Thuốc giãn phế quản là thành phần cơ bản, được chỉ định sử dụng thường xuyên trong điều trị BPTNMT giúp kiểm soát triệu chứng, cải thiện tình trạng sức khỏe, cải thiện chức năng phổi, và giảm tần suất đợt cấp.
Hướng dẫn thực hành THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH VÀ DỰ PHỊNG ĐỢT CẤP ThS.BS VŨ VĂN THÀNH Khoa Bệnh phổi mạn tính, Bệnh viện Phổi Trung ương Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) nguyên nhân hàng đầu tử vong bệnh tật giới, gánh nặng kinh tế, xã hội Theo thông báo Tổ chức Y tế giới (WHO), BPTNMT nguyên nhân đứng hàng thứ tử vong bật tật, sau bệnh mạch vành tai biến mạch máu não (1,2) Mặc dù bệnh khơng thể chữa khỏi hẳn được, thể phòng, điều trị làm chậm tiến triển bệnh, giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng sống, giảm tần suất đợt cấp Trong đó, giảm tần suất đợt cấp, cải thiện chất lượng sống mục tiêu biện pháp điều trị (1) đợt cấp dùng đơn độc kết hợp Các thuốc giãn phế quản làm cải thiện luồng khí thở mở rộng đường dẫn khí, giảm căng phồng phổi kể nghỉ ngơi hay vận động, hiệu làm tăng FEV, làm thay đổi giá trị chức hô hấp, cải thiện khả gắng sức (1,3) THUỐC CƯỜNG BETA2-ADRENERGIC Các thụ thể beta2-adrenergic có tế bào trơn, tế bào biểu mơ phế quản Tác dụng chủ yếu nhóm thuốc làm giãn trơn phế quản thông qua kích thích thụ thể beta2-adrenergic, tăng AMP vịng tế bào sản suất chất có khả kháng lại co thắt phế quản, protein kinase A, ngồi vai trị kiểm sốt chương lực trơn đường thở, cịn có cịn có tác dụng chống viêm thụ cảm thể tế bào viêm khác (4) Điều trị BPTNMT cần phối hợp nhiều thành phần với nhau, bao gồm: cai thuốc lá, điều trị thuốc, tham gia chương trình phục hồi chức năng, tiêm phòng cúm, phế cầu Đồng thời số phương pháp điều trị nghiên cứu áp dụng đặt van điều trị giảm thể tích phổi, phẫu thuật cắt bỏ bóng khí phẫu thuật giảm thể tích phổi, điều trị tế bào gốc (1) Thuốc cường beta2-adrenergic chia hai loại tác dụng ngắn (Short Acting Beta2Agonist/SABA) loại tác dụng kéo dài (Long Acting Beta2-Agonist/LABA) Điều trị thuốc phù hợp giúp bệnh nhân giảm bớt triệu chứng, giảm tần suất độ nặng đợt cấp, cải thiện tình trạng sức khỏe khả gắng sức Lựa chọn thuốc điều trị loại dựa bệnh nhân cụ thể, đáp ứng bệnh nhân, đồng thời phải cân nhắc đến chi phíhiệu Các SABA (như salbutamol, terbutaline, fenoterol) dùng đường chỗ (xịt, hít khí dung) khởi phát tác dụng nhanh sau vài phút kéo dài 4-6 giờ, sử dụng cần giúp giảm nhanh triệu chứng khó thở bệnh nhân giai đoạn khác bệnh Các thuốc sử dụng điều trị BPTNMT gồm thuốc giãn phế quản (cường beta2-adrenergic, kháng cholinergic nhóm methylxanthine); thuốc chống viêm (corticoid dạng hít-ICS, ức chế phosphodiesterase-4, nhóm kháng sinh macrolid) Trong đó, thuốc giãn phế quản tảng kiểm soát triệu chứng, làm giảm tần suất Đối với bệnh nhân BPTNMT nhóm A, sử dụng SABA thường xuyên cần, có tác dụng cải thiện FEV1 triệu chứng (1,5) Sử dụng liều cao SABA cần bệnh nhân điều trị với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài làm tăng tác dụng phụ thuốc, khơng khuyến cáo (1) 56 Cường beta2-adrenergic tác dụng ngắn: Hô hấp số 16/2018 Hướng dẫn thực hành Cường beta2-adrenergic tác dụng kéo dài: Thuốc LABA dạng hít có thời gian tác dụng 12 hơn, dùng đơn độc kết hợp với nhóm kháng cholinergic để điều trị trì bệnh nhân BPTNMT nhóm B, C, D Formoterol salmeterol