Bài viết mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô tuyến phổi (UTBMTP). Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả 149 BN UTBMTP điều trị nội trú tại Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện K3 từ tháng 1/2018 - 3/2020.
Tạp chí y - dợc học quân số 9-2020 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHỔI Phạm Thị Mai1, Hồ Hữu Thọ2, Nguyễn Văn Ba1 Phạm Thị Hoan1, Phạm Thị Hương Quỳnh2, Vũ Hồng Thăng3 TĨM TẮT Mục tiêu: Mơ tả số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô tuyến phổi (UTBMTP) Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả 149 BN UTBMTP điều trị nội trú Bệnh viện Quân y 103 Bệnh viện K3 từ tháng 1/2018 - 3/2020 Kết kết luận: Bệnh gặp chủ yếu lứa tuổi ≥ 40, chiếm gần 98,66% Trong đó, nam chiếm 77,18%, nữ 22,82%, tỷ lệ nam/nữ 3,38/1 Tỷ lệ hút thuốc 53,69% Lý vào viện hay gặp: Ho khan 42,95%, đau ngực 13,42% Nồng độ CEA trung bình 99,10 ng/ml, nồng độ Cyfra 21-1 trung bình 9,11 ng/ml Tỷ lệ đột biến gen EGFR dương tính 39,6% (59 BN) Giai đoạn IIIb, IV chiếm 87,92% Di 2, quan chiếm 38,26% * Từ khóa: Ung thư biểu mơ tuyến phổi; Đột biến gen EGFR The Clinical and Sub-clinical Characteristics of Lung Adenocarcinoma Summary Objectives: To describe some clinical and sub-clinical characteristics of lung adenocarcinoma patients in Military Hospital 103 and National Cancer Hospital Subjects and methods: Prospective and descriptive method on 149 patients with lung adenocarcinoma in Military Hospital 103 and National Cancer Hospital from January 2018 to March 2020 Results and conclusions: Lung adenocarcinoma were found mainly in people over the age of 40, accounting for nearly 98.66%, of which males accounted for 77.18% and females explained for 22.82% The male/female ratio was 3.38/1 The smoking rate was 53.69% Symptoms at admission were dry cough (42.95%) and chest pain (13.42%) The average CEA concentration was 99.10 ng/mL, the average Cyfra 21-1 concentration was 9.11 ng/mL The EGFR mutations rate was 39.6% (59 patients) Stage IIIb and IV accounted for 87.92% Metastasis in or organs appeared in 38.26% * Keywords: Lung adenocarcinoma; Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation Bộ môn - Khoa Y học Hạt nhân, Bệnh viện Quân y 103 Học viện Quân y Bệnh viện K Người phản hồi: Nguyễn Văn Ba (bsnguyenvanba@yahoo.com) Ngày nhận bài: 01/9/2020 Ngày báo đăng: 23/12/2020 91 T¹p chí y - dợc học quân số 9-2020 T VẤN ĐỀ Ung thư phổi hay biểu mô phế quản thuật ngữ để khối u ác tính xuất phát từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản tận, phế nang tuyến phế quản Theo số liệu Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (2018), ung thư phổi loại ung thư phổ biến giới với 2,1 triệu người mắc 1,8 triệu người tử vong năm Tỷ lệ mắc ung thư phổi chiếm 11,6% tổng số loại ung thư, tỷ lệ tử vong 18,4% [1] Ung thư phổi chia thành loại chính: Ung thư phổi tế bào nhỏ tiến triển nhanh, di xa