Luận văn dược sĩ FULL (BC và CND) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat

0 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng Th.s Võ Quốc Ánh Là người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Chính quan tâm bảo thầy nguồn động viên lớn tơi q trình làm thực nghiệm Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới: Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt tơi năm học vừa qua Các thầy giáo, cô giáo, anh chị kỹ thuật viên mơn Vật lý- Hóa lý, mơn Bào chế, môn Dược lý, môn Dược lâm sàng phịng thí nghiệm trung tâm tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Cuối tơi xin cảm ơn gia đình, người thân bạn bè ln ủng hộ quan tâm để tơi có kết ngày hôm Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN CHỮ VIẾT TẮT 0 ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Độ tan yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất 1.2 Biện pháp làm tăng độ hồ tan dược chất tan 1.2.1.Thay đổi kích thước tiểu phân dạng thù hình dược chất .4 1.2.2 Chế tạo hệ phân tán rắn .5 1.2.3 Dùng chất diện hoạt .5 1.2.4 Các biện pháp khác: 1.3 Tổng quan bệnh tăng lipid máu 1.3.1 Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu[2] 1.3.2 Hậu 1.3.3 Phương pháp điều trị chứng tăng lipid máu 1.4 Fenofibrat 1.4.1 Cơng thức hố học[41] 1.4.2 Tính chất 1.4.3 Độ ổn định 1.4.4 Dược lý chế tác dụng 1.4.5 Dược động học 1.4.6 Chống định, Chỉ định, chế phẩm liều dùng 1.5 Một số nghiên cứu fenofibrat 10 1.5.1 Các đặc tính fenofibrat 10 1.5.2 Các nghiên cứu tăng độ hòa tan sinh khả dụng fenofibrat 12 1.5.2 Các phương pháp định lượng FB huyết tương 15 1.6 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo thuốc 16 1.6.1 Sinh khả dụng yếu tố ảnh hưởng 16 1.6.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo thuốc .17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nguyên vật liệu .20 2.1.1 Nguyên liệu tá dược 20 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 20 2.1.3 Động vật thí nghiệm 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu .21 2.2.1 Phương pháp bào chế vi hạt fenofibrat .21 2.2.2 Phương pháp xác định kích thước tiểu phân 22 2.2.3 Phương pháp thử độ hoà tan 22 2.2.4 Phương pháp thử độ tan .23 2.2.5 Phương pháp phân tích ảnh hưởng biến độc lập vào biến phụ thuộc lựa chọn công thức tối ưu 24 2.2.6 Phương pháp đánh giá độ ổn định mẫu 25 2.2.7 Phương pháp bào chế viên nang chứa 200mg vi hạt FB .25 2.2.8 Thẩm định phương pháp định lượng FA huyết tương 25 2.2.9 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng FA theo đường uống 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 29 3.1 Thử nghiệm in vitro 29 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn 29 3.1.2 Kết thử độ tan .30 3.1.3 Lựa chọn chất mang 30 3.1.4 Lựa chọn chất nhũ hoá 31 3.1.5 Lựa chọn biến độc lập – biến phụ thuộc 32 3.1.6 Lựa chọn công thức bào chế vi hạt FB 34 3.1.7 So sánh mơ hình hoà tan với mẫu đối chiếu 40 3.1.8 Đánh giá độ ổn định 43 3.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng FA huyết tương 45 3.2.1 Điều kiện chạy sắc ký 45 3.2.2 Thẩm định phương pháp phân tích acid fenofibric huyết tương 46 3.3 Đánh giá so sánh sinh khả dụng nang bào chế nang thuốc đối chiếu chó thí nghiệm 50 3.4 Bàn luận 54 3.4.1 Về ảnh hưởng kích thước tiểu phân đến độ hoà tan .54 3.4.2 Về phương pháp tạo vi hạt đông tụ từ nhũ tương 55 3.4.3 Về ảnh hưởng nồng độ NaLS mơi trường hồ tan đến phép thử độ hòa tan 55 3.4.4 Về kết đánh giá sinh khả dụng in vivo 56 CHƯƠNG KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 PHỤ LỤC 62 CHỮ VIẾT TẮT FB Fenofibrate FA Acid fenofibric SP Hỗn hợp NaLS PEG tỷ lệ : AUC(Area Under the Curve) Diện tích đường cong Cmax Nồng độ đỉnh Tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh t1/2 thời gian bán