hai thuốc áp dụng điều trị phổ biến chứng minh cải thiện đáng kể FEV1, triệu chứng khó thở, tình trạng sức khỏe, giảm tần suất đợt cấp, không giảm tỷ lệ tử vong suy giảm chức phổi theo thời gian (6) Indacaterol thuốc có thời gian tác dụng 24 dùng lần (150 mcg 300 mcg/ngày), hiệu tốt so với salmeterol, formoterol giảm triệu chứng khó thở, cải thiện tình trạng sức khỏe, giảm tần suất đợt cấp, an toàn với giả dược, số bệnh nhân có triệu chứng ho (7,8) Tổng hợp từ 13 nghiên cứu gồm 9.961 bệnh nhân BPTNMT có FEV1 từ 30%-80% giá trị dự đoán, thời gian nghiên cứu từ 12 đến 52 tuần, có nghiên cứu so sánh indacaterol với LABA (salmeterol formoterol), kết cho thấy indecaterol cải thiện FEV1 (61,7 ml, 95%CI 41,2-82,2); cải thiện tình trạng sức khỏe (SGRQ giảm -0,81; 95% CI -2,28 - 0,66); khơng có khác biệt nguy có từ 01 đợt cấp với indacaterol liều 150 mcg/ngày (OR 1,21, 95% CI 0,8-1,82) liều 300 mcg/ngày (OR 0,9; 95% CI 0,74-1,53) (9) Hai thử nghiên cứu chứng minh hiệu indacaterol so với tiotropium (là thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài kháng cholinergic chứng minh có hiệu khuyến cáo điều trị trì BPTNMT) Nghiên cứu INHANCE quan sát 1.665 bệnh nhân, điều trị hít indacaterol liều 150 mcg 300 mcg 01 lần/ngày, kết không thấy khác biệt so với tiotrpium cải thiện FEV1, triệu chứng khó thở tình trạng sức khỏe tuần 26 (7) Nghiên cứu INTENSITY 1.598 bệnh nhân, điều trị hít indacaterol 150 mg/ngày, kết khơng thấy khác biệt cải thiện FEV1, triệu chứng khó thở so với tiotropium (10) Cả hai nghiên cứu Hô hấp số 16/2018 cho thấy indacaterol giảm tần suất đợt cấp với tiotropium Tác dụng phụ: Có thể gây nhịp nhanh xoang nghỉ ngơi suất sớm bệnh nhân nhậy cảm Run tay triệu chứng gặp phải số bệnh nhân lớn tuổi dùng liều cao, tác dụng phụ hạn chế liều dung nạp Giảm kali máu gặp, đối đường chỗ, dễ xuất dùng kèm thuốc lợi tiểu thiazid (1,4) THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC Hệ thần kinh phó giao cảm đóng vai trị chủ yếu điều hòa trương lực đường thở, chi phối đường thở nhánh suất phất từ sợi trước hạch phó giao cảm đến rốn phổi, dọc theo phế quản vào phổi Các kích thích khác gây phản xạ ngược lại thần kinh phó giao cảm, làm co thắt phế quản Acetylcholine (Ach) chất dẫn truyền thần kinh nội tiết tận thần kinh, hoạt động thông qua trung gian thụ thể nicotinic muscarinic (11) Thụ thể nicotinic gắn hạch thần kinh hoạt hóa bở Ach, giải phóng từ sợi thần kinh trước hạch phó giao cảm Các thụ thể kích hoạt chất chủ vận nicotinic ức chế chất ức chế nicotinic, không bị tác động từ thuốc kháng cholinergic (12) Thụ thể muscarinic tìm thấy tế bào thần kinh tự động phân bố sợi thần kinh hậu hạch phó giao cảm Có thụ thể muscarinic (M1 đến M5), số diện chủ yếu phổi Thụ thể M1 có tế bào hạch quanh phế quản, nơi thần kinh trước hạch truyền tín hiệu đến sợi thần kinh sau hạch Thụ thể M2 có sợi thần kinh sau hạch Thụ thể M3 có chủ yếu trơn, ngồi cịn thấy tuyến niêm mạc phế quản Thụ thể M1, M3 trung gian dẫn truyền thần kinh phó giao cảm, gây co thắt phế quản, ức chế thụ thể chống lại tình trạng Thụ thể M2 57 Hướng dẫn thực hành hoạt hóa ức chế giải phòng Ach ức chế co thắt phế quản qua trung gian phó giao cảm (13) Các thuốc kháng cholinergic dựa thời gian tác dụng chia làm hai loại, loại tác dụng ngắn (Short Acting Muscarinic AntagonistSAMA) loại tác dụng