Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ hs CRP, IL 17a và hiệu quả điều trị bệnh vảy vến thông thường bằng secukinumab TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 TRẦN NGUYÊN ÁNH TÚ NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ HS-CRP, IL-17AVÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾNTHÔNGTHƯỜNG BẰNG SECUKINUMAB Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 62720152 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2021 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Văn Em TS Nguyễn Trọng Hào Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Viện tại: Hội đồng Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 Vào hồi: ngày tháng năm 20 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến bệnh da viêm mạn tính, gặp giới, chủng tộc chiếm khoảng 2-3% dân số chung Trước đây, vảy nến biết bệnh viêm da xem tình trạng viêm hệ thống Nhiều tác giả ý nghiên cứu tượng “lên cấp” vảy nến thấy số viêm tăng cao, người bệnh có nguy mắc bệnh toàn thân khác Trong số viêm, hs-CRP ý đặc biệt có độ nhạy cao yếu tố tham gia trực tiếp vào trình xơ vữa động mạch Vì vậy,đánh giá thay đổi hs-CRP theo diễn tiến bệnh vảy nến hướng nghiên cứu quan tâm Bên cạnh đó,một số bệnh nhân có định điều trị tồn thân không đáp ứng gặp phải tác dụng phụ sử dụng lâu dài thuốc toàn thân cổ điển Vì vậy, cần loại thuốc “nhắm trúng đích” vào khâu quan trọng sinh bệnh học vảy nến Các liệu gần cho thấy tế bào sừng mục tiêu IL-17A Chính Secukinumab Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)chấp thuận vào tháng 1/2015, Bộ Y tế vào tháng 6/2016trong điều trị vảy nến thông thường (VNTT) mức độ trung bình đến nặng Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu với số lượng mẫu đủ lớn nồng độ hs-CRP, IL-17A trước sau điều trị bệnh VNTT Secukinumab hiệu Secukinumab Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu thay đổi nồng độ hs-CRP, Il-17Avà hiệu điều trị bệnh vảy vến thông thường Secukinumab” với mục tiêu sau: Khảo sát số yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông thường bệnh viện Da Liễu TP Hồ Chí Minh Xác định thay đổi nồng độ hs-CRP, IL-17A huyết bệnh nhân vảy nến thông thường trước sau điều trị Secukinumab Đánh giá kết điều trị Secukinumab bệnh vảy nến thơng thường trung bình đến nặng NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN Chứng minh nồng độ hs-CRP, IL-17A bệnh nhân vảy nến cao so với nhóm chứng Chứng minh đượcnồng độ hs-CRP, IL-17A bệnh nhân vảy nến giảm sau điều trị với Secukinumab Đánh giá hiệu tính an toàn Secukinumab điều trị bệnh vảy nến thông thường Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan vảy nến thông thường 1.1.1 Lịch sử bệnh vảy nến thông thường Năm 460 – 377 trước công nguyên, Hippocrates mô tả tỉ mỉ nhiều bệnh da, có “lopoi”, gồm vảy nến bệnh phong Đến kỷ thứ 19, vảy nến nhận bệnh khác hẳn Tại Việt Nam, Đặng Vũ Hỷ người đặt tên bệnh vảy nến 1.1.2 Một số đặc điểm dịch tễ bệnh vảy