Đánh giá hiệu quả của methotrexat trong điều trị thai ngoài tử cung

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ THAI NGOÀI TỬ CUNG Mã số: Chủ nhiệm đề tài: Tiến sĩ Nguyễn Thị Minh Thuận Tp Hồ Chí Minh, 9/2018 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ THAI NGOÀI TỬ CUNG Mã số: Chủ nhiệm đề tài (ký, họ tên) TS Nguyễn Thị Minh Thuận Tp Hồ Chí Minh, 9/2018 DANH SÁCH NHỮNG THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI TS Nguyễn Thị Minh Thuận SV Lê Thị Thanh Thùy MỤC LỤC CHƢƠNG MỞ ĐẦU .1 CHƢƠNG : ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 16 2.1.1 Đối tƣợng nghiên cứu .16 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh .16 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 16 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.2.1 Cỡ mẫu .16 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.3 Nội dung nghiên cứu 17 2.2.4 Các quy ƣớc dùng nghiên cứu 17 2.2.5 Phân tích thống kê 18 2.2.6 Thuốc nghiên cứu .19 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 KẾT QUẢ .21 3.1.1 Đặc tính mẫu nghiên cứu 21 3.1.2 Đánh giá hiệu MTX 22 3.1.3 Các yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu điều trị TNTC MTX .23 3.1.4 Các dấu tiên lƣợng kết 25 3.1.5 Khảo sát tác dụng phụ thuốc điều trị 32 3.1.6 Phân tích tƣơng quan hồi quy 32 3.2 BÀN LUẬN 33 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 39 DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT Viết tắt Tên đầy đủ AND Acid deoxyribonucleic ANOVA Analysis of variance ARN Acid ribonucleic BN Bệnh nhân Βhcg Beta human chorionic gonadotropin BSA Body surface area IM Intramuscular IV Intravascular MTX Methotrexat SD Standard deviation PO Per os PTG0/4 Phần trăm giảm nồng độ βHCG ngày sau dùng thuốc so với trƣớc điều trị PTT48giờ Phần trăm tăng nồng độ βHCG ngày trƣớc điều trị TNTC Thai tử cung DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số nghiên cứu hiệu MTX điều trị TNTC giới .1 Bảng 1.2 Một số nghiên cứu hiệu MTX điều trị TNTC Việt Nam Bảng 2.3 Hệ số mức độ tƣơng quan phép kiểm Spearman .19 Bảng 3.4 Tiền sử phẫu thuật ba nhóm BN .24 Bảng 3.5 Số lƣợng BN nhóm nghiên cứu: 25 Bảng 3.6 Kết điều trị chung BN TNTC MTX 22 Bảng 3.7 Số ngày nằm viện trung bình nhóm BN 22 Bảng 3.8 Hình ảnh siêu âm nhóm BN 25 Bảng 3.9 Kích thƣớc khối thai ba nhóm BN 26 Bảng 3.10 Nồng độ βHCG ban đầu nhóm BN: .27 Bảng 3.11 Tỉ lệ BN theo nồng độ βHCG ban đầu .27 Bảng 3.12 PTT nồng độ βHCG N-2 trƣớc điều trị 29 Bảng 3.13 So sánh tỉ lệ PTT48giờ nhóm BN 29 Bảng 3.14 PTG nồng độ βHCG ngày thứ sau điều trị ngày trƣớc điều trị 30 Bảng 3.15 Tỷ lệ PTG0/4 ≥ 6% < 6% nhóm BN .31 Bảng 3.16 Sự tƣơng quan biến số nghiên cứu 32 Bảng 3.17 Những yếu tố ảnh hƣởng đến thành công với MTX……………….….33 DANH MỤC HÌNH Hình 3.4 Triệu chứng lâm sàng BN lúc nhập viện .21 Hình 3.5 Kết điều trị theo số lần tiêm IM thuốc MTX 50 mg 22 Hình 3.6 Phân bố độ tuổi nhóm BN nghiên cứu 24 Hình 3.7 Tác dụng phụ thuốc MTX BN TNTC 32 CHƢƠNG MỞ ĐẦU Tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực đề tài nƣớc Thai tử cung (TNTC) tƣợng khối thai đóng bên ngồi buồng tử cung Vị trí thƣờng gặp vòi tử cung (trên 95%), vị trí khác buồng trứng, ống cổ tử cung, thai ổ bụng Tỉ lệ mắc phải - 2% phụ nữ mang thai Hoa Kỳ Đây bệnh gây biến chứng tử vong cao cho phụ nữ ba tháng đầu thai kỳ [1-3] Hiện với kỹ thuật siêu âm đầu dò qua ngã âm đạo, định lƣợng nồng độ βHCG giúp chẩn đoán sớm TNTC, giảm tỉ lệ BN gặp phải biến chứng xuất huyết nghiêm trọng dẫn đến tử vong vỡ khối thai [3] Methotrexat (MTX) chất đối kháng acid folic, ức chế trình sinh tổng hợp tế bào Năm 1982, Tanaka T lần sử dụng MTX để điều trị TNTC với tỉ lệ thành công 83% [4] Đã có nhiều nghiên cứu MTX TNTC đƣợc thực cho tỉ lệ thành công cao Một nghiên cứu phân tích tổng hợp cho kết điều trị thành công với MTX TNTC 71 – 94% Sự khác biệt kết nghiên cứu chủ yếu tiêu chuẩn lựa chọn bệnh khác [5] Trƣớc áp dụng phƣơng pháp điều trị dùng thuốc, cần cân nhắc đến yếu tố nguy gây thất bại điều trị Mặc dù có nhiều yếu tố đƣợc chứng minh có mối tƣơng