thải PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidone SKD Sinh khả dụng LDL (Low Density Lipoprotein) Lipoprotein tỷ trọng thấp HDL (Hight Density Lipoprotein) Lipoprotein tỷ trọng cao VLDL (Very Low Density Lipoprotein tỷ trọng thấp Lipoprotein) HPLC (Hight Potency Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatoraphy) NaLS Natri lauryl sulfat LM 200 Lipanthyl 200 M NBC Nang bào chế chứa 200 mg vihạt fenofibrate DANH MỤC SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU Hình 3.1.1 Đồ thị biểu diễn đường chuẩn fenofibrat 29 Hình 3.1.2 Đồ thị hoà tan FB từ mẫu thử nghiệm .33 Hình3.1.3 Các đường đồng mức Y1, Y2 X3 =12 38 Hình3.1.4 Các đường địng mức Y3 X3 =12 Y2 X1 = 10 38 Hình3.1.5 Độ hịa tan FB từ mẫu môi trường NaLS 1,5% .41 Hình 3.1.6 Độ hịa tan FB từ mẫu môi trường NaLS 1% 42 Hình 3.1.7 Đồ thị hịa tan FB mẫu môi trường NaLS 1% 45 Hình 3.2.1 Sắc ký đồ FA 47 Hinh 3.2.2 Đồ thị biểu diễn độ tuyến tính nồng độ diện tích píc 48 Hình 3.3.1 Đồ thị so sánh biến thiên nồng độ trung bình FA huyết tương chó viên NBC viên LM 200 theo thời gian 52 Bảng 3.1.1 Liên quan độ hấp thụ (D) nồng độ fenofibrat(C) 29 Bảng 3.1.2 Độ tan FB 31 Bảng 3.1.3 Trạng thái tập hợp hệ nóng chảy FB – tá dược 31 Bảng 3.1.4 Bảng kích thước tiểu phân thay đổi chất nhũ hoá .32 Bảng 3.1.5 Bảng công thức xác định yếu tố ảnh hưởng 33 Bảng 3.1.6 Kết khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ mẫu .33 Bảng 3.1.7 Các mức khoảng biến thiên biến độc lập 35 Bảng 3.1.8 Các công thức thực nghiệm xây dựng theo mô hình 36 Bảng 3.1.9 Giá trị biến đầu tương ứng .36 Bảng 3.1.10 Bảng hệ số phương trình hồi quy 38 Bảng 3.1.11 Các điều kiện toán tối ưu 40 Bảng 3.1.12 Độ hoà tan (%) FB từ mẫu môi trường NaLS 1,5% 41 Bảng 3.1.13 Độ hoà tan (%) FB từ mẫu môi trường NaLS 1% 43 Bảng 3.1.14 Hàm lượng (%) FB từ mẫu thử độ ổn định 43 Bảng 3.1.15 Độ hoà tan (%) FB từ mẫu môi trường NaLS 1,5% 44 Bảng 3.1.16 Độ hòa tan FB từ mẫu môi trường NaLS 1% 45 Bảng 3.2.1 Nồng độ FA tương ứng với diện tích píc 48 Bảng 3.2.2 Độ lặp lại phương pháp định lượng 49 Bảng 3.2.3 Độ phương pháp định lượng 50 Bảng 3.2.4 Hiệu suất chiết FA từ huyết tương 50 Bảng 3.3.1 Nồng độ FA huyết tương cá thể uống NBC LM 200 53 Bảng 3.3.2 Giá trị AUC0-24, AUC0-, Cmax, Tmax, t1/2 hấp thu FA từ cá thể 55 Bảng 3.3.3 Khoảng tin cậy mức 90% tỷ lệ thông số dược động học 55 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng lipid máu bệnh rối loạn chuyển hoá, nguyên nhân gây biến chứng nghiêm trọng như: Xơ vữa động mạch, đái tháo đường, gan nhiễm mỡ Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan đến chế độ ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, có xu hướng ngày tăng xã hội phát triển Fenofibrat dẫn chất thuộc nhóm acid fibric, đưa vào sử dụng năm 1990 FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid máu vào năm 1998 Fenofibrat có nhiều ưu điểm vượt trội so với dẫn chất nhóm, tần suất cường độ tác dụng phụ thấp, phối hợp với thuốc thuộc nhóm statin điều trị chứng tăng lipid[13], [39], [7] Hiện fenofibrate thuốc hạ lipid máu kê đơn nhiều Tuy nhiên sinh khả dụng fenofibrat thường thấp không ổn định độ hoà tan Những tác dụng phụ hay gặp Fenofibrate khơng nghiêm trọng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tương đối cao, lên tới 5,5% Đây nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc bệnh nhân Việc giảm liều dùng thuốc làm giảm biến động sinh khả dụng nồng độ thuốc máu, nhờ giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc Trên giới, nhiều tác giả công bố kết nghiên cứu giải pháp bào chế làm tăng độ hòa tan dược chất fenofibrat nhằm mục đích tăng sinh khả dụng giảm tác dụng phụ thuốc Kết nghiên cứu sinh khả dụng fenofibrate dạng bào chế khác cho thấy độ hịa tan có ảnh hưởng định đến