nến thơng thường Bệnh vảy nến xảy giới, lứa tuổi, chủng tộc khắp nơi giới, dao động khoảng 2-4% dân số 1.1.3 Sinh bệnh học bệnh vảy nến thơng thường Có tác động lẫn yếu tố di truyền, miễn dịch số yếu tố môi trường (khởi động) 1.1.4 Mức độ bệnh bệnh vảy nến thông thường -Theo PASI (Psoriasis Area and Severity Index): Có mức độ đánh giá: nhẹ (< 10), trung bình (10 đến < 20) nặng (≥ 20) - Theo số chất lượng sống bệnh Da Liễu (Dermatology Life Quality Index – DLQI):Có mức độ đánh giá: khơng ảnh hưởng (0-1), ảnh hưởng nhỏ (2-5), ảnh hưởng trung bình (6-10), ảnh hưởng lớn (11-20), ảnh hưởng lớn (21-30) 1.1.5 Điều trị Cần trao đổi với người bệnh yểu tố cần thiết tuổi, giới, điều kiện kinh tế để thiết lặp chiến lược điều trị phù hợp 1.2 Vảy nến interleukin-17A (IL-17A) IL-17A làm tăng sinh bất thường biệt hóa tế bào thượng bì, tham gia sản sinh khuếch đại hệ thống viêm làm giải phóng peptide kháng khuẩn cytokine chemokine Các yếu tố kích hoạt IL-17A tạo đáp ứng miễn dịch phụ thuộc bạch cầu trung tính Th17, gây sản xuất metalloprotease góp phần làm di chuyển bạch cầu thay mô IL-17A kết hợp tăng hiệu chất trung gian gây viêm Tác động IL-17A bao gồm vài loại tế bào khác tế bào nội mơ, ngun bào sợi… Do cịn có vai trò bệnh lý đồng mắc với vảy nến viêm khớp vảy nến, bệnh lý tim mạch, xơ vữa động mạch Năm 2016, Oliveira thấy nồng độ IL-17A tăng cao có ý nghĩa thống kê bệnh nhân vảy nến so với nhóm chứng Takahashi cịn ghi nhận có tương quan IL-17A với độ nặng bệnh Một số nghiên cứu khác cho kết tương tự Tuy nhiên Kyriakou cho rằngkhơng có khác biệt nhóm bệnh nhóm chứng, khơng có liên quan IL-17A với số PASI Như vậy, nhìn chung nghiên cứu chưa có thống tác giả 1.3 Vảy nến thông thường hs-CRP CRP tổng hợp chủ yếu gan, tác dụng kích thích cytokine IL-6, IL-1βvà IFN-α có tượng viêm Ngồi mô mỡ tế bào trơn mao mạch sản xuất CRP Nhiều nghiên cứu cho thấy thiếu CRP làm bổ thể khơng hoạt hóa đầy đủ Hiện nay, người ta đo nồng độ protein phản ứng C mức thấp (< 2mg/dl), tạm gọi protein phản ứng C độ nhạy cao (high sensitivity Reactive, hs-CRP) Bên cạnh đó, nhiều tác giả ý nghiên cứu tượng “lên cấp” vảy nến thấy số viêm tăng cao, người bệnh có nguy mắc bệnh toàn thân kèm theo Năm 2013, Ashishkumar thấy nồng độ hs-CRP tăng cao có ý nghĩa thống kê bệnh nhân vảy nến thơng thường so với nhóm chứng có tương quan với mức độ bệnh thông qua số PASI.Kết tương tự với số nghiên cứu khác Ngoài ra, CRP yếu tố độc lập nguy tim mạch Pepys Ridkercho thấy có liên hệ nồng độ CRP bệnh lý tim mạch, đái tháo đường đề kháng insulin…Do đó, việc theo dõi biến đổi hs-CRP theo trình điều trị với thuốc tồn thân hữu ích việc kiểm sốt thương tổn da tình trạng viêm hệ thống nguy tim mạch bệnh nhân vảy nến 1.4.Tổng quan Secukinumab Secukinumab kháng thể đơn dòng IgG1/k hồn tồn người, gần chọn lọc làm trung hịa IL-17A Liều khuyến cáo 300 mg tiêm da tuần 0, 1, 2, 3, sau trì liều hàng tháng Các nghiên cứu lớn giai đoạn III ERASURE, FIXTURE, CLEAR, SCULPTURE, FEATUREvà