quan với kết điều trị thuốc, nhƣng nồng độ hormon beta chorionic gonadotropin (βHCG) đƣợc xem yếu tố tiên đốn thành cơng quan trọng Ngƣỡng nồng độ βHCG phản ánh mức độ phát triển khối thai [6] Hơn gia tăng nồng độ βHCG đại diện cho hoạt động mơ ni phơi Do đó, nghiên cứu gia tăng nồng độ βHCG hai ngày trƣớc điều trị để tiên đoán lựa chọn phƣơng pháp điều trị thích hợp đƣợc tiến hành số quốc gia [6,7] Bảng 1.1.Một số nghiên cứu hiệu MTX điều trị TNTC giới Tên tác giả Năm nghiên cứu Liệu pháp Tỷ lệ thành công (%) Stovall TG, Ling FW, Gray LA [10] 1991 Đơn liều 96,7 Barnhart KT cộng [5] 2003 Đơn liều Đơn liều: 88,1 Đa liều Đa liều: 92,7 Đơn liều Đơn liều: 88,9 Đa liều Đa liều: 92,6 Alleyassin A cộng [11] 2006 Kirk E cộng [9] 2007 Đơn liều 84,6 Skubisz MM cộng [46] 2011 Đơn liều 89 Cohen A cộng [6] 2014 Đơn liều 87 Bảng 1.2 Một số nghiên cứu hiệu MTX điều trị TNTC Việt Nam Năm nghiên cứu Liệu pháp Tỷ lệ thành công (%) Nơi thực 2004 Đơn liều 91 Bệnh viện Hùng Vƣơng Nguyễn Thị Minh Tâm [43] 2006 Đơn liều 92,5 Bệnh viện Từ Dũ Huỳnh Nguyễn Khánh Trang [44] 2010 Đơn liều 91,5 Bệnh viện đa khoa Bình Dƣơng Nguyễn Thị Hằng [45] 2012 Đơn liều 88,6 Bệnh viện đa khoa Tuyên Quang Tên tác giả Tạ Thị Thanh Thủy [42] Tính cấp thiết Hiện nay, có ba liệu pháp MTX đƣợc chấp nhận điều trị TNTC liệu pháp đơn liều, đa liều hai liều [8] Liệu pháp đơn liều đƣợc đề nghị vào năm 1991 Stovall [10] đƣợc Kirk chứng minh phƣơng pháp phổ biến tính đơn giản, thuận tiện, khơng cần liều leucovorin giải cứu nhƣ liệu pháp đa liều [10] Có nhiều nghiên cứu đƣợc thực để so sánh hiệu ba liệu pháp điều trị nhƣng tỉ lệ thành cơng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Những tác dụng phụ liệu pháp đơn liều thƣờng xảy hơn, nhiên, thời gian theo dõi điều trị kéo dài [11,12] Bệnh nhân (BN) đƣợc kết luận đáp ứng với MTX chênh lệch nồng độ βHCG ngày thứ thứ sau dùng thuốc giảm 15% Khi BN không đáp ứng với MTX lần đƣợc định MTX lần hai theo liệu pháp dùng Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho giảm nồng độ ngày thứ trƣớc điều trị tiên đoán sớm 85% trƣờng hợp điều trị thành công [13-15] Các nghiên cứu giới (bảng 1.1) cho thấy MTX đƣợc dùng điều trị TNTC với liệu pháp đơn liều nhiều đa liều Mặc dù liệu pháp đa liều có tỉ lệ thành cơng cao Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu hiệu MTX điều trị TNTC chƣa vỡ (bảng 1.2) Các nghiên cứu chủ yếu đƣợc thực nhằm mục đích đánh giá ban đầu đánh giá lại phác đồ điều trị TNTC MTX sau thời gian dài sử dụng thuốc Đa số nghiên cứu cho thấy, bệnh viện Việt Nam áp dụng MTX đơn liều điều trị TNTC 1.3 Mục tiêu đề tài Để góp phần làm tăng hiệu điều trị TNTC với phƣơng pháp dùng thuốc MTX, thực đề tài “Đánh giá hiệu Methotrexat điều trị thai tử cung khoa sản D, bệnh viện Nhân Dân Gia Định” với mục tiêu sau: - Xác định tỉ lệ điều trị TNTC thành công với MTX khoa sản D, bệnh viện Nhân dân Gia Định từ tháng 1/2014 - 3/2018 - Khảo sát ảnh hƣởng vài yếu tố đến hiệu điều trị TNTC MTX - Xác định yếu tố liên quan đến tiên lƣợng việc đáp ứng điều trị TNTC MTX Bảng 3.15 Tỷ lệ PTG0/4 ≥ 6% < 6% nhóm BN MTX1 PTG0/4 MTX2 Thất bại Số BN (N) Tỷ lệ % Số BN (N) Tỷ lệ % Số BN (N) Tỷ lệ % ≥ 6% 80 70,2 10 22,7 6,7 < 6% 34 29,8 34 77,3 14 93,3 p < 0,001 < 0,001 p 0,05) Nhƣ vậy, ngày thứ sau điều trị so với trƣớc điều trị, giảm nồng độ βHCG ≥ 6% có liên quan với đáp ứng thuốc MTX lần tiêm 31 3.1.5 Khảo sát tác dụng phụ thuốc điều trị Hình 3.7 Tác dụng phụ thuốc MTX BN TNTC Nhận xét: Liều điều trị MTX cho BN TNTC gây tỷ lệ thấp tác dụng phụ (< 9%) Đa số BN không chịu tác dụng phụ thuốc (chiếm 91,32%) 3.1.6 Phân tích tƣơng quan hồi quy Dựa vào kết phân tích đơn biến, chúng tơi xác định yếu tố liên quan đến kết điều trị thành công với MTX thất bại là: - Nồng độ βHCG ban đầu - PTG0/4 - PTT48giờ Đầu tiên, đánh giá tƣơng quan biến sử dụng hệ số tƣơng quan Spearman Kết đƣợc trình bày bảng 3.16 Bảng 3.16 Sự tƣơng quan biến số nghiên cứu βHCG ban đầu 32 PTG0/4 PTT48giờ Rho -0,114 0,401 p 0,134 0,001 [βHCG] ban đầu Rho -0,114 -0,380 p 0,134 0,002 Rho 0,401 -0,380 p 0,001 0,002 PTG0/4 PTT48giờ Nhận xét: có tƣơng quan nồng độ βHCG ban đầu PTT48giờ (rho > 0,4; p=0,001 < 0,05) Do đó, chúng tơi xây dựng mơ hình phân tích hồi quy logistic nhƣ sau: - Biến phụ thuộc: kết điều trị thành công thất bại với MTX - Biến độc lập: + Nồng độ βHCG ban đầu + PTG0/4 - Mơ hình: FORWARD Kết mơ hình logistic đƣợc thể bảng 3.17 Bảng 3.17 Những yếu tố ảnh hƣởng đến thành công với MTX OR Hệ số tin cậy 95% p [βHCG] ban đầu 0,999 2,484 – 27,256 0,001 PTG0/4 20,04 2,166 – 140,425 0,007 Yếu tố Nhận xét: Theo kết phân tích mơ hình hồi quy này, tỷ lệ PTG0/4 có ảnh hƣởng nhiều đến tỷ lệ điều trị thành công TNTC với MTX nồng độ βHCG ban đầu 3.2 BÀN LUẬN Điều trị thuốc MTX TNTC đƣợc cân nhắc thay cho phẫu thuật trƣờng hợp BN có huyết động học ổn định, tính an tồn hiệu [8] Điều trị TNTC thuốc MTX đƣợc xem lựa chọn hàng đầu bệnh viện Việt Nam giới MTX mang lại hiệu điều trị cao tác dụng phụ cho bệnh nhân Dựa vào kết phân tích thống kê nghiên cứu, chúng tơi có bàn luận nhƣ sau: 33 3.2.1 Đặc tính mẫu nghiên cứu: 3.2.1.1 Tuổi BN nghiên cứu chủ yếu độ tuổi từ 21-30 tuổi (chiếm 57,8%), tƣơng tự với kết Nguyễn Thị Hằng [45] Nhóm tuổi có tỉ lệ thấp nghiên cứu ≤ 20 tuổi chiếm 5,2%, > 40 tuổi chiếm 3,47%, nhóm tuổi trẻ cao so với độ tuổi sinh đẻ phụ nữ nên tỉ lệ có thai TNTC thấp so với độ tuổi khác BN nhỏ tuổi nghiên cứu 17 tuổi Theo kết nghiên cứu thấy khơng có khác biệt độ tuổi nhóm BN đáp ứng MTX1 (28,83 ± 5,8), nhóm đáp ứng MTX2 (28,93 ± 5,28) nhóm thất bại (28,53 ± 7,43) (p = 0,86 > 0,05), phù hợp với nghiên cứu Lipcomb GH [50] Nhƣ vậy, tuổi không liên quan đến hiệu điều trị TNTC MTX 3.2.1.2 Triệu chứng lâm sàng Theo kết biểu đồ 3.2, tỷ lệ triệu chứng đau bụng cao nhất, triệu chứng trễ kinh huyết âm đạo Các tỷ lệ tƣơng tự nghiên cứu Mark Pearlman [51], triệu chứng đau bụng thƣờng gặp (chiếm 90%), huyết âm đạo từ 50 – 80% trƣờng hợp Khoảng 20% phụ nữ huyết âm đạo ba tháng đầu kết thúc thai nghén bình thƣờng [51] Nghiên cứu cho thấy khơng có triệu chứng lâm sàng gặp 100% BN TNTC Nhƣ vậy, dựa vào dấu hiệu hay triệu chứng thực thể bỏ sót chẩn đốn sớm TNTC 3.2.1.3 Tình trạng sinh đẻ Trong số 173 BN điều trị thai tử cung MTX đơn liều nghiên cứu có 75 BN (43,3%) chƣa có con, 66 BN (38,2%) có Có thể hai nhóm BN cịn có nhu cầu sinh Vì vậy, việc bảo tồn chức sinh sản cần đƣợc ƣu tiên Do BN đƣợc định điều trị nội khoa với MTX Tuy nhiên, tỷ lệ BN có hai chọn phƣơng pháp điều trị nội khoa Điều cho thấy điều trị nội khoa TNTC chƣa vỡ MTX khơng có giá trị bảo tồn vịi tử cung mục đích sinh sản mà giúp BN tránh đƣợc phẫu thuật với nguy tai biến nó, khơng ảnh hƣởng tới thẩm mỹ, không gây đau đớn cho ngƣời bệnh vấn đề đƣợc nhiều phụ nữ quan tâm Vấn đề đƣợc nêu nghiên cứu trƣớc [45] 3.2.1.4 Tiền sử phẫu thuật Trong 173 BN TNTC nghiên cứu, có 99 BN có tiền sử phẫu thuật sản khoa (57,23%), có 53,18% BN có tiền sử hút thai, 4,05% BN có tiền sử mổ TNTC BN phẫu thuật tử cung, vòi tử cung chiếm tỉ lệ cao số BN bị TNTC (57,23%) Cho thấy, tiền sử phẫu thuật yếu tố nguy quan trọng dẫn đến TNTC 34 Tiền sử phẫu thuật nhóm BN đáp ứng MTX1 (hút thai: 50,9%; TNTC: 1,8%), nhóm đáp ứng MTX2 (hút thai: 59,1%; TNTC: 9,1%), nhóm thất bại (hút thai: 53,3%, TNTC: 6,7%) khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Nhƣ vậy, tiền sử phẫu thuật không liên quan đến hiệu điều trị TNTC MTX Ngoài ra, điều trị nội khoa cho BN có tiền sử phẫu thuật cịn có nhiều lợi ích nhƣ tránh đƣợc nguy dính lần mổ trƣớc, tránh đƣợc tâm lý nặng nề cho BN trải qua nhiều phẫu thuật 3.2.2 Đánh giá hiệu điều trị: Khoa sản D bệnh viện Nhân dân Gia Định áp dụng phƣơng pháp điều trị nội khoa TNTC MTX đơn liều mg/kg tiêm bắp Các BN nghiên cứu đa số có cân nặng khoảng từ 42 – 55 kg, bệnh viện sử dụng liều chung cho BN 50 mg (1 lọ) Cách dùng đơn giản, tính liều cho cá thể, nhƣng ảnh hƣởng đến hiệu điều trị MTX BN TNTC 3.2.2.1 Kết điều trị chung Trong cơng thức tính cỡ mẫu, chúng tơi sử dụng tỷ lệ ƣớc đốn điều trị TNTC thành cơng với MTX 90%, phù hợp với tỷ lệ điều trị thành công thực tế 91,3% Một