Microbiome được định nghĩa như một tập hợp toàn bộ vi sinh vật đồng sinh, cộng sinh và gây bệnh tồn tại bên trong như đường tiêu hóa, miệng, mũi... hoặc trên bề mặt da của cơ thể người. Bài viết trình bày các nội dung chính sau: Microbiome hô hấp, Microbiome hô hấp và COPD, kiểu hình COPD và đợt cấp.
Tổng quan PHENOTYPE ĐỢT CẤP COPD VÀ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP MẠN TÍNH TS.BS Đỗ Thị Tường Oanh Giảng viên Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch MICROBIOME HÔ HẤP Microbiome thể: Microbiome định nghĩa tập hợp toàn vi sinh vật đồng sinh, cộng sinh gây bệnh tồn bên đường tiêu hóa, miệng, mũi bề mặt da thể người Số lượng vi sinh vật microbiome thể người khoảng 100 tỉ tỉ, nhiều gấp 10 lần số lượng toàn tế bào thể số gen vi khuẩn gấp 100– 1000 lần số gen người Quần thể microbiome không tồn song song thể người mà có tương tác microbiome ký chủ Microbiome mang lại số chức chuyển hóa cho thể ký chủ (1) Microbiome hô hấp: Quan niệm trước cho người bình thường đường hơ hấp từ mơn trở xuống hồn tồn vơ khuẩn có liên tiếp với đường dẫn khí trên, kế cận với ống tiêu hóa tiếp xúc thường xun với mơi trường bên ngồi qua thở Hiện tượng phổi có nhiều chế bảo vệ để hạn chế vi khuẩn sinh sống phát triển Tuy nhiên gần kỹ thuật vi sinh khơng liên quan đến cấy (như kỹ thuật giải trình tự gen 16S rRNA) đời cho thấy có diện nhiều loại vi khuẩn phổi người bình thường khỏe mạnh khơng hút thuốc, có 30% vi khuẩn phát kỹ thuật cấy cổ điển Nhờ đó, tranh cộng đồng vi khuẩn hồn chỉnh mơi trường phổi hình thành (2) Nhiều nghiên cứu chứng minh có diện vi khuẩn đường hơ hấp với số lượng (100–1000/ ml dịch rửa phế quản) so với vi khuẩn đường tiêu hóa phổi có chất dinh dưỡng bề mặt phế nang có chất surfactant giàu lipid có tính kìm khuẩn Thành phần vi khuẩn microbiome phổi tương tự với vi khuẩn thường trú vùng hầu họng cho thấy vi khuẩn vào phổi tượng hít (microaspiration) ngủ Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến diện vi khuẩn phổi, bao gồm yếu tố liên quan đến tượng xâm nhập vi khuẩn vào phổi (như hít thở khơng khí có chứa vi khuẩn vào phổi, microaspiration ngủ hay rối loạn nuốt, phân tán vi khuẩn niêm mạc phế quản ) hay tượng loại bỏ vi khuẩn khỏi phổi (như phản xạ ho, thải đàm nhày biểu mô - lông chuyển, khả bảo vệ thể phổi ) Các yếu tố ảnh hưởng đến phát triển chỗ vi khuẩn quan trọng bao gồm nguồn dinh dưỡng cho vi khuẩn, nhiệt độ, pH, áp lực oxy, số lượng tế bào viêm khả kích hoạt tế bào viêm chỗ, cạnh tranh với hệ vi khuẩn chỗ tương tác tế bào biểu mơ vật chủ (3) (hình 1) Hình Các yếu tố ảnh hưởng đến thành phần vi khuẩn microbiome phổi Hô hấp số 15/2018 Tổng quan MICROBIOME HÔ HẤP VÀ COPD Các nghiên cứu trước phương pháp cấy vi khuẩn cổ điển cho thấy có gia tăng diện nhiều loại vi khuẩn, bao gồm vi khuẩn gây bệnh đường hô hấp khoảng 30 - 50% bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định gia tăng tái xuất vi khuẩn hội Pseudomonas aeroginosa Các vi khuẩn mệnh danh vi khuẩn định cư (colonizing bacteria) có liên quan với đáp ứng viêm, giảm chức hô hấp gia tăng triệu chứng thường ngày bệnh nhân COPD Sự diện vi khuẩn đường hô hấp bệnh nhân COPD cho thấy chế đề kháng vật chủ bị phá vỡ Viêm toàn thể viêm đường dẫn khí vốn chế bệnh sinh COPD làm thay đổi tính ổn định hệ microbiome phổi (dysbiosis), làm phản ứng viêm nặng nề microbiome phổi ổn định nhiều Giả thuyết “Vòng xoắn bệnh lý”: Phơi nhiễm khói thuốc hay chất đốt sinh khối làm thay đổi chế bảo vệ phổi dẫn đến số vi khuẩn gây bệnh xâm nhập, tồn phát triển đường hô hấp cách hít vào hay microaspiration Những vi khuẩn truyền tín hiệu thơng qua nhiều thụ thể niêm mạc đường dẫn khí tế bào miễn dịch gây nên tượng viêm nhằm cố gắng loại trừ vi khuẩn Tuy nhiên, tượng viêm lại hủy hoại nặng thêm chế bảo vệ phổi, vi khuẩn gây bệnh tồn phát triển nhiều phổi tạo thành “vòng xoắn bệnh lý” Vịng xoắn viêm nhiễm khuẩn mạn tính dẫn đến hư hỏng chức phổi đặc trưng COPD nguyên nhân gây bệnh loại bỏ (4) (hình 2) Các nghiên cứu dùng kỹ thuật vi sinh không liên quan đến phương pháp cấy gần bệnh nhân COPD ổn định cho thấy có diện thường xuyên không microbiome phổi với Pseudomonas, Haemophilus Stenotrophomonas spp chiếm ưu Khảo sát thành phần vi khuẩn/ microbiome Hô hấp số 15/2018 cho thấy có giảm tính đa dạng so với người bình thường tình trạng giảm tính đa dạng có liên quan đến gia tăng độ nặng COPD Hình Giả thuyết vòng xoắn bệnh lý chế bệnh sinh COPD (4) Trong đợt cấp COPD, số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm khuẩn tải lượng vi khuẩn khơng gia tăng Vi khuẩn tìm thấy bệnh phẩm đường hô hấp đợt cấp cho thấy diện vi khuẩn không nguyên nhân đợt cấp số trường hợp (5) Những nghiên cứu băng kỹ thuật giải trình tự gen 16S rRNA gần cho thấy đợt cấp COPD, có tượng giảm nhẹ khơng có ý nghĩa thống kê tính đa dạng vi khuẩn so với lúc ổn định, đồng thời có tăng nhẹ Proteobacteria (Haemophilus) giảm nhẹ Firmicute (Streptococcus) (6,7) (hình 3) KIỂU HÌNH COPD VÀ ĐỢT CẤP Kiểu hình COPD: COPD bệnh lý khơng Các nhóm bệnh nhân COPD có biểu lâm sàng khác nhau: ngồi tắc nghẽn luồng khí rối loạn phổi, biểu phổi bệnh thường không giống nhau, phân độ tiên lượng bệnh khơng dựa vào FEV1 mà cịn nhiều yếu tố khác (mức độ khó thở, chất lượng sống, nguy đợt cấp, bệnh lý đồng mắc ) Bệnh nhân COPD khơng đáp ứng hồn tồn loại thuốc Có nhiều chứng cho thấy COPD bệnh lý đa kiểu hình liên Tổng quan quan đến tuổi tác, lối sống, kiểu di truyền phơi nhiễm môi trường, cần nhận diện kiểu hình bao gồm nhóm bệnh nhân có đáp ứng với biện pháp điều trị khác để có hướng điều trị thích hợp Kiểu hình COPD định nghĩa nhóm thuộc tính bệnh mơ tả khác biệt nhóm bệnh nhân COPD có liên quan đến kết cục lâm sàng khác (triệu chứng, đợt cấp, đáp ứng điều trị, tốc độ diễn tiến bệnh tử vong) Một số kiểu hình đề nghị như: Đợt cấp thường xuyên; Viêm phế quản mạn tăng tiết đàm; Khí phế thủng căng phồng phổi mức; Hội chứng chồng lắp; Viêm toàn thể bệnh đồng mắc; Sụt giảm nhanh FEV1 Kiểu hình tiếp cận điều trị theo kiểu hình COPD giúp đánh giá điều trị tiên lượng bệnh tốt cần ý xem xét, có thêm nhiều sở liệu lâm sàng để hướng tới điều trị hiệu hợp lý Hình Tính đa dạng thành phần vi khuẩn thời điểm: ổn định (stable), đợt cấp (Exac), sau điều trị (Post) hồi phục (Rec) (7) Kiểu hình đợt cấp COPD: Theo GOLD 2018, đợt cấp COPD định nghĩa “là tình trạng diễn biến xấu cấp tính triệu chứng hơ hấp dẫn đến phải thêm 10 thuốc điều trị” Hậu đợt cấp COPD làm cho bệnh nhân viêm đường thở nhiều hơn, sụt giảm nhanh chức hô hấp, chất lượng sống kém, gia tăng tỉ lệ tử vong cuối tăng chi phí kinh tế - xã hội Các yếu tố sau làm gia tăng