JUNCTURE cho thấy hiệu tính an tồn Secukinumab 300 mg điều trị bệnh nhân vảy nến thơng thường mức độ trung bình đến nặng (bảng 1.5) Tại tuần thứ 12, PASI-75 đạt từ 75,9-90,1%, PASI-90 đạt từ 54,2-72,8% PASI-100 đạt từ 24,1-43,1% Đồng thời kết nghiên cứu cho thấy Secukinumab liều 300mg có lợi ích điều trị so với liều 150mg, đặc biệt trì hiệu điều trị lâu dài Bên cạnh hiệu cải thiện lâm sàng, nhiều tác giả ý nghiên cứu đến thay đổi IL-17A hs-CRP điều trị với Secukinumab Nghiên cứu Akimichi Morita (2020) 34 bệnh nhân vảy nến thông thường điều trị với Secukinumab cho kết nồng độ IL-17A tăng lên tuần thứ tuần thứ 16, hiệu lâm sàng cải thiện Giải thích cho gia tăng nồng độ IL-17A huyết tượng Secukinumab có khả gắn chọn lọc với IL-17A thương tổn da sau vào hệ tuần hồn Bên cạnh đó, kết nghiên cứu Gerdes (2020) Gottlieb (2014) cho thấy điều trị với Secukinumab 300 mg nồng độ hsCRP bắt đầu giảm rõ rệt tuần thứ 12 tiếp tục giảm kéo dài đến tuần thứ 52 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 150 bệnh nhân vảy nến thông thường (VNTT) đến khám Bệnh viện Da Liễu thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 7/2017 đến tháng 4/2020 2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Chẩn đoán bệnh vảy nến thông thường chủ yếu dựa vào lâm sàng.Những trường hợp khơng điển hình, chúng tơi tiến hành làm mô bệnh học 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 2.1.2.1 Mục tiêu 1:Tất bệnh nhân chẩn đoán VNTT, lứa tuổi, giới 2.1.2.2 Mục tiêu 2: - Nhóm bệnh nhân VNTT (nhóm nghiên cứu-NNC):Bệnh nhân VNTT mức độ trung bình nặng, ≥ 18 tuổi, khơng mang thai, không uống thuốc kháng viêm không steroid, aspirin, corticosteroid, statin, thuốc chẹn bêta giao cảm,không sử dụng hormone (thuốc ngừa thai, nội tiết thay thế…), không chấn thương mơ, viêm nhiễm trùng; khơng uống thuốc nhóm statin tháng… - Nhóm người khỏe (nhóm đối chứng-NĐC):Người đến khám để xóa nốt ruồi người bình thường khỏe mạnh tình nguyện có giới tuổi phù hợp với nhóm bệnh 2.1.2.3.Mục tiêu 3:tiêu chuẩn mục tiêu khơng có chống định dùng Secukinumab 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ:Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn không đồng ý tham gia nghiên cứu khơng thực qui trình điều trị 2.2 Vật liệu nghiên cứu 2.2.1 Thuốc Secukinumab: Công ty Novartis Pharma AG, Basel, Thụy sĩ bào chế 2.2.2.Hóa chất xét nghiệm: Kít để xét nghiệm IL-17A Kít để xét nghiệm hs-CRP 2.2.3 Máy xét nghiệm: Máy xét huyết học tự động, máy xét nghiệm IL-17A hs-CRP, máyđịnh lượng hs-CRP 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu - Mục tiêu 1: Mô tả cắt ngang, tiến cứu - Mục tiêu 2: Mô tả cắt ngang có đối chứng so sánh, tiến cứu - Mục tiêu 3: Thử nghiệm lâm sàng tự so sánh trước sau, tiến cứu 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu - Mục tiêu 1:Cỡ mẫu thuận tiện: chọn tất bệnh nhân VNTT đến khám Bệnh viện Da liễu TP.HCM từ 7/2017 đến 4/2020 Thực tế, nghiên cứu thực 150 