vài nghiên cứu trƣớc chứng minh MTX có hiệu cao điều trị TNTC nhƣ kết Alleyassin A 92,6% thành cơng [11], Barnhart KT điều trị thai ngồi tử cung MTX liều (50mg/m2) 87% [36] Nhóm tác giả Barnhart KT cịn chứng minh khơng có khác biệt liệu pháp đơn liều (88,1%) đa liều (92,7%) MTX [5] Kết nghiên cứu cao nghiên cứu Emre Erdem Tas điều trị đơn liều MTX 50mg/m2 (tỉ lệ thành cơng 91,3% so với 72,4%), điều giải thích có BN có tim thai nồng độ βHCG cao (> 6000 mIU/ml) mà nghiên cứu tác giả áp dụng phƣơng pháp điều trị nội khoa MTX [52] Có 15 BN nghiên cứu (chiếm 8,7%) cần can thiệp phẫu thuật sau tiêm MTX Các BN phải phẫu thuật xuất triệu chứng đau bụng nhiều nồng độ βHCG tăng cao sau dùng thuốc Khơng có trƣờng hợp BN bị xuất huyết khối thai vỡ 3.2.2.2 Thời gian nằm viện BN Ở nhóm BN đáp ứng với MTX1 có số ngày nằm viện từ đến 17 ngày, trung bình 9,95 ngày Để xác định BN có đáp ứng với thuốc khơng, thƣờng BN cần theo dõi đến ngày thứ nồng độ βHCG giảm ≥15% BN đƣợc xuất viện theo dõi ngoại trú Tuy nhiên, nhóm BN đáp ứng MTX1 có nhiều BN phải nằm viện ngày, kết siêu âm ban đầu chƣa xác định đƣợc vị trí thai, bác sĩ cần theo dõi tình trạng BN để chẩn đốn, phân biệt với trƣờng hợp thai tử cung giai đoạn sớm hay thai sẩy, tránh ảnh hƣởng đến phát triển thai nhi BN mang thai thật 35 Mặc dù đáp ứng với MTX, nhƣng nhóm BN đáp ứng MTX2 có số ngày nằm viện kéo dài (trung bình 14,98 ngày), ảnh hƣởng đến sinh hoạt ngày BN gia đình Tuy chi phí cho điều trị MTX phẫu thuật [23], nhƣng BN phải nhiều chi phi khác thời gian nằm viện lâu Vì vậy, cần thực nghiên cứu khác để đánh giá hiệu MTX điều trị TNTC mặt dƣợc lý kinh tế học 3.2.2.3 Tác dụng phụ Trong số 173 BN điều trị TNTC, trƣờng hợp đƣợc ghi nhận BN có ngộ độc thuốc Chỉ có 07 BN bị nhiễm khuẩn, dùng MTX làm tăng nguy nhiễm khuẩn BN BN bị nhiễm trùng bệnh viện, 03 BN bị buồn nôn, nôn mửa, 02 BN bị tiêu chảy, 01 BN đau đầu, chóng mặt, 01 BN tăng men gan, 01 BN chán ăn Các triệu chứng thƣờng xuất rải rác, không thƣờng xuyên sau giảm dần tự hết hết sau đến ngày dùng thuốc điều trị triệu chứng Kết phù hợp với nghiên cứu Cohen [6], Stoval [10], Nguyễn Thị Hằng [45], tất ghi nhận tác phụ phụ nhẹ, thoáng qua khơng có trƣờng hợp bị ngộ độc 3.2.3 Các dấu tiên lƣợng kết điều trị 3.2.3.1 Siêu âm Kích thƣớc khối thai nhỏ thƣờng gợi ý tốt cho việc lựa chọn phƣơng pháp điều trị TNTC dự đoán BN đáp ứng tốt với MTX đơn liều lần đầu Trong nghiên cứu thấy kích thƣớc khối thai nhóm BN đáp ứng MTX1 với nhóm BN đáp ứng với MTX2 khác biệt có ý nghĩa thống kê Có 29 trƣờng hợp (chiếm 16,76%) siêu âm không phát khối thai, tỉ lệ khối thai chƣa đƣợc phát nhóm BN MTX1, MTX2, thất bại khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Điều phù hợp với kết luận nghiên cứu trƣớc, kích thƣớc khối thai yếu tố đƣợc đánh giá để lựa chọn phƣơng pháp điều trị TNTC cho BN, nhƣng dấu để giúp tiên lƣợng kết điều trị thành công với MTX hay thất bại cần có can thiệp phẫu thuật [6,17] 3.2.3.2 Nồng độ βHCG ban đầu Nồng độ βHCG ban đầu nhóm BN đáp ứng MTX1 (1064,66 ± 982,93 mUI/ml), nhóm đáp ứng MTX2 (1318,34 ± 873,98 mUI/ml) nhóm thất bại (2119,87 ± 1132,9 mUI/ml) khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) Nhƣ nồng độ βHCG ban đầu thấp cho tiên lƣợng đáp ứng tốt với MTX Kết phù hợp với kết nghiên cứu Aviad Cohen [6] Tác giả Sagiv R cho BN có nồng độ βHCG cao 2000 mUI/ml tỉ lệ thất bại lên đến 40% nên đƣợc điều trị phẫu thuật [48] Theo kết bảng 3.10, tỉ lệ BN có nồng độ βHCG ban đầu ≤ 2000 mUI/ml > 2000 mUI/ml khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm BN Tỷ lệ BN có có nồng độ βHCG ban đầu > 2000 mUI/ml so với ≤ 2000 mUI/ml thấp có ý nghĩa thống 36 kê nhóm đáp ứng MTX1, MTX2, cịn nhóm thất bại tỉ lệ > 2000 mUI/ml cao Từ đƣa đến kết luận BN có nồng độ βHCG ban đầu > 2000 mUI/ml có nguy cao bị thất bại với điều trị MTX Theo kết nghiên cứu nhóm nguy thấp có tỷ lệ thành cơng 95,7%, nhóm nguy cao có tỷ lệ thành cơng thấp (71,8%) 3.2.3.3 Đánh giá biến đổi nồng độ βHCG trƣớc điều trị Xét nghiệm nồng độ βHCG trƣớc điều trị góp phần