đa quốc gia (trong có Việt Nam) INICC từ 2003 – 2008, A baumannii kháng Imipenem Meropenem 55,1% [2] Trong nghiên cứu gần năm 2013, tác giả Trần Văn Ngọc khẳng định A baumannii kháng cao với carbapenem (81 – 83%), cephalosporin hệ (94%), ciprofloxacin (92%), Piperacillin/ tazobactam (89%), kháng mức độ trung bình với Cephaperazone/Sulbactam (49%) kháng thấp với colistin (2%) [3] BIỂU ĐỒ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA A baumannii Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 151 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Theo biểu đồ 5, mức độ kháng Acinetobacter baumannii đa số kháng sinh (trừ kháng sinh cefotaxim colistin) khoa HSCC cao so với khoa cịn lại khác biệt có ý nghĩa thống kê BIỂU ĐỒ MƠ HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH GIỮA ICU VÀ CÁC KHOA KHÁC MICMEM μg/ml Bảng Mối tƣơng quan giá trị MIC Meropenem Imipenem Acinetobacter baumannii MICIMP MICMEM MICIMP n % n % n % n μg/ml μg/ml μg/ml 0,125 0,67 0,23 0,67 0,25 12 0,19 2,65 0,25 7,96 0,38 10 8,85 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học ≤4 53 35,33 ≤ >4 - ≤ 2,67 >4 - ≤ >8 - < 14 32 9,33 >8 - < 32 % 38 33,63 0 0,88 152 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai 0,38 11 7,33 0,5 11 9,73 0,5 13 8,67 0,75 0,88 0,64 1 1,77 0,67 ≥ 32 79 52,67 ≥ 32 74 65,49 Hệ số tương quan R2 = 0,7867, cho biết từ giá trị MICMEM dự đốn 79% giá trị MICIMP, theo phương trình: MICIMP = 3,92 + 0,9MICMEM 0,75 1,33 1,5 1,77 3,33 24 0,88 1,5 2,67 32 74 65,49 0,67 2,5 0,67 0,67 Source | SS df MS Number of obs = -+ F( 2,67 10 1,33 12 0.67 111) = 409.42 Model | 19644.4323 19644.4323 Prob > F = 0.0000 Residual | 5325.9249 111 47.9813054 R-squared = 0.7867 Adj R-squared = 0.7848 Root MSE 6.9269 -+ 1, 113 Total | 24970.3572 112 222.949618 = -MIC IMP | Coef Std Err t P>|t| [95% Conf Interval] -+ 4 2,67 16 4,67 MIC MEM | 9007336 0445156 20.23 0.000 8125228 9889443 _cons | 3.921161 1.079137 3.63 0.000 1.782779 6.059543 32 79 52,67 Từ bảng cho thấy, mẫu nghiên cứu, 62% 66% chủng AB phân lập có MIC Meropenem Imipenem >32 µg/ml Theo CLSI 2013, giá trị có nghĩa vi khuẩn kháng hoàn toàn với Meropenem Imipenem Tiến hành phân tích tương quan MICMEM MICIMP, sử dụng MICMEM để tìm mối tương quan dự đốn MICIMP, cho thấy, từ hệ số tương quan R2 = 0.79, suy từ giá trị MICMEM dự đốn 79% giá trị MICIMP, theo phương trình hồi quy tuyến tính: MICIMP = 3,92 + 0,9MICMEM Theo Joseph S Bertino Jr cộng (Hoa Kỳ), công bố tạp chí “Diagnostic Microbiology and Infectious Disease” năm 2010 việc so sánh phác đồ tiêm Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 153 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Imipenem Meropenem đường tĩnh mạch việc điều trị nhiễm trùng trực khuẩn Gram âm, có AB, cho thấy, kháng sinh Imipenem, phác đồ điều trị thông thường cho người lớn (1 ngày/3 lần, cách giờ/1g tiêm tĩnh mạch tiếng = 1000mg/q8h/3hr/IV), giá trị MIC = µg/ml, trì 40% T (thời gian nồng độ kháng sinh đường cong) > MIC (Hình 1, Trái) Nghiên cứu cho thấy, tùy nồng độ MICIMP mà nhà lâm sàng lựa chọn phác đồ điều trị cho nhiễm khuẩn Acinetobacter baumannii Chẳng hạn, chủng có MICIMP khoảng - µg/ml, áp dụng phác đồ điều trị (500mg/q8h/3hr/IV; 500mg/q6h/30min/IV; 