sớm, tiên lượng xấu ung thư phổi không tế bào nhỏ, thường gặp hơn, chiếm tỷ lệ 85%, với týp tế bào chính: ung thư biểu mơ tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn ung thư biểu mô tế bào tuyến - vảy Trong đó, UTBMTP gặp nhiều nhất, khoảng 55,4 - 76,6% Chẩn đoán UTBMTP dựa vào kết giải phẫu bệnh, đặc biệt với xu hướng yêu cầu cá thể hóa điều trị ung thư nay, cộng với hiểu biết ngày sâu sắc sinh học phân tử phương pháp điều trị đích ung thư tạo cách mạng điều trị Điều trị đích liệu pháp điều trị mới, khác với hóa trị liệu truyền thống, giúp tăng hiệu điều trị giảm tác dụng phụ hóa chất Để tiến hành điều trị đích, quan trọng cần xác định dấu ấn sinh học, mục tiêu thuốc điều trị đích Trong UTBMTP, dấu ấn sinh học quan tâm nhiều gen mã hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mơ UTBMTP khơng có triệu chứng đặc trưng, có triệu chứng giống bệnh lý hô hấp khác Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN UTBMTP 92 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 149 BN UTBMTP chẩn đốn xác định dựa kết mơ bệnh học, điều trị nội trú Bệnh viện Quân y 103 Bệnh viện K3 từ tháng 1/2018 - 3/2020 Phương pháp nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu, mô tả cắt ngang chùm ca bệnh - Thông tin chung thu thập theo mẫu thống cách hỏi, khám bệnh - Phân giai đoạn UTBMTP theo hướng dẫn NCCN version 1.2018 Tất mẫu mơ thu thập BN chẩn đốn xác định giải phẫu bệnh UTBMTP Mẫu mô sử dụng mẫu mô đúc khối nến cắt lát từ tiêu giải phẫu bệnh Đột biến gen EGFR xét nghiệm theo phương pháp Real-time PCR sử dụng khuôn DNA, thực Phòng Xét nghiệm Y học phân tử, Học viện Quân y * Xử lý số liệu: Bằng phần mềm SPSS 18.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm tuổi, giới Bảng 1: Đặc điểm tuổi Tuổi Số BN Tỷ lệ (%) < 40 1,34 40 - 49 21 14,09 50 - 59 43 28,86 60 - 69 60 40,27 ≥ 70 23 15,44 X ± SD Tổng 59,78 ± 8,87 149 100,00 Tạp chí y - dợc học quân số 9-2020 T? l? Tỷ lệ 22.82% 77.18% Nam Nữ N? Biểu đồ 1: Đặc điểm giới Theo nhiều nghiên cứu nước, BN UTBMTP chủ yếu gặp nam giới, độ tuổi > 40 Nghiên cứu chúng tôi, nam giới chiếm chủ yếu (77,18%), tuổi trung bình 59,78 ± 8,87, thấp 30 tuổi, cao 80 tuổi, phù hợp với nghiên cứu Zhao FN (2019) 471 BN: Tuổi trung bình 58,9 ± 8,44 [4] Nghiên cứu Liu Y CS (2016) 298 BN UTBMTP: Tuổi trung bình 60, thấp 30 tuổi, cao 80 tuổi [5] Lee HJ CS khảo sát 161 BN UTBMTP Bệnh viện Seoul (Hàn Quốc) từ tháng 10/2007 - 10/2008: Tuổi trung bình 63 ± 10 [6] Tuổi trung bình BN nghiên cứu thấp số nghiên cứu khác giới do: Tuổi thọ trung bình người dân nước phát triển số nước châu Á Nhật Bản, Hàn Quốc cao người Việt Nam Tiền sử hút thuốc Bảng 2: Tiền sử hút thuốc Yếu tố nguy Số BN Tỷ lệ (%) Khơng 69 46,31 Có 80 53,69 149 100,00 < 10 3,75 10 - 20 27 32,50 21 - < 30 7,50 > 30 45 56,25 Tổng 80 100,00 Hút thuốc Tổng Số bao/năm 93 T¹p chÝ y - dợc học quân số 9-2020 Hỳt thuc lỏ coi yếu tố nguy quan trọng bệnh sinh UTBMTP, điều nhiều