chẩn đốn phân biệt TNTC với thai tử cung giai đoạn sớm Theo nghiên cứu Dudley PS, có liên quan mức thay đổi nồng độ βHCG với việc tăng kích thƣớc khối thai, nồng độ βHCG ban đầu nhƣ Sự tăng nhanh nồng độ βHCG dấu chẩn đốn vỡ vịi tử cung [7] Trong nghiên cứu chúng tơi, có 106 hồ sơ bệnh án khơng có thơng tin nồng độ βHCG trƣớc ngày điều trị Do đó, phân tích biến đổi nồng độ βHCG trƣớc điều trị đƣợc thực 67 BN Sự gia tăng nồng độ βHCG ngày trƣớc điều trị (N-2) khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,022) nhóm BN đáp ứng MTX1 (-1,12% ± 17,21%), nhóm đáp ứng MTX2 (10,31% ± 22,76%) thất bại (19,26% ± 40,94%) Theo bảng 3.13, tỉ lệ tăng nồng độ βHCG lớn dẫn đến tỉ lệ thất bại cao, tỉ lệ tăng < 12% cho tiên lƣợng tốt đáp ứng với MTX, phù hợp với nghiên cứu Aviad Cohen [6], Roberto da Costa Soares [49] Nhƣ vậy, biến đổi nồng độ βHCG trƣớc điều trị yếu tố giúp tiên lƣợng kết điều trị với MTX Nên đánh giá gia tăng nồng độ βHCG ngày trƣớc điều trị với MTX phụ nữ đƣợc chẩn đoán TNTC, để tránh nguy điều trị thất bại với MTX 3.2.3.4 Đánh giá thay đổi nồng độ βHCG ngày thứ tƣ so với trƣớc điều trị Theo nghiên cứu Wong L, nồng độ βHCG giảm 6% so với trƣớc điều trị giúp chẩn đoán sớm điều trị thành công với MTX [15] Trong nghiên cứu này, kết theo dõi nồng độ βHCG ngày thứ sau mũi tiêm thứ cho thấy: số BN có nồng độ βHCG giảm nhiều 6% 91 (chiếm 52,6%) Trong có 80 BN (chiếm 87,9%) nằm nhóm đáp ứng với MTX1, 10 BN (chiếm 10,98%) thuộc nhóm MTX2 có BN (chiếm 1,12%) phải phẫu thuật Tỉ lệ BN có giảm nồng độ βHCG nhiều 6% khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm BN đáp ứng với MTX1 với nhóm BN lại (p < 0,001), phù hợp với kết nghiên cứu Lo Wong [15] Zeynep Ozturk Inal, Hasan Ali Inal [53] Nhƣ vậy, việc đánh giá biến đổi nồng độ βHCG ngày thứ sau điều trị (N4) so với trƣớc điều trị (N0) giúp tiên lƣợng sớm hiệu điều trị MTX, cải thiện 37 số ngày nằm viện theo dõi, giúp giảm bớt chi phí điều trị cho bệnh nhân hoăc điều chỉnh liệu pháp điều trị BN cần thêm liều MTX thứ để tăng hiệu điều trị TNTC với MTX 3.2.4 Phân tích hồi quy Theo kết phân tích mơ hình hồi quy này, tỷ lệ PTG0/4 có ảnh hƣởng nhiều đến tỹ lệ điều trị thành công TNTC với MTX nồng độ βHCG ban đầu Có nghĩa là, tỷ lệ PTG0/4 tăng lên 1% khả điều trị thành cơng với MTX tăng đến 20 lần Trong đó, tăng [βHCG] ban đầu lên đơn vị khả điều trị thất bại với MTX tăng 0,1% 3.2.5 Một số trƣờng hợp đặc biệt nghiên cứu Theo hƣớng dẫn điều trị TNTC với MTX đơn liều nay, BN đƣợc xem đáp ứng với MTX giảm nồng độ βHCG ngày thứ ≥ 15% [3,25] Tuy nhiên q trình thu thập số liệu nghiên cứu có hai trƣờng hợp tỉ lệ giảm ngày thứ nhỏ 15% (12% 14%), bệnh viện không tiêm liều MTX2 vào ngày thứ hay phẫu thuật mà tiếp tục theo dõi kết luận BN đáp ứng với MTX1 Nhƣ vậy, vài trƣờng hợp bác sĩ điều trị có điều chỉnh liệu pháp cho phù hợp với tình trạng bệnh nhân Ở trƣờng hợp này, nồng độ βHCG giảm ngày thứ trƣớc điều trị (23% 17%) kết hợp với nồng độ βHCG ban đầu ≤ 2000 mUI/ml nên đƣợc phân loại không nằm nhóm có nguy cao điều trị thất bại với MTX (116,9 mUI/ml 1684mUI/ml) Ngƣợc lại, có trƣờng hợp nồng độ βHCG giảm > 15% ngày thứ 7, nhƣng đƣợc định MTX liều Có thể nồng độ βHCG ban đầu cao (3197 mUI/ml > 2000 mUI/ml) nằm nhóm có nguy thất bại cao Hơn nữa, nồng độ βHCG ngày thứ không giảm mà lại tăng so với trƣớc điều trị (tăng 23,97%) Nhƣ vậy, bác sĩ điều trị xem xét nhiều yếu tố liên quan đến kết điều trị MTX TNTC định cho BN dùng liều lặp lại ngày thứ Có trƣờng hợp BN đƣợc kết luận đáp ứng với MTX lần (nồng độ βHCG giảm 54,4%), đƣợc xuất viện nhà điều trị ngoại trú Hai ngày sau BN đau bụng nhiều, nhập viện đƣợc định phẫu thuật giải khối thai Vậy, thực tế điều trị TNTC với MTX đƣợc xem thành công nồng độ βHCG đƣợc đánh giá giảm ngày đợt điều trị, đồng thời nồng độ βHCG phải đƣợc theo dõi tiếp tục, giảm liên tục đến Có trƣờng hợp BN có nồng độ βHCG ban đầu cao 5000 mUI/ml (5401,4 mUI/ml) Nhƣ vậy, để định liệu pháp điều trị, không dựa vào xét nghiệm, phác đồ, mà cịn tùy thuộc vào tình trạng mong muốn BN 38 