nguy vào đợt cấp bệnh nhân COPD: - Lớn tuổi - COPD nặng (khó thở nhiều, FEV1 thấp, PaO2 thấp) - Tiền sử nhiều đợt cấp - Dùng kháng sinh corticosteroid toàn thân năm qua - Tăng tiết nhiều đàm - Vi khuẩn định cư đợt cấp - Bệnh lý đồng mắc (bệnh tim mạch, yếu cơ, trào ngược dày- thực quản) Nguyên nhân đợt cấp đa dạng: liên quan đến sinh học (viêm, nhiễm virus hô hấp, nhiễm vi khuẩn hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn virus ); liên quan đến bệnh lý lâm sàng (các bệnh lý đồng mắc, suy tim, thuyên tắc phổi, đáp ứng với điều trị ); liên quan đến yếu tố xã hội (tuân thủ điều trị kém, điều kiện kinh tế - xã hội kém, hỗ trợ gia đình ) cuối khơng rõ ngun nhân, ngun nhân liên quan đến viêm nhiễm chiếm đa số Biểu đợt cấp COPD thay đổi: số đợt cấp liên quan đến viêm đường thở neutrophil, số đợt cấp khác có tượng viêm gia tăng eosinophil (8) Cũng tương tự khái niệm kiểu hình COPD, đợt cấp COPD biến cố có biểu khơng đồng người ta có khuynh hướng phân chia thành phụ nhóm gọi kiểu hình đợt cấp COPD có hướng điều trị khác Gao cs khảo sát tế bào đàm bệnh nhân đợt cấp COPD phân chia thành phụ nhóm đợt cấp COPD: đợt cấp tăng eosinophil, đợt cấp tăng neutrophil, đợt cấp có tế bào Hơ hấp số 15/2018 Tổng quan hỗn hợp đợt cấp có tế bào Trong 83% bệnh nhân nhóm tăng neutrophil có chứng nhiễm vi khuẩn nhiều người có đáp ứng với điều trị Bệnh nhân có đợt cấp nhóm tăng neutrophil nhóm hỗn hợp có chức hô hấp tăng viêm nhiều so với nhóm khác (9) eosinophil máu >2% có độ nhạy 90% độ đặc hiệu 60%) (10) Từ phân phối cho thấy chất sinh học đợt cấp COPD không giống nhau, vậy, thái độ tiếp cận điều trị cần thay đổi nhóm bệnh học Tác giả Lopez Campos đề nghị phân nhóm đợt cấp vừa dựa độ nặng đợt cấp lâm sàng (thang điểm BAP-65 hay DeCOPD hay Roche), vừa dựa yếu tố phân nhóm theo bệnh học (eosinophil /đàm đàm mủ) để xếp thành nhóm tương tự bảng phân nhóm ABCD GOLD cho bệnh nhân COPD ổn định (11) Hình Phân nhóm đợt cấp theo Bafadhel (10) A: Biểu đồ thể điểm trung bình cho ba dạng yếu tố sinh học (protein tiền viêm, Th1, Th2) phân loại bốn dạng tổ hợp (cluster) B: Thể phân phối đặc điểm sinh học tổ hợp đợt cấp COPD dạng không gian ba chiều Bafadhel cs khảo sát 182 đợt cấp 86 bệnh nhân COPD bao gồm đợt cấp nhiễm vi khuẩn (phân lập có vi khuẩn phương pháp cấy > 107 CFU, đợt cấp nhiễm virus tìm thấy virus đàm phương pháp PCR, đợt cấp đồng nhiễm vi khuẩn - virus đợt cấp tăng eosinophil (>3% eosinophil/ đàm) khảo sát chất đánh dấu sinh học máu đàm Để khảo sát kiểu viêm khác (pro-inflammatory, Th1 Th2), tác giả dùng chất đánh dấu sinh học (TNF RII, CXCL11 CCL17) để phân đợt cấp thành tổ hợp kiểu hình: đợt cấp nhiễm vi khuẩn ưu thế, đợt cấp nhiễm virus ưu thế, đợt cấp tăng eosinophil ưu đợt cấp tế bào viêm (10) (hình 4) Để xác định nhóm đợt cấp nhiễm vi khuẩn chiếm ưu thế, chất đánh dấu sinh học đề nghị IL 1beta với giá trị ngưỡng 125pg/ml (độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 80%) Tương tự, nhóm đợt cấp nhiễm virus chiếm ưu dùng CXCL 10 với giá trị ngưỡng 56pg/ml (độ nhạy 75%, độ đặc hiệu 65%); đợt cấp eosinophil ưu thế, Hô hấp số 15/2018 Hình Phân nhóm đợt cấp theo Lopez Campos (11) Phân chia kiểu hình đợt cấp COPD nhằm hướng đến việc tiếp cận điều trị hiệu hơn, ví dụ kiểu hình tăng eosinophil ưu có lẽ đạt hiệu tốt điều trị với