sinh khả dụng liều dùng thuốc Khi độ hòa tan fenofibrat tăng, liều dùng giảm từ 300mg/ngày xuống 200mg/ngày, 160mg/ngày 57 3.4.2 Về phương pháp tạo vi hạt đông tụ từ nhũ tương Phương pháp tạo vi hạt đông tụ từ nhũ tương thực đề tài phương pháp kết hợp hai kỹ thuật tăng độ hòa tan : làm giảm kích thước tiểu phân bào chế hệ phân tán rắn Bản chất vi hạt thu hệ phân tán rắn FB-PEG Hệ giúp giảm kích thước tiểu phân dẫn tới tăng diện tích bề mặt ngồi PEG chất mang thân nước làm tăng tốc độ hòa tan FB Việc phối hợp biện pháp tăng độ hòa tan nhờ giảm kích thước tiểu phân với tăng độ hòa tan chế tạo hệ phân tán rắn tạo sản phẩm có khả hịa tan tốt Đây phương pháp cá biệt thực nhờ tính chất hóa lý FB, chất có nhiệt độ nóng chảy thấp, bền với nhiệt độ độ ẩm Phương pháp đông tụ từ nhũ tương thường ứng dụng việc tạo vi tiểu phân dược chất với acid béo sáp bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài Cho đến nay, chưa có tác giả cơng bố áp dụng phương pháp để làm tăng độ hòa tan FB 3.4.3 Về ảnh hưởng nồng độ NaLS mơi trường hồ tan đến phép thử độ hịa tan Ở nồng độ 1,5% kết thử hoà tan cho thấy khơng có khác biệt mẫu Lipanthyl 200M, mẫu Lipanthyl supra 160mg mẫu NBC Ở nồng độ NaLS 1% độ hoà tan mẫu khác lớn So với mẫu LM 200, mẫu LS 160 mẫu NBC có độ hịa tan cao Vì khơng tan nước nên FB vào đường tiêu hóa phải hồ tan vào lipid nhũ hoá nhờ muối mật trước hấp thu Trên sở suy luận rằng, mơi trường có nồng độ chất diện hoạt thấp đánh giá tốt liên quan độ hịa tan SKD Vì vậy, so sánh độ hoà tan mẫu với cần lựa chọn nồng độ chất diện hoạt môi trường hồ tan mức tối thiểu để đánh giá khác độ hoà tan liên quan đến hấp thu fenofibrat 58 3.4.4 Về kết đánh giá sinh khả dụng in vivo Kết phân tích mẫu huyết tương cho thấy vào máu FB bị thủy phân thành FA chất có tác dụng sinh học Trên sắc ký đồ mẫu phân tích khơng cịn vết FB huyết tương Các thông số dược động học cho thấy Tmax tương đương, nhiên AUC0-24, AUC0- cá thể uống NBC cao hơn, F0-24, F0- tương ứng 142% 131% Tương tự thông số AUC0-24, AUC0- giá trị Cmax cao cá thể uống NBC, tỉ lệ 126% Kết xử lý thống kê cho thấy khoảng tin cậy mức 90% tỷ lệ thông số AUC0-24, AUC0-, Cmax nằm khoảng 0,8 – 1,25 Những kết khơng có tương đương sinh khả dụng in vivo hai thuốc trên, SKD nang bào chế cao SKD nang LM 200 Kết thử SKD gợi ý giảm hàm lượng vi hạt FB NBC để đảm bảo SKD tương đương viên LM 200 Kết đánh giá SKD chó cho thấy NBC có SKD cao nang LM 200 nồng độ FA huyết tương cá thể uống NBC biến động Kết thử in vitro viên NBC có độ hịa tan tốt viên LM 200, có liên quan SKD in vitro SKD in vivo Tăng SKD in vitro làm tăng SKD in vivo, đồng thời giảm biến thiên cá thể 59 CHƯƠNG KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, thực đề tài đạt kết sau: Đã đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan vi hạt fenofibrat bào chế phương pháp đông tụ từ nhũ tương: – Tỷ lệ % fenofibrat so với nước – Nồng độ NaLS môi trường nước – Tỷ lệ % hỗn hợp SP so với fenofibrat Đã xác định công thức tối ưu bào chế vi hạt fenofibrat phương pháp đông tụ từ nhũ tương đảm bảo giải phóng dược chất nhanh gần hồn tồn Độ hịa tan fenofibrat từ vi hạt mơi trường NaLS 1,5% sau 10 phút 84,6%, sau 30 phút 96,8% Đã bào chế viên nang fenofibrat hàm lượng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ hồ tan mơi trường NaLS 1,5% tương đương so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút: 78,3% - Sau 30 phút: 94,7% Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng acid fenofibric huyết tương chó sắc ký lỏng hiệu cao Đã đánh giá sinh khả dụng in vivo nang bào chế chứa 200mg vi hạt fenofibrat so với nang Lipanthyl 200M Khơng có tương đương sinh khả dụng in vivo hai chế phẩm Nhóm uống nang fenofibrat 200mg có AUC0-24 cao 1,42 lần, AUC0- cao 1,31 lần, Cmax