500mg/q6h/3hr/IV; 1000mg/q8h/3min/IV; 1000mg/q8h/3hr/IV) Ở MIC 32 µg/ml nghiên cứu này, tất phác đồ sử dụng Imipenem trì 0% T [4] Hình Trái: pK/pD kháng sinh Imipenem A baumannii Phải: pK/pD kháng sinh meropenem A baumannii Đối với kháng sinh Meropenem, giá trị MIC = µg/ml, trì 40% T (thời gian nồng độ kháng sinh đường cong) > MIC (Hình 1, Phải) thơng qua tới phác đồ có (1000mg/q8h/3hr/IV; 1000mg/q8h/3min/IV; 500mg/q6h/3min/IV) Nghiên cứu cho thấy, tùy nồng độ MICMEM mà nhà lâm sàng lựa chọn phác Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 154 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai đồ điều trị cho nhiễm khuẩn Acinetobacter baumannii Chẳng hạn, chủng có MICMEM khoảng - µg/ml, áp dụng áp dụng phác đồ điều trị thông thường (500mg/ q8h/ 3min/ IV; 500mg/ q8h/ 3hr/ IV; 500mg/ q6h/ 30min/ IV; 500mg/ q6h/ 3hr/ IV; 1000mg/ q8h/ 3min/ IV; 1000mg/ q8h/ 3hr/ IV) [4] Trong ca bệnh nhiễm trùng nặng, với trường hợp MICMEM từ – 10 µg/ml, nhà lâm sàng xem xét phác đồ 1000mg/q8h/3hr/IV 1000mg/q8h/3min/IV tìm kiếm liệu pháp kháng sinh khác Đối với trường hợp có MICMEM ≥ 32 µg/ml nghiên cứu này, mặc d có phác đồ trì khoảng 5%T, thất bại việc đưa %T>40 Điều cho thấy hiệu cao Meropenem so với Imipenem, điều trị nhiễm khuẩn Acinetobacter baumannii KẾT LUẬN AB trực khuẩn gây bệnh có tần suất phân lập cao so với trực khuẩn Gram âm thường gặp khác Trong số vi khuẩn phân lập từ đàm dịch hô hấp, AB chiếm 30% Ở lứa tuổi cao (từ 76 – 99 tuổi), ¼ tác nhân vi khuẩn gây bệnh AB tỷ lệ có ý nghĩa mặt thống kê AB kháng với hầu hết với kháng sinh phổ rộng nay, ngoại trừ colistin nhóm sulbactam Tính kháng kháng sinh AB khoa HSCC cao khoa lại TÀI LIỆU THAM KHẢO Do Van Dung (2007), Scientific research methods and statistical analysis with STATA 8.0 software, the Faculty of Public Health, University of Medicine and Pharmacy, Ho Chi Minh City Van P H and MIDAS Group Research The multicenter study on the resistance to Imipenem and Meropenem of the Non-fastidious Gram (-) rods – The results from 16 hospitals in Viet Nam Medical Journal of Ho Chi Minh City 2010 Issue 14 (2): – Trần Văn Ngọc Thực trạng đề kháng kháng sinh viêm phổi Việt Nam hướng dẫn điều trị ban đầu CME Đề kháng kháng sinh – Thực trạng giải pháp, ngày 29/9/2013 ĐH Y dược Tp HCM Lee LS, Kinzig-Schippers M, Nafziger AN, Ma L, Sorgel F, Jones RN, Drusano GL and Bertino Jr JS Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2010 68: 251 – 258 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 155 ... baumannii TẠI BỆNH VI? ??N Đ KHO THỐNG NHẤT BẰNG PHƯ NG PHÁP XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ KHÁNG SINH TỐI THIỂU ỨC CH VI KHUẨN” nhằm mục đích ? ?Xác định mơ hình kháng kháng sinh tỷ lệ phân bố nồng độ ức chế tối. .. kháng mức độ trung bình với Cephaperazone/Sulbactam (49%) kháng thấp với colistin (2%) [3] BIỂU ĐỒ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA A baumannii Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 151 Bệnh vi? ??n Đa khoa Thống Nhất. .. đồ 5, mức độ kháng Acinetobacter baumannii đa số kháng sinh (trừ kháng sinh cefotaxim colistin) khoa HSCC cao so với khoa lại khác biệt có ý nghĩa thống kê BIỂU ĐỒ MƠ HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH GIỮA