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Sau tháng thực đề tài nghiên cứu “Đánh giá hiệu Methotrexat điều trị thai tử cung khoa Sản D, bệnh viện Nhân Dân Gia Định”, đạt đƣợc mục tiêu ban đầu với kết nhƣ sau: Đánh giá hiệu MTX Bệnh viện sử dụng MTX đơn liều điều trị TNTC chƣa vỡ tƣơng đối hiệu an toàn Trong 173 BN nghiên cứu, có 158 BN (chiếm 91,3%) đáp ứng với MTX, 15 BN (chiếm 8,7%) thất bại với điều trị MTX cần can thiệp phẫu thuật Khơng có BN phải chịu tác dụng phụ nghiêm trọng từ thuốc MTX Những yếu tố liên quan đến hiệu điều trị Chúng sử dụng phần mềm thống kê SPSS 16.0 để khảo sát số yếu tố liên quan đến hiệu MTX điều trị TNTC Kết phân tích cho thấy: - Độ tuổi, chiều cao, cân nặng, tiền sử thai kỳ, tình trạng sinh đẻ, BN không ảnh hƣởng đến kết điều trị (p > 0,05) - Nồng độ βHCG ban đầu ≤ 2000 mUI/ml cho tiên lƣợng đáp ứng tốt với thuốc MTX Nếu nồng độ βHCG ban đầu ˃ 2000 mUI/ml, BN có nguy cao điều trị thất bại với MTX Hơn nữa, cần cân nhắc thêm gia tăng nồng độ βHCG ngày trƣớc điều trị N-2, gia tăng nồng độ βHCG ngày trƣớc điều trị cao dễ dẫn đến thất bại điều trị với MTX Yếu tố tiềm để chẩn đoán sớm đáp ứng thuốc Tỷ lệ giảm nồng độ βHCG ngày thứ sau dùng thuốc (PTG0/4) nồng độ βHCG dấu tiên lƣợng đƣợc dùng để đánh giá hiệu MTX điều trị cho bệnh nhân TNTC 4.2 ĐỀ NGHỊ Do thời gian thực khóa luận có giới hạn, đề tài nghiên cứu tiến hành thu thập số liệu từ hồ sơ bệnh án BN nhập viện vào khoa sản D, bệnh viện Nhân dân Gia Định từ tháng 1/2014 – 3/2018, có nhiều hồ sơ bệnh nhân thiếu thơng tin Do đó, kết nghiên cứu đƣợc xác có ý nghĩa chúng tơi đề nghị mở rộng nghiên cứu theo hƣớng sau: - Tiến hành xét nghiệm nồng độ βHCG trƣớc ngày điều trị tất BN nhằm đánh giá thay đổi nồng độ trƣớc điều trị ảnh hƣởng đến kết điều trị nhƣ nào, từ lựa chọn phƣơng pháp điều trị tối ƣu cho BN - Nghiên cứu hiệu kinh tế mức độ hài lòng BN với liệu pháp điều trị TNTC MTX 39 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh - Cần thêm vào tiêu chí tỷ lệ giảm nồng độ βHCG BN vào ngày thứ (PTG0/4) để tối ƣu hóa liệu pháp điều trị TNTC cho BN với MTX, góp phần giảm bớt chi phí điều trị tăng hiệu điều trị thuốc MTX 40 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Marion Ll., Meeks Gr (2012), "Ectopic pregnancy: history, incidence, epidemiology, and risk factors", Clin Obstet Gynecol, 55(2), pp 376–386 [2] Creanga AA et Al (2011), "Trends in ectopic pregnancy mortality in the United States: 1980-2007", Obstetrics and gynecology, 117(4), pp 837-43 [3] American College of Obstetricians and Gynecologists (2018), "Tubal ectopic pregnancy", Obstet Gynecol, 131(3), pp 91 – 103 [4] Tanaka T et Al (1982), "Treatment of interstitial ectopic pregnancy with methotrexate: report of a successful case", Fertil Steri, 37(6), pp 851–2 [5] Barnhart KT., et Al (2003), "The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing “single dose” and “multidose” regimens", Obstet Gynecol, 101(4), pp 778–84 [6] Cohen A., et Al (2014), "Methotrexate success rates in progressing ectopic pregnancies: a reappraisal", American journal of obstetrics and gynecology, 211(2), pp 128 e1-5 [7] Dudley PS., et Al (2004), "Characterizing ectopic pregnancies that rupture despite treatment with methotrexate", Fertil Steril, 82(5), pp 1374–8 [8] Barnhart KT et Al (2012), "Medical Management of Ectopic Pregnancy: A Comparison of Regimens", Clin Obstet Gynecol, 55(2), pp 440–447 [9] Kirk E et Al (2007), "A validation of the most commonly used protocol to predict the success of singledose methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy", Hum Reprod, 22(3), pp 858–63 [10] Stovall Tg., Ling Fw., Gray La (1991), "Single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy", Obstetrics and gynecology, 77(5), pp 754– 57 [11] Alleyssin A et Al (2006), "Comparison of success rates in the medical management of ectopic pregnancy with single-dose and multiple-dose administration of methotrexate: a prospective, randomized clinical trial", Fertil Steril, 85(6), pp 1661–6 [12] Yuk J et Al (2018), "Systematic review and meta-single-dose and non-singledose methotrexate protocols in the treatment of ectopic pregnancy", Int J Gynaecol Obstet, 141(3), pp 295-303 [13] Skubisz MM et Al (2011), "Decline in betahCG levels between days and after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy predicts treatment success: a retrospective cohort study", British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 118(3), pp 1665–1668 41 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [14] Skubisz M et Al (2013), "Using a decline in serum hCG between days 0-4 to predict ectopic pregnancy treatment success after single dose methotrexate retrospective cohort study", BMC Pregnancy Childbirth, 13(1), p 30 [15] Wong L et Al (2018), "Trends in serum human chorionic gonadotropin levels 0–4 days aftermethotrexate administration for predicting tubal ectopic pregnancy treatment success", Int J Gynaecol Obstet, 141(2), pp 245-249 [16] Phạm Văn Lình, Cao Ngọc Thành (2007), Sản phụ khoa, NXB Y học, Hà Nội, tr 258-265 [17] Yang C et Al (2017), "Multiple-dose and double-dose versus singledoseadministration of methotrexate for the treatment ofectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis", Reprod Biomed Online, 34(4), pp 383391 [18] Taran FA et Al (2015), "The diagnosis and treatment of ectopic preg-nancy", Deutsches A-rzteblatt International, 112 (41), pp 693–704 [19] Lê Văn Cƣờng (2011), Giải phẫu học sau đại học, NXB Y học, TP.HCM [20] Đại học Y Dƣợc Tp.Hcm (2008), Sản phụ khoa tập 1, NXB Y học, TP.HCM [21] Đại học Y Dƣợc Tp.Hcm (2008), NXB Y học, TP.HCM, tr 709 – 717 [22] Parker Vl., Srinivas M (2016), "Non-tubal ectopic pregnancy", Arch Gynecol Obstet, 294(1), pp 19-27 [23] Phạm Văn Tự, Lê Minh Tồn (2012), "Tìm hiểu số yếu tố nguy thai tử cung bệnh viện Trung ƣơng Huế", Tạp chí phụ sản, 10 (3), tr [24] Karaer A., Avsar Fa., Batioglu S (2006), "Risk factors for ectopic pregnancy a case-controll study", Aust N Z J Obstet Gynaecol, 42(2), pp 347-354 [25] Royal College of Obstetrician & Gynaecologists (2016), Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy, Green-top Guideline No.21 [26] Morse CB et Al (2012), "Performance of human chorionic gonadotropin curves in women at risk for ectopic pregnancy: exceptions to the rules", Fertil Steril, 97(1), pp 101-6 e2 [27] Phạm Thị Thanh Hiền (2007), "Nghiên cứu giá trị nồng độ progesterone huyết kết hợp với yếu tố lâm sàng số thăm dị khác chẩn đốn chửa tử cung chƣa vỡ", Luận án Tiến sĩ y học, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 42 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [28] Nezhat C., Nezhat F., Nezhat C (2008), Nezhat's Operative Gynecologic Laparoscopy with Hysteroscopy, Cambridge University Press [29] Jurkovic D., Memtsa M., Sawyer E (2017), "Single-dose systemic methotrexate vs expectant management for treatment of tubal ectopic pregnancy: a placebo-controlled randomized trial", Ultrasound Obstet Gynecol, 49(2), pp 171-76 [30] Nama V., Manyonda I (2009), "Tubal ectopic pregnancy: diagnosis and management", Arch Gynecol Obstet, 279(4), pp 443–53 [31] Vermesh M., Presser Sc (1992), "Reproductive outcome after linear salpingostomy for ectopic gestation: a prospective 3-year follow-up", Fertil Steril, 57(3), pp 682–84 [32] Doctor Plus Club (2018), Ectopic pregnancy: Surgical treatment, Retrieved from https://www.uptodate.com/contents/ectopic-pregnancy-surgicaltreatment [Đã truy cập 06/2018] [33] David A et al (1998), "Ectopic Pregnancy Causing Hemothorax Managed by Thoracoscopy and Actinomycin D", Obstetrics & Gynecology, 91(5), pp 837838 [34] Egarter C., Husslein P (1989), "Treatment of ectopic pregnancy by trung bìnhs of prostaglandins", Am J Obstet Gynecol, 35(2), pp 91-2 [35] Doctor Plus Club (2018), Ectopic pregnancy: Methotrexate therapy, Retrieved from https://doctorplus.club/uptodate/topic.htm?path=ectopic-pregnancymethotrexate-therapy [Đã truy cập 06/2018] [36] Barnhart KT et al (2007), "Use of “2-dose” regimen of methotrexate to treat ectopic