Nghiên cứu một số biến đổi di truyền và liên quan tới kết quả điều trị sớm ở bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho theo phác đồ FRALLE 2000 TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ HỒNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ BIẾN ĐỔI DI TRUYỀN VÀ LIÊN QUAN TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM Ở BỆNH LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 Chuyên ngành : Huyết học Truyền máu Mã số : 62720151 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2021 Cơng trình hồn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Quang Tùng TS Nguyễn Triệu Vân Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà Phản biện 2: TS.BS Dương Bá Trực Phản biện 3: TS Dương Quốc Chính Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ Y học cấp trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi: ngày tháng năm 2021 Luận án tìm thấy tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Lơ xê mi cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia ALL) bệnh tăng sinh ác tính tế bào dịng lympho Theo thống kê giới Việt Nam, bệnh ALL bệnh ác tính thường gặp trẻ em, chiếm khoảng 80% tất bệnh lơ xê mi trẻ Lứa tuổi mắc bệnh nhiều trẻ em -5 tuổi Cùng với tiến kỹ thuật di truyền – sinh học phân tử, việc chẩn đoán, điều trị ALL có bước tiến vượt bậc Các phác đồ điều trị ALL trẻ em áp dụng dựa chia nhóm nguy cơ, xếp loại nguy theo biến đổi di truyền yếu tố quan trọng để lựa chọn phác đồ điều trị Các phác đồ điều trị theo chia nhóm nguy ngày chứng minh hiệu Xác suất sống thêm toàn tăng lên đặn kể từ năm đầu thập niên 1960 đến nay, từ xấp xỉ 10% lên đến gần 80% nghiên cứu Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu ALL trẻ em cho thấy hiệu điều trị ALL trẻ em Việt Nam ngày nâng cao Tuy nhiên, Việt Nam cịn nghiên cứu chun sâu biến đổi di truyền thể ALL trẻ em mối liên quan biến đổi di truyền tới kết điều trị Để góp phần tìm hiểu đặc điểm sinh học, biến đổi di truyền trẻ mắc ALL Việt Nam, đánh giá hiệu phác đồ điều trị mối liên quan với biến đổi di truyền đặc trưng nhằm góp phần nâng cao hiệu điều trị, thực đề tài: “Nghiên cứu số biến đổi di truyền liên quan tới kết điều trị sớm bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo phác đồ FRALLE 2000” với hai mục tiêu: Xác định bất thường nhiễm sắc thể đột biết dung hợp số gen liên quan đến bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo phác đồ FRALLE 2000 Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương thời gian 2016 – 2019 Đánh giá kết điều trị sớm mối liên quan với bất thường nhiễm sắc thể, đột biến dung hợp số gen trẻ mắc bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho theo phác đồ FRALLE 2000 Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương thời gian 2016 – 2019 2 Tính cấp thiết Luận án Lơ xê mi cấp dòng lympho bệnh lý ác tính phổ biến trẻ em Hiệu điều trị bệnh ngày nâng cao nhờ áp dụng phác đồ điều trị theo phân nhóm nguy cơ, có vai trị đặc biệt quan trọng biến đổi di truyền Tại Việt Nam, nhiều phác đồ tiên tiến áp dụng sở điều trị Phác đồ FRALLE 2000 phác đồ áp dụng nhiều sở điều trị lớn Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu số biến đổi di truyền liên quan tới kết điều trị sớm bệnh Lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo phác đồ FRALLE 2000” cấp thiết, mang giá trị khoa học thực tiễn cao Kết đề tài cung cấp thêm chứng khoa học cho nhà lâm sàng di truyền học chẩn đoán, xếp loại điều trị bệnh Lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em Việt Nam Những đóng góp Luận án Luận án cung cấp kết đáng tin cậy đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể số đột biến dung hợp gen liên quan đến bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em cỡ mẫu nghiên cứu tương đối lớn (288 BN), đồng thời mô tả mối liên quan kết điều trị với xếp loại nhóm nguy theo phác đồ điều trị Kết nghiên cứu luận án đóng góp kết có ý nghĩa thực tiễn cho nhà lâm sàng đặc điểm biến đổi di truyền tế bào sinh học phân tử trẻ mắc bệnh Lơ xê mi cấp dòng lympho Việt Nam