bệnh nhân - Mục tiêu 2: + Tính cỡ mẫu: Theo cơng thức Tổ chức Y tế giới: [Z(1-α/2)√2P(1-P) + Zβ√P1(1-P1) + P2(1-P2)]2 n1= n2= (P1-P2)2 Kết tính tốn cỡ mẫu nhóm ≥30 Thực tế, nghiên cứu 50 bệnh nhân VNTT trung bình nặng 50 người khỏe tương đồng tuổi giới + Phương pháp chọn mẫu: Nhóm bệnh nhân nhóm người khỏe có tuổi giới - Mục tiêu 3: Là nhóm bệnh nhân VNTT (NNC) mục tiêu gồm 50 bệnh nhân VNTT trung bình nặng 2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 2.3.3.1.Nghiên cứu số yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh VNTT - Tiếp nhận bệnh nhân VNTT - Khám sàng lọc để xác định bệnh đủ tiêu chuẩn - Bệnh nhân ký tên vào đồng thuận tham gia nghiên cứu - Bệnh nhân làm bệnh án theo mẫu chung, hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm - Thu thập số yêu cầu vào bệnh án nghiên cứu 2.3.3.2.Nghiên cứu thay đổi hs-CRP IL-17A trước sau điều trị bệnh VNTT mức độ trung bình nặng Secukinumab -Nhóm bệnh nhân VNTT mức trung bình, nặng (NNC): Chọn 50 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn + Lấy máu lần (trước điều trị) xét nghiệm: Thường qui, hs-CRP, IL-17A, tầm soát bệnh lao + Tiến hành điều trị + Lấy máu lần sau điều trị 12, 24 tuần -Nhóm người khỏe (NĐC): 50 người khỏe có tuổi, giới lấy máu lần để xét nghiệm hs-CRP IL-17A 2.3.3.3 Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh VNTT bằngSecukinumab - 50 bệnh nhân VNTT mức độ trung bình nặng (NNC mục tiêu 2) điều trị Secukinumab -Qui trình điều trị: + Liều Secukinumab300mg tiêm da tuần 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24.Tái khám tuần 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24 + Tổng thời gian điều trị theo dõi điều trị: 24 tuần -Đánh giá kết quả: Tính mức độ cải thiện số PASI (%) = (PASI trước điều trị - PASI sau điều trị) x 100%/PASI trước điều trị Đánh giá kết điều trị theo mức độ: tốt: PASI giảm 100%, tốt: PASI giảm 75% - 99%, khá: PASI giảm 50% - < 75%, vừa: PASI giảm 25% - < 50%, Kém, không kết quả: PASI giảm < 25% - Theo dõi tác dụng không mong muốn: Thông qua triệu chứng lâm sàng biến đổi sinh hóa, huyết học 2.3.6.Xử lý số liệu:phần mềm chương trình R-studio 2.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu:Bệnh viện Da liễu TP.HCM, Trung tâm Chẩn đoán Y khoa Medic, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ tháng 7/2017 đến tháng 4/2020 2.5 Đạo đức nghiên cứu: Các đối tượng nghiên cứu thông báo, giải thích đồng ý tự nguyện tham gia, xét nghiệm nghiên cứu tiến hành miễn phí.Tất thông tin cá nhân, kết nghiên cứu giữ bí mật thơng qua việc mã hố máy tính 2.6 Hạn chế đề tài: Nghiên cứu đánh giá trước-sau điều trị, thay đổi số theo thời gian, khơng có nhóm chứng so sánh điều trị 11 Bảng 3.15: So sánh PASI theo tổn thương móng (n=150) Tổn thương móng n PASI p Có 134 20,34 ± 8,54 < 0,001 Không 16 11,44 ± 7,23 Mann-Whitney U test Nhận xét: Sựkhác biệt số PASI nhóm bệnh nhân có tổn thương móng với khơng có tổn thương móng có ý nghĩa thống kê, với p