kéo dài (Long Acting Muscarinic Antagonist-LAMA) Thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn: Ipratropium bromide kháng cholinergic tác dụng ngắn sử dụng Mỹ từ năm 1987 sử dụng điều trị rộng rãi BPTNMT đến Thuốc có hiệu lâm sàng làm giảm triệu chứng khó thở bệnh nhân BPTNMT Thuốc có tác dụng giãn phế quản, tăng nhịp tim, khô miệng giảm tiết nước bọt Thuốc hấp thu qua phổi dày ruột, không làm ức chế chức lọc thảm nhầy phế quản, khơng gây ứ đọng dịch tiết phế quản Thuốc Ipratropium bromide dạng bình xịt định liều pMDI (lọ 200 liều, 20 mcg/liều) dạng dung dịch phun khí dung 0,02% Liều dùng với dạng pMDI nhát xịt/lần lần/ngày đến lần/ngày dung nạp tốt, dạng khí dung 100-200 mcg (0,5-1 ml dung dịch 0,02%)/lần tăng lên 500 mcg (2,5 ml)/lần trường hợp cấp cứu giờ/lần Sử dụng đặn Ipratropium bromide làm giảm khó thở, tăng khả gắng sức, cải thiện oxy máu bệnh nhân BPTNMT (14) So sánh với SABA ipratropium cho thấy cho kết tốt qua số nghiên cứu, đồng thời giảm tác dụng phụ cường beta2adrenergic, gặp với đường chỗ Trong thực hành, SAMA khuyến cáo sử dụng phối hợp với SABA Kết hợp với làm tăng hiệu giãn phế quản dùng đơn độc, dựa chế tác dụng khác hai nhóm Một nghiên cứu 863 bệnh nhân BPTNMT, kết cho thấy điều trị phối hợp albuterol ipratropium bromid cải thiện FEV1 24% so với albuterol 37% so với 58 ipratropium bromide (p < 0,001) (15) Thuốc kháng cholinergic tác dụng kéo dài: LAMA thuốc chủ yếu khuyến cáo điều trị trì bệnh nhân BPTNMT, có tác dụng chọn lọc thụ thể M1, M3 Thực chất, nhóm gắn với thụ thể M1, M2, M3, việc gắn với M2 xảy thoáng qua nhanh nên không ảnh hưởng đến ức chế thụ thể M1, M3 - Tiotropium thuốc sử dụng điều trị từ nhiều năm nay, dung nạp tốt, giảm tần suất đợt cấp, giảm triệu chứng, cải thiện tình trạng sức khỏe, giảm căng phồng phổi, cải thiện tình trạng oxy máu(16) Kết từ phân tích gộp gồm 22 nghiên cứu, với 23.309 bệnh nhân cho thấy tiotropium cải thiện chất lượng sống (SGRQ giảm -2,89; 95% CI 0,7-0,87), giảm tần suất đợt cấp với số cần điều trị (NNT-Number Need to Treat) 16 cho dự phòng đợt cấp, không giảm tỷ lệ tử vong (17) Một phân tích gộp hai nghiên cứu, so sánh tiotropium với ipratropium bromide 1.073 bệnh nhân BPTNMT có FEV1 trung bình 40% giá trị ước đốn (một nghiên cứu dùng tiotropium handihaler 18 mcg/ngày 12 tháng; nghiên cứu dùng tiotropium respimat mcg/ngày 12 tuần) Kết cho thấy, tiotropium cải thiện chức phổi, giảm tần suất nhập viện đợt cấp (OR 0,34; 95% CI 0.150.70), cải thiện chất lượng sống (SGRQ giảm -3.30; 95% CI -5.63 to -0.97), không làm tăng biến cố tim mạch Nghiên cứu ủng hộ cho hướng dẫn sử dụng LAMA điều trị trì (18) - Glycopyrronium bromide: Là thuốc LAMA có thời gian tác dụng 24 giờ, dùng lần/ngày Nghiên cứu GLOW1 nhằm đánh giá hiệu quả, an toàn dung nạp NVA237 822 bệnh nhân COPD trung bình-nặng, có tiền sử hút thuốc ≥ năm 10 bao-năm Bệnh nhân chọn ngẫu nhiên để điều trị mù đôi với NVA237 50 mg/lần/ ngày giả dược 26 tuần Kết FEV1 cải thiện đáng kể nhóm NVA237 so với giả dược suốt khoảng thời gian 24 vào ngày tuần 12 26, tất lần Hô hấp số 16/2018 Hướng dẫn thực hành khác thời điểm NVA237 làm giảm đáng kể nguy đợt cấp COPD vừa / nặng 31% (P = 0,023) (19) - Aclidinium: Thuốc có thời gian tác dụng 12 giờ, ngắn tiotropium LAMA khác, dùng dạng bột khô 400 mcg x lần/ngày Thuốc chứng minh cải thiện FEV1 (128 ml; p