Việc so sánh kết điều trị nhóm nguy theo phác đồ nhóm nguy theo biến đổi di truyền cho thấy giá trị bảng xếp loại theo phác đồ áp dụng giá trị tiên lượng độc lập biến đổi di truyền, đặc biệt biến đổi di truyền nhóm nguy cao Bố cục Luận án Luận án có 133 trang Đặt vấn đề (2 trang), kết luận kiến nghị (3 trang) Luận án gồm chương Chương 1: Tổng quan tài liệu (33 trang); Chương 2: đối tượng phương pháp nghiên cứu (22 trang); Chương 3: Kết nghiên cứu (37 trang); Chương 4: bàn luận (36 trang) Kết bao gồm 27 bảng, 19 biểu đồ Luận án có 156 tài liệu tham khảo (22 tài liệu tiếng Việt 134 tài liệu tiếng Anh) Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em Theo thống kê giới Việt Nam, ALL bệnh ung thư hay gặp trẻ em Tỷ lệ mắc hàng năm ALL trẻ em toàn giới khoảng đến ca/100.000 trẻ 15 tuổi, tỷ lệ mắc ALL gặp nhiều lứa tuổi từ - tuổi, gặp trẻ nam nhiều trẻ nữ, đặc biệt lứa tuổi dậy Chẩn đốn ALL dựa tiêu chuẩn lâm sàng, hình thái học, nhuộm hố học tế bào, xếp loại miễn dịch biến đổi di truyền đặc trưng dịng lympho Chẩn đốn xác định nguyên bào lympho (NBLP) chiếm 20% tế bào có nhân tuỷ, mang dấu ấn miễn dịch đặc trưng dòng lympho Xếp loại ALL trẻ em dựa tiêu chuẩn theo kiểu hình miễn dịch, theo FAB 1986, theo WHO 2016 Xếp loại theo nhóm nguy ALL trẻ em có vai trị quan trọng việc lựa chọn phác đồ điều trị Tùy theo nhóm nghiên cứu khác mà ALL chia nhóm nguy (khơng cao cao) nhóm nguy (khơng cao, trung bình cao) nhóm nguy (nguy thấp - low risk, nguy tiêu chuẩn - standard risk, nguy cao - high risk nguy cao - very high risk) Hai tiêu chuẩn nhóm nghiên cứu áp dụng tuổi số lượng bạch cầu Ngồi ra, nhóm nghiên cứu đưa phác đồ điều trị có tiêu chuẩn chia nhóm nguy riêng Ngoài tuổi số lượng bạch cầu, nhiều yếu tố tiên lượng khác xem xét đưa vào tiêu chuẩn xếp loại theo nhóm nguy cơ, đặc biệt biến đổi di truyền, kiểu hình miễn dịch, đáp ứng sớm với điều trị cảm ứng, tồn dư tối thiểu bệnh sau điều trị cơng, giới tính, tình trạng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương (CNS), thâm nhiễm tinh hoàn Điều trị ALL trẻ em có bước tiến vượt bậc, giúp nâng cao hiệu điều trị Các biện pháp điều trị áp dụng bao gồm: điều trị hóa chất theo nhóm nguy cơ, điều trị ghép tế bào gốc, điều trị nhắm đích Xác suất sống thêm tồn sống thêm khơng kiện năm ALL trẻ em nhiều nhóm nghiên cứu lên tới 80-90% 1.2 Một số biến đổi di truyền lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em giá trị tiên lượng Mối liên quan tiên lượng bất thường nhiễm sắc thể ALL thời điểm chẩn đốn mơ tả lần SeckerWalker (1978) Kể từ bất thường di truyền coi yếu tố tiên lượng hàng đầu ALL Ngày nhiều biến đổi di truyền phát Một số bất thường nhiễm sắc thể đột biến dung hợp số gen liên quan đến tiên lượng ALL trẻ em sau: Bất thường số lượng nhiễm sắc thể: + Trên lưỡng bội nhiễm sắc thể (> 46 NST) Trong ALL trẻ em, bất thường lưỡng bội NST gặp lưỡng bội tăng NST (47-50 NST), lưỡng bội tăng nhiều NST (51-68 NST), tăng bội NST (tam bội, tứ bội) Bất thường lưỡng bội tăng nhiều NST (thường từ 51-68 NST) bất thường hay gặp ALL trẻ em (20-22%) Đây bất thường có tiên lượng tốt bất thường số lượng NST Đột biến lưỡng bội NST gặp trẻ em nhiều người lớn với tỷ lệ 15% trẻ em 6% người lớn Các nhiễm sắc thể cộng thêm thường gặp là: +4 (78%), +6 (85%), +10 (63%), +14 (84%), +17 (68%), +18 (76%), +21 (99%), +X (89%) Thêm nhiễm sắc thể 4, 10, 17 liên quan đến tiên lượng tốt ALL trẻ em với xác suất sống thêm không kiện lên tới gần 90% + Dưới lưỡng bội nhiễm sắc thể ( 50G/L;  Có t(9;22), t(4;11) NST < 44;  BCR-ABL1 hay MLL-AF4 dương tính;  Hiện diện tái xếp gen MLL phát kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trường hợp CD10 (+) yếu Nhóm B chia thành nhóm B1 B2 Trong đó, nhóm B1 có đầy đủ tiêu chuẩn: Khơng thiểu bội < 44, t(4;11) t(9 ;22), khơng có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL1, nhạy cảm corticoid ngày 8, nhạy cảm hóa trị ngày 21 + Nhóm T: Lơ xê mi cấp dịng lympho T: chia nhóm T1, T2 Trong đó, nhóm T1 có đầy đủ tiêu chuẩn: Nhạy cảm corticoid ngày 8, nhạy cảm hóa trị ngày 21, MRD