corticosteroid nhóm nhiễm vi khuẩn ưu theo lý luận hiệu với kháng sinh mà không cần sử dụng corticosteroid Tuy nhiên chưa có thử nghiệm lâm sàng hướng đến việc điều trị đợt cấp theo kiểu hình Một số nghiên cứu cho thấy kháng sinh corticosteroid làm thay đổi microbiome bệnh nhân COPD, giảm tính đa dạng biểu giảm Streptococcus gia tăng Haemophilus Moraxella đối tượng điều trị với corticosteroid đơn Ngược lại bệnh nhân điều trị với kháng sinh Tình trạng tiếp tục trì sau ngưng thuốc (7) 11 Tổng quan KẾT LUẬN Có diện vi khuẩn phổi người bình thường gọi microbiome hơ hấp tính đa dạng, thành phần microbiome thay đổi đáng kể bệnh lý phổi mạn tính COPD COPD bệnh lý không đợt cấp COPD khơng bao gồm nhiều kiểu hình khác Kiểu hình đợt cấp COPD phân chia sao, vai trị microbiome hơ hấp diễn tiến bệnh COPD đợt cấp COPD, cách tiếp cận điều trị đợt cấp COPD theo kiểu hình vấn đề nghiên cứu Tài liệu tham khảo Gates K, Martinez F The human microbiome in the lung Chronic Obstr Pulm Dis (Miami) 2016; 3(1):466-472 Sze MA, Hogg JC, Sin DD Bacterial microbiome of lungs in COPD Int J COPD 2014:9 229–238 MK Han, YJ Huang, FJ Martinez Significance of the microbiome in obstructive lung disease Thorax 2012;67:456e463 doi:10.1136/ thoraxjnl-2011-201183 Mammen M, Sethi S COPD and the microbiome Respirology 2016 (21): 590 – 599 Patel IS, Seemungal TAR, Wilks M, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wedzicha JA Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations Thorax 2002;57:759–764 exacerbations Eur Respir J 2016; 47: 1082–1092 | DOI: 10.1183/13993003.01406-2015 MacDonald M, Korman T, King P, Hamza K Exacerbation phenotyping in COPD Respirology 2013 (18): 1280 – 1281, doi: 10.1111/resp 12197 Gao P, Zhang J, He X, Hao Y, Wang K, Gibson PG Sputum inflammatory cell-based classification of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease PloS One 2013; 8: e57678 10 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 662–71 Beasley V, Joshi PV, Singanayagam A, Molyneaux PL, Johnston SL, Mallia P Lung microbiology and exacerbations in COPD; Int J COPD 2012:7 555– 569 11 Lopez-Campos JL, Agustí A Heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a two-axes classification proposal Lancet Respir Med 2015; 3: 729–34 http://dx.doi org/10.1016/ S2213-2600(15)00242-8 Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, Spivak A, Mayhew D, Miller BE, Tal-Singer R, Johnston SL, Ramsheh MY, Barer MR, Brightling CE, Brown JR Lung microbiome dynamics in COPD 12 Zhou A, Zhou Z, Zhao Y, Chen P The recent advances of phenotypes in acute exacerbations of COPD International Journal of COPD 2017:12 1009–1018 12 Hô hấp số 15/2018 ... phân đợt cấp thành tổ hợp kiểu hình: đợt cấp nhiễm vi khuẩn ưu thế, đợt cấp nhiễm virus ưu thế, đợt cấp tăng eosinophil ưu đợt cấp tế bào viêm (10) (hình 4) Để xác định nhóm đợt cấp nhiễm vi khuẩn. .. tổ hợp đợt cấp COPD dạng không gian ba chiều Bafadhel cs khảo sát 182 đợt cấp 86 bệnh nhân COPD bao gồm đợt cấp nhiễm vi khuẩn (phân lập có vi khuẩn phương pháp cấy > 107 CFU, đợt cấp nhiễm virus... bệnh sinh COPD (4) Trong đợt cấp COPD, số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm khuẩn tải lượng vi khuẩn không gia tăng Vi khuẩn tìm thấy bệnh phẩm đường hơ hấp đợt cấp cho thấy diện vi khuẩn không nguyên