pregnancy", Fertil Steril, 87(2), pp 250–6 [37] Feichtinger W., Kemter P (1989), "Treatment of unruptured ectopic pregnancy by needing of sac and injection of methotrexate or PGE2, KCl under transvaginal sonography control", Arch Gynecol Obster, 246(2), pp 85 – 89 [38] Batioglu S (1997), "Successful treatment of cornual pregnancy by local injection of methotrexate under laparoscopic and transvaginal ultrasonographic guidance", Gynecol Obstet Invest, 44(1), pp 64-6 [39] Inc The British Pharmacopoeia Commission Secretariat of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (2016), British Pharmacopoeia, The Stationery Office [40] William AP et al (2011), "Folic acid analogs Mechanism of Action", In: Goodman and Gilman’s pharmalocogical Basics of Therapeutics, 12th, pp 1691-1692 43 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [41] Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009), Martindale 36th, The Pharmaceutical Press, pp 745 – 751 [42] Tạ Thị Thanh Thủy, Đỗ Danh Toàn (2004), "Điều trị thai tử cung với Methotrexate: Một nghiên cứu thực nghiệm không so sánh Bệnh viện Hùng Vƣơng", Hội nghị khoa học kỹ thuật bệnh viện Hùng Vƣơng, tr 133 – 138 [43] Nguyễn Thị Minh Tâm (2006), "Điều trị bảo tồn thai tử cung Methotrexate", Tạp chí Y học TP.HCM, 10(1), tr 102 - 05 [44] Huỳnh Nguyễn Khánh Trang, Nguyễn Thị Kim Huê (2010), "Hiệu điều trị methotrexate điều trị thai vòi tử cung chƣa vỡ bệnh viện đa khoa Bình Dƣơng", Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh, 14(1), tr 254 – 258 [45] Nguyễn Thị Hằng (2012), "Đánh giá hiệu Methotrexat điều trị chửa tử cung chƣa vỡ bệnh viện đa khoa Tuyên Quang", Luận văn thạc sĩ Dƣợc học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Hà Nội [46] Skubisz MM et Al (2011), "Decline in betahCG levels between days and after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy predicts treatment success: a retrospective cohort study", British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 118(13), pp 1665–1668 [47] Divaris K et Al (2012), "Examining the accuracy of caregivers' assessments of young children's oral health status", The Journal of the American Dental Association, 143(11), pp 1237-1247 [48] Sagiv R et Al (2012), "The optimal cutoff serum level of human chorionic gonadotropin for efficacy of methotrexate treatment in women with extrauterine pregnancy", Int J Gynaecol Obstet, 116(2), pp 101–104 [49] Costa Sr, Junior Je, Camano L (2008), "Increment in -hCG in the 48-h period prior to treatment: a new variable predictive of therapeutic success in the treatment of ectopic pregnancy with methotrexate", Arch Gynecol Obstet, 278(4), pp 319–324 [50] Lipscomb GH et Al (1999), "Predictors of success of methotrexate treatment in women with tubal ectopic pregnancies", The New England journal of medicine, 341(26), pp 1974-8 [51] Mark Pearlman; Judith E Tintinalli; Pamela L Dyne (2003), “Ectopic Pregnancy Obstetric & gynecologic emergencies: diagnosis and management", Academic Emergency Medicine, 12(2) pp 182-183 [52] Tas Ee., Yeğin Agf., Avsar Af (2017), "Single-dose methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy: Our experience from 2010 to 2015", Pak J Med Sci, 33(1), pp 13-17 44 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [53] Zeynep Oi., Hasan Ai (2018), "Comparison of Four Methods of Treating Ectopic Pregnancy: A Retrospective Cohort Study", GebFra Science, 78(1), pp 70-77 45 ... dụng MTX đơn liều điều trị TNTC 1.3 Mục tiêu đề tài Để góp phần làm tăng hiệu điều trị TNTC với phƣơng pháp dùng thuốc MTX, thực đề tài ? ?Đánh giá hiệu Methotrexat điều trị thai tử cung khoa sản D,... cứu ? ?Đánh giá hiệu Methotrexat điều trị thai tử cung khoa Sản D, bệnh viện Nhân Dân Gia Định”, đạt đƣợc mục tiêu ban đầu với kết nhƣ sau: Đánh giá hiệu MTX Bệnh viện sử dụng MTX đơn liều điều trị. .. "Điều trị bảo tồn thai tử cung Methotrexate", Tạp chí Y học TP.HCM, 10(1), tr 102 - 05 [44] Huỳnh Nguyễn Khánh Trang, Nguyễn Thị Kim Huê (2010), "Hiệu điều trị methotrexate điều trị thai vòi tử