cơng trình nghiên cứu từ năm 1950 khẳng định Nghiện thuốc nặng, thời gian hút thuốc kéo dài, khả mắc ung thư cao Khói thuốc chứa 4.000 thành phần hóa học khác nhau, 40 chất biết rõ nguyên nhân gây ung thư người Tỷ lệ ung thư phổi người nghiện thuốc cao gấp - 20 lần so với người không hút thuốc tùy theo số điếu hút/ngày Nguy mắc ung thư phổi giảm dần theo thời gian sau cai thuốc Sau cai thuốc 10 - 20 năm, nguy mắc ung thư phổi người nghiện thuốc cao từ 0,5 - lần so với người không nghiện thuốc Tỷ lệ hút thuốc nghiên cứu 53,69%, cao nghiên cứu Zhao (2019) 43,7% Sự khác biệt Việt Nam số quốc gia có tỷ lệ hút thuốc cao giới Điều cho thấy cần tuyên truyền rộng rãi phương tiện truyền thông, trường học tác hại việc hút thuốc cần có chế tài xử phạt hành vi hút thuốc nơi công cộng U phổi bắt nguồn từ tế bào đơn độc, trải qua trình phân chia nhân đơi tới lần thứ 30 khối u đạt kích thước cm với tỷ tế bào, thời kỳ thường khơng có triệu chứng lâm sàng (thời kỳ tiền lâm sàng) Khi khối u có biểu X quang triệu chứng lâm sàng xuất hiện, lý BN khám bệnh có giá trị gợi ý cho chẩn đoán Chỉ 37,58% (56 BN) u phổi phát bệnh < tháng, < tháng 79,53% Có tới 4,03% (6 BN) ung thư phổi chẩn đoán muộn sau 12 tháng Ở Việt Nam, BN ung thư phổi thường chẩn đoán giai đoạn muộn nhận thức người dân bệnh thấp, cộng thêm ung thư phổi thường tiến triển thầm lặng, có triệu chứng lâm sàng khối u phát triển di đến quan khác Lý vào viện Bảng 4: Lý vào viện Số BN Tỷ lệ (%) Ho khan 64 42,95 Đau ngực 20 13,42 Thời gian biểu bệnh Khó thở 4,70 Bảng 3: Thời gian biểu bệnh Ho máu 6,04 Khàn tiếng 2,68 Nổi hạch cổ 4,03 Thời gian (tháng) Số BN Tỷ lệ (%) Lý vào viện < 01 56 37,58 Đau bụng 0,67 01 - 03 64 42,95 Đau đầu 1,34 03 - < 06 18 12,08 Liệt 0,67 06 - < 12 3,36 Khám sức khỏe 17 11,41 ≥ 12 4,03 Triệu chứng khác 18 12,08 149 100,00 149 100,00 Tổng 94 Tổng T¹p chÝ y - dợc học quân số 9-2020 Ung th biểu mô tuyến phổi biểu triệu chứng giống tất bệnh lý hơ hấp mà khơng có triệu chứng đặc trưng, nhiên lý vào viện ho khan chiếm 42,95%, đau ngực 13,42% Do đó, triệu chứng hơ hấp ngun nhân chủ yếu gây khó chịu để BN khám bệnh 11,41% khơng có triệu chứng, phát khối u khám sức khỏe định kỳ, có trường hợp khám điều trị bệnh lý khác, chụp X quang tim phổi phát UTBMTP Trong q trình biến đổi ác tính, q trình biệt hóa ngược không bị ức chế, gen sản xuất CEA hoạt động trở lại, q trình ác tính và/hoặc yếu tố khác phát động trình khiến cho tế bào tái sản xuất chất thời kỳ phơi thai, chất CEA Vì vậy, CEA nhạy bệnh lý khối u, không đặc hiệu cho loại ung thư nào, kể ung thư phổi [7, 8] Đặc điểm nồng độ CEA huyết tương Bảng 5: Đặc điểm nồng độ CEA huyết tương Nồng độ CEA (ng/ml) Số BN Tỷ lệ (%) ≤5 35 24,31 5,01 - 20,0 50 34,72 20,01 - 40,00 18 12,5 40,01 - 60,00 4,86 60,01 - 80,00 4,86 80,01 - 100,00 1,39 > 100 25 17,36 X ± SD 99,10 ± 247,08 Tổng 144 100,00 Đặc điểm nồng độ Cyfra 21-1 huyết tương Bảng 6: Đặc điểm nồng độ Cyfra 21-1 huyết tương Nồng độ Cyfra 21-1 (ng/ml) Số BN Tỷ lệ (%) < 3,3 35 24,82 3,3 - 10 81 57,45 10,01 - 20 18 12,77 > 20 4,96 X ± SD 9,11 ± 17,65 Tổng 141 100,00 95 T¹p chÝ y - dợc học quân số 9-2020 T l đột biến gen EGFR mẫu mô Tỷ lệ 39.60% Có đột bi ến gen EGFR 60.40% Khơng có đột bi ến gen EGFR Biểu đồ 2: Tỷ lệ đột biến gen EGFR mẫu mơ Bình thường, nồng độ CEA huyết < 10 ng/ml, BN ung thư tăng > 10 ng/ml, thường gặp tỷ lệ CEA tăng 50 - 70% trường hợp ung thư Nguyễn Minh Hải (2010) nhận thấy độ nhạy độ đặc hiệu CEA chẩn đoán ung thư phổi 66% 74% [1] Nghiên cứu chúng tơi, nồng độ CEA trung bình 99,10 ng/ml, nồng độ Cyfra 21-1 trung bình 9,11 ng/ml Theo nhiều nghiên cứu giới, đột biến EGFR UTBMTP tập trung exon từ 18 - 21 vùng tyrosine kinase có liên quan đến tính đáp ứng thuốc ức chế tyrosine kinase dạng phân tử nhỏ Các đột biến có tần suất cao BN châu Á, giới nữ, dạng mô bệnh học carcinoma tuyến tiền sử không hút thuốc Nghiên cứu PIONEER (2014) xác định tình trạng đột biến gen EGFR BN UTBMTP châu Á 51,4%, gặp nhiều BN không hút thuốc 96 60,7% [8] Kết cho thấy tỷ lệ dương tính với đột biến EGFR quốc gia khác nhau: Trung Quốc 50,2%, Hong Kong 41,2%, Ấn Độ 22,2%, Thái Lan 53,8%, Việt Nam 64,2% [9] Tỷ lệ đột biến gen EGFR nghiên cứu 39,6% (biểu đồ 2), phù hợp với nghiên cứu Chatterjee K từ tháng 3/2014 - 2/2017 106 BN Kolkata (Ấn Độ) thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR dương tính 33%, xảy phổ biến giới nữ, không hút thuốc [9] Phạm Lê Anh Tuấn CS (2013) áp dụng kỹ thuật Scorpion ARMS (kỹ thuật khuếch đại alen đột biến), song song với kỹ thuật giải trình tự gen để phát đột biến gen EGFR 70 BN UTBMTP với tỷ lệ mang đột biến 35,7% Hứa Thị Ngọc Hà (2014) nghiên cứu đối chiếu kết nhuộm hóa mơ miễn dịch giải trình tự gen EGFR ung thư phổi không tế bảo nhỏ, phát tỷ lệ đột biến gen EGFR 54,2% [2] Tạp chí y - dợc học quân số 9-2020 Đột biến EGFR gây nên tình trạng hoạt hóa liên tục thụ thể tyrosine kinase Các đột biến thường liên quan đến tính nhạy cảm đề kháng với thuốc ức chế EGFR Tình trạng đột biến gen EGFR có ý nghĩa đặc điểm lâm sàng việc lựa chọn BN phù hợp với điều trị bước thuốc ức chế tyrosine kinase [11] Nhiều nghiên cứu cho thấy BN ung thư phổi có mang đột biến EGFR điều trị thuốc ức chế tyrosine kinase có tỷ lệ đáp ứng cao thời gian sống không tiến triển bệnh kéo dài so với BN không mang đột biến [11] Đặc điểm giai đoạn bệnh Bảng 7: Đặc điểm giai đoạn bệnh Mặc dù có nhiều tiến chẩn đốn điều trị ung thư, UTBMTP thường có tiên lượng xấu tỷ lệ tử vong cao Ở Mỹ có từ 12 - 14% BN UTBMTP sống > năm sau chẩn đoán BN UTBMTP phát giai đoạn muộn nghiên cứu chiếm tỷ lệ cao (giai đoạn III, IV chiếm tới 87,92%) Trong đó, di 2, quan chiếm 38,26%, trái ngược với nghiên cứu Zhao (2019): Tỷ lệ BN UTBMTP giai đoạn III, IV 33,6% [4] Có thể nước phát triển, BN có thói quen khám sức khỏe định kỳ, việc tầm sốt tốt yếu tố nguy cơ, phát ung thư giai đoạn sớm, nhờ tỷ lệ BN ung thư giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) chiếm tỷ lệ thấp Số BN Tỷ lệ (%) KẾT LUẬN Giai đoạn I 3,36 Giai đoạn II 2,68 Giai đoạn IIIA 6,04 Giai đoạn IIIB + IIIC 15 10,07 Ung thư biểu mô tuyến phổi thường gặp độ tuổi > 40, lý vào viện hay gặp ho khan, đau ngực Tỷ lệ BN chẩn đoán giai đoạn III, IV cao Giai đoạn IV 116 77,85 149 100,00 Giai đoạn bệnh Tổng Số lượng quan di Bảng 8: Số lượng quan di Số quan di Số BN Tỷ lệ (%) Chưa di 28 18,79 quan 60 40,27 quan 38 25,5 quan 19 12,75 quan 1,34 quan 1,34 149 100,00 Tổng TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Minh Hải Nghiên cứu giá trị CEA, TPS, P53, EGFR định hướng chẩn đoán tiên lượng ung thư phổi không tế bào nhỏ Luận án Tiến sĩ Y học Học viện Quân y 2010 Nguyễn Minh Hà Xác định đột biến gen EGFR KRAS định tính đáp ứng thuốc điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Hóa sinh y học Trường Đại học Y Hà Nội 2014 Bray F, et al Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J Clin 2018, 68(6):394-424 97 T¹p chÝ y - dợc học quân số 9-2020 Zhao FN, et al Clinicoradiological features associated with epidermal growth factor receptor exon 19 and 21 mutation in lung adenocarcinoma Clin Radiol 2019; 74(1):7-17 Liu Y, et al Radiomic features are associated with EGFR mutation status in lung adenocarcinomas Clin Lung Cancer 2016; 17(5):441-448 Lee HJ, et al Epidermal growth factor receptor mutation in lung adenocarcinomas: Relationship with CT characteristics and histologic subtypes Radiology 2013; 268(1):254-264 Muley T, et al Tumor volume and tumor marker index based on CYFRA 21-1 and CEA are strong prognostic factors in operated early stage NSCLC Lung Cancer 2008; 60(3): 408-415 Chen F, et al Diagnostic value of CYFRA 21-1 and CEA for predicting lymph 98 node metastasis in operable lung cancer Int J Clin Exp Med 2015; 8(6):9820-9824 Shi Y, et al A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER) J Thorac Oncol 2014; 9(2): 154-162 10 Chatterjee K, A Ray, B Chattopadhyay Incidence and characteristics of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mutation in non-small-cell lung cancer (Adenocarcinoma histology): A report of 106 patients from Kolkata Indian J Cancer 2017; 54(1):305-307 11 Jackman DM, et al Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinical trials Clin Cancer Res 2009; 15(16):5267-5273 ... Ung thư phổi tế bào nhỏ tiến triển nhanh, di xa sớm, tiên lượng xấu ung thư phổi không tế bào nhỏ, thư? ??ng gặp hơn, chiếm tỷ lệ 85%, với týp tế bào chính: ung thư biểu mơ tuyến, ung thư biểu mô. .. (2018), ung thư phổi loại ung thư phổ biến giới với 2,1 triệu người mắc 1,8 triệu người tử vong năm Tỷ lệ mắc ung thư phổi chiếm 11,6% tổng số loại ung thư, tỷ lệ tử vong 18,4% [1] Ung thư phổi. .. yếu tố tăng trưởng biểu mơ UTBMTP khơng có triệu chứng đặc trưng, có triệu chứng giống bệnh lý hô hấp khác Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN UTBMTP 92