cao 1,26 lần so với nhóm uống nang Lipanthyl 200M 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế (2005), “sinh dược học bào chế – Tài liệu sau đại học”, trường đại học dược hà nội, tr – 33, 111 – 143 Bộ môn miễn dịch – Sinh lý bệnh học, trường đại học y hà nội, “Sinh lý bệnh học”, NXB Y học, tr 87 – 88 Dược thư quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 – 455 MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 – 263 Nguyễn văn Long (1993), “Một số hệ phân tán rắn ứng dụng kỹ thuật bào chế dạng thuốc rắn”, tạp chí dược học 6, tr 10 – 14 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Alaa El-Gindy, Samy Emara, Mostafa K.Mesbah, Ghada M.Hadad (2005), Spectrophotometric and liquid chromatographic determination of fenofibrate and vinpocetine and their hydrolysis products, IL Farmaco 60 (2005) 425 – 438 Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V (2002), Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type diabetes with combined hyperlipidemia Clin Ther 24(12):2022-50 Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM (2007), Fibrates: what have we learned in the past 40 years?, Prev Cardiol 10(1):7-8 Bergman A.J., Murphy G., Burke J ( 2002), Simvastatin does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with fenofibrate in humans, Arzneimittelforschung 52(3):200-4 61 10 Bernard Charles Sherman (2003), Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate, United States Patent 11 Bristish Pharmacopeia (2003), Vol 1, p 811 - 813 12 Davidson MH, Armani A, McKenney JM, Jacobson TA (2007), Safety considerations with fibrate therapy, Am J Cardiol (6A),19C-21C 13 Davidson MH (2005), Statin/fibrate combination in patients with metabolic syndrome or diabetes: evaluating the risks of pharmacokinetic drug interactions, Am J Cardiol 96(9A):3K-13K 14 Food and Drug Administration – CDER – CVM (2001), Bioanalytycal Method Validation 15 Fournier Innovation et Synergie (1990), Novel dosage form of fenofibrate, United States Patent 16 Gary W., Awadesh K., Robert A (2004), Spray drying process and compositions of fenofibrate, United States Patent 17 Gidwani, Suresh Kumar, Singnurkar (2004), Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition, United States Patent 18 Guay D.R (1998), Micronized fenofibrate: a new fibric acid hypolipidemic agent, Eur Heart J 19 Suppl A:A62-5 19 Guichard J.P & Sauson R.Levy-Prades (1993), A comparison of the bioavailability of standard or micronided formulations of fenofibrate, Current therapeutic research, Vol.54, No.5,November 1993 20 Guivarc'h P.H., Vachon M.G., Fordyce D (2002), A new fenofibrate formulation: results of six single-dose, clinical studies of bioavailability under fed and fasting condition, Diabetes Care 25(7):1198-202 62 21 Haberka M., Madej A., Belowski D (2005), Extralipid effects of micronized fenofibrate in dyslipidemic patients, Clin Ther 27(6):715-27 22 Hanafy A., et al., (2007), Pharmacokinetic evaluation of oral fenofibrate nonosuspensions and SLN in comparison to conventional suspensions of micronized drug, Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 419 -426 23 Ionel L., Florin A., Florentin T (2003), Salvent and salting effects on sample preparation for the determination of fenofibric acid in human plasma by HPLC – DAD., Microchemical Journal 75, 179-187 24 Jacobson TA, Zimmerman FH (2006), Fibrates in combination with statins in the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf 5(1):14556 25 Kerc J., Srcic S., Knez Z (1994), Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide, Atherosclerosis, 110 Suppl:S55-63 26 Keating GM, Croom KF (2007), Fenofibrat: a review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type diabetes mellitus, Drug;67(1):121 - 153 27 Lipofen™ (2006), Galephar pharmaceutical Research Inc., Juncos, Puerto Rico 00777 – 3873 28 Merk index, vol 2, p.4005 29 Munos A., et al (1994), Micronised fenofibrate, Atherosclerosis, volume 110, pages S45 – S48 30 Najib J (2004), Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation, J Clin Pharmacol 44(9):1054-62 31 Najib J (2003) Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation, 63 Drug Saf 26(2):81-91 32 Peter G Welling, (1991), Pharmaceutical bioequivalence, Marcel dekker, Inc 2nd edition, p 167-169,223 – 231, 235 – 265 33 Sauron R., Wilkins M., et al., (2006), Absence of afood effect with a 145 mg nonoparticle fenofibrate tablet formulation, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol.44 – No.2/2006, p 64 -70 34 Seth, Pawan, Stamm (2003) Fenofibrate pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it, United States Patent 35 Sharpe M, Ormrod D, Jarvis B (2003), Micronized fenofibrate in dyslipidemia: a focus on plasma high-density lipoprotein cholesterol (HDLC) levels, Curr Diab Rep (3):263-8 36 Sonet B., Vanderbist F., Streel B (2002), Randomised crossover studies of the bioequivalence of two fenofibrate formulations after administration of a single oral dose in healthy volunteers, Arzneimittelforschung, 2002; 52(3):200-4 37 Streel B., Hubert Ph., Ceccato A., (2000), Determination of fenofibric acid in human plasma using automated solid-phase extraction coupled to liquid chromatography, Journal of Chromatography B, 742 (2000) 391 -400 38 Tokuno A., Hirano T., Hayashi T (2007), The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type diabetes, Adv Drug Deliv Rev May 3rd 39 Tsimihodimos V, Miltiadous G, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Elisaf MS (2004), Fenofibrate: metabolic and pleiotropíc effect,Circulation 109(23 Suppl 1):III50-7 40 USP 30, vol 3, p 2117 – 2118 41 Vogt M., Kunath K., Dressman J.B (2007), Dissolution enhancement 64 of fenofibrate by micronization, cogrinding and spray-drying: Comparison with commercial preparations, Eur J Pharm Biopharm May 21; 17574403 PHỤ LỤC Hình P1 Phổ hấp thụ fenofibrat dung dịch NaLS 1% Hình P2 Phổ hấp thụ dung dịch NaLS 1% Hình P3 Phổ hấp thụ PEG dung dịch NaLS 1% 65 Phụ lục Hình P4 Sắc ký đồ mẫu chuẩn đầu Hình P5 Sắc ký đồ mẫu NBC ban 66 Hình P6 Sắc ký đồ mẫu NBC sau tháng điều kiện thực Hình P7 Sắc ký đồ mẫu NBC sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc Phụ lục Phổ hấp thụ sắc ký đồ mẫu thử độ ổn định 67 Hình P8 Phổ hấp thụ UV-Ví mẫu chuẩn Hình P9 Phổ hấp thụ UV-Ví mẫu NBC thời điểm ban đầu Phụ lục Phổ hấp thụ sắc ký đồ mẫu thử độ ổn định 68 Hình P10 Phổ hấp thụ UV-Ví mẫu NBC sau tháng điều kiện thực Hình P11 Phổ hấp thụ UV-Ví mẫu NBC sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc Phụ lục Phổ hấp thụ sắc ký đồ mẫu thử độ ổn định 69 Hinh P12 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng Hình P13 Sắc ký đồ FA pha động Phụ lục Sắc ký đồ FA mẫu thẩm định phương pháp định 70 lượng Hình P14 Sắc ký đồ FA huyết tương Hình P15 Sắc ký đồ FA huyết tương sau uống thuốc Phụ lục Sắc ký đồ FA mẫu thẩm định phương pháp định 71 lượng ... tơi chưa thấy có cơng trình nghiên cứu kỹ thuật bào chế sinh khả dụng fenofibrat cơng bố Vì chúng tơi thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat? ?? với hai mục tiêu... tăng sinh khả dụng giảm tác dụng phụ thuốc Kết nghiên cứu sinh khả dụng fenofibrate dạng bào chế khác cho thấy độ hịa tan có ảnh hưởng định đến sinh khả dụng liều dùng thuốc Khi độ hòa tan fenofibrat. .. pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo thuốc 16 1.6.1 Sinh khả dụng yếu tố ảnh hưởng 16 1.6.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo thuốc .17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU