Bài 9 bạch cầu cấp ở trẻ em

BẠCH CẦU CẤP Ở TRẺ EM Nguyễn Thị Hương Mai, Đỗ Cẩm Thanh, Bùi Ngọc Lan MỤC TIÊU Trình bày dịch tễ học nguyên nhân bệnh bạch cầu cấp trẻ em Trình bày triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm bạch cầu cấp trẻ em Nêu phân loại thể bạch cầu cấp cách phân loại nhóm nguy Trình bày chẩn đốn bạch cầu cấp trẻ em Nêu yếu tố tiên lượng bệnh bạch cầu cấp trẻ em Trình bày nguyên tắc điều trị, giai đoạn điều trị đặc hiệu hóa trị liệu điều trị hỗ trợ bệnh bạch cầu cấp trẻ em DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN Dịch tễ học Bệnh bạch cầu cấp (BCC) bệnh tăng sinh ác tính tế bào máu chưa biệt hóa biệt hóa phần tủy xương Đây bệnh ung thư hay gặp trẻ em - Theo Edythe A Albano cộng sự, tỷ lệ mắc BCC giới 1/25.000 trẻ em / năm, tuổi hay gặp cao tuổi, lứa tuổi 2-10 tuổi chiếm tỷ lệ 85% - Ở Việt Nam, chưa có tỷ lệ mắc hàng năm cộng đồng theo Nguyễn Công Khanh cs, BCC bệnh phổ biến bệnh ưng thư trẻ em, chiếm 45,2% bệnh ưng thư trẻ em vào Viện nhi năm 1991-1995 Một nghiên cứu khác từ 2002-2004, tác giả thấy lứa tuổi phổ biến tuổi (52,8%), nhiều trẻ 3-4 tuổi Tỷ lệ nam / nữ 1,68 - Ở trẻ em, BCC dòng lympho hay gặp dòng tủy Bệnh BCC dòng lympho hay gặp trẻ em từ 3-5 tuổi Tỉ lệ BCC dòng tủy tăng dần trẻ 10 tuổi Bệnh BCC dịng lympho thể nguy khơng cao coi bệnh chữa với tỉ lệ sống không bệnh năm 70% Việt Nam gần 90% nước phát triển Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ Một số yếu tố cho gây bệnh: - Ngoại sinh: Virus gây bệnh: EBV, HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus – 1), phóng xạ, hóa chất có nhân benzen, hóa chất điều trị ung thư - Nội sinh: số bệnh có biến đổi nhiễm sắc thể có tỉ lệ BCC cao hội chứng L Down, thiếu máu Fanconi, trẻ sinh đôi trứng, suy giảm miễn dịch hội chứng Aldrich – Wiskott Nhiều bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp phát biến đổi di truyền số lượng chất lượng nhiễm sắc thể tế bào non TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM 2.1 Triệu chứng lâm sàng: Thời kì khởi phát: Đa số trường hợp khởi phát vòng – tuần với triệu chứng không đặc hiệu mệt mỏi, ăn, chơi, gầy sút, sốt thất thường, da xanh dần, đau xương Có khoảng 1/3 trường hợp bệnh bắt đầu với đầy đủ triệu chứng thời kì tồn phát Thời kì tồn phát: Gồm hai nhóm triệu chứng: • Các triệu chứng hậu lấn át tủy: - Thiếu máu: tăng dần, không tương xứng với mức độ máu, từ nhẹ đến nặng, không đáp ứng với truyền máu - Xuất huyết thường giảm tiểu cầu, đơi rối loạn đông máu hay gặp bạch cầu cấp dòng tủy dòng lympho - Sốt, nhiễm khuẩn tái diễn, viêm loét hoại tử họng • Triệu chứng tăng sinh ác tính, thâm nhiễm ngồi tủy: - Hạch to nhiều cổ, nách, bẹn, trung thất (có thể gây hội chứng phù áo khoác), ổ bụng Gan, lách to, thâm nhiễm tinh hoàn to đau Bạch cầu cấp dòng lympho hay gặp gan lách hạch to dòng tủy Bạch cầu cấp dòng lympho T hay gặp u trung thất, thâm nhiễm tinh hoàn - Tổn thương xương khớp: đau xương dài, đau sưng khớp, có u xương sau nhãn cầu gây lồi mắt - Thâm nhiễm thần kinh trung ương: tăng áp lực nội sọ, đau đầu, nôn, liệt thần kinh sọ, liệt chi - Thâm nhiễm da, niêm mạc: mảng gồ da, thâm tím, thường gặp trẻ nhỏ tuổi Thâm nhiễm lợi gây phì đại lợi, loét hoại tử Amydal, thường gặp bạch cầu cấp dòng tủy - Biểu khác: tràn dịch màng phổi, chèn ép trung thất, thâm nhiễm thận gây thận to suy thận… 2.2 Xét nghiệm huyết học Xét nghiệm huyết học * Huyết đồ: - Hồng cầu giảm, huyết sắc tố giảm, tỷ lệ hồng cầu lưới giảm, thiếu máu đẳng sắc - Bạch cầu: số lượng thường tăng nhiều, bình thường giảm; tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính giảm; có bạch cầu non máu ngoại vi - Tiểu cầu giảm, độ tập trung giảm * Tủy đồ: có giá trị chẩn đốn xác định - Hình thái học: Số lượng tế bào tủy thường tăng, tăng sinh bạch cầu non > 25% tủy, có khoảng trống bạch cầu, lấn át dịng tế bào tủy bình thường - Hóa học tế bào: Có nhiều kỹ thuật nhuộm, hay dùng nhuộm PAS, Peroxidase, Sudan đen Các xét nghiệm khác: - Miễn dịch tế bào để xác định quần thể tế bào non dòng tuỷ, B lympho hay T lympho thông qua dấu ấn miễn dịch đặc hiệu (CD) Một số dấu ấn miễn dịch hay dùng: dòng lympho B gồm CD19, CD20, CD22; dòng lympho T gồm CD3, CD5, CD7; dòng tủy hay dùng CD33, CD13, CD14, CD15, MPO (Meloperoxydase) - Di truyền tế bào phân tử (cấy nhiễm sắc thể, kĩ thuật lai huỳnh quang chỗ - FISH): để xác định số lượng nhiễm sắc thể chuyển đoạn, đoạn nhiễm sắc thể tế bào non tủy - Xét nghiệm đông máu: để phát rối loạn yếu tố đông máu đông máu rải rác mạch - Dịch não tủy để phát thâm nhiễm thần kinh trung ương: dịch não tủy đục, tăng bạch cầu, chủ yếu bạch cầu non - Sinh hóa: LDH máu tăng cao, có hội chứng phân giải u: ure, creatinin, axit uric, kali máu tăng, canxi máu giảm Các xét nghiệm đánh giá chức gan, tim, thận q trình điều trị - Chẩn đốn hình ảnh: X quang CT scanner lồng ngực phát u trung thất, X quang xương dài đau xương Siêu âm bụng phát gan, lách, hạch, thận to - Xét nghiệm bệnh tồn dư tối thiểu (Minimal residual disease: MRD) phương pháp đếm tế bào dòng chảy (flow cytometry): Xét nghiệm nhằm xác định xem số lượng lymphoblast tủy xương lại mức độ nhằm đánh giá theo dõi đáp ứng với điều trị PHÂN LOẠI BCC 3.1 Phân loại theo nguồn gốc tế bào: BCC dòng lympho (ALL) BCC dòng tủy (AML) BCC phối hợp hai dòng (AMLL) 3.2 Phân loại theo FAB (French-American-British Classification): Phân loại FAB dựa vào mặt hình thái học gồm loại dịng lympho dịng tủy Ngồi ra, đặc điểm hóa học tế bào bổ sung cho đặc điểm hình thái tế bào dịng lympho thường (+) dạng hạt thơ với PAS, (-) với POX Sudan đen Còn dòng tủy PAS thường (-), hay (+) dạng lan tỏa với POX Sudan đen Trong đó: BCC dịng lympho chia ra: Thể L1 Thể L2 Thể L3 BCC dòng tủy chia ra: Thể Mo: khơng biệt hố Thể M1: biệt hóa Thể M2: biệt hóa Thể M3: thể tiền tủy bào Thể M4: thể tủy bào-đơn nhân to Thể M5: thể nguyên bào đơn nhân Thể M6: thể nguyên hồng-bạch cầu Thể M7: thể nguyên mẫu tiểu cầu 3.3 Phân loại theo miễn dịch: BCC dòng lympho với CD 33 (-) chia ra: - BCC dòng lympho B có CD19, CD20, CD22 (+) - BCC dịng lympho T có CD3, CD5, CD7 (+) BCC dịng tủy với CD33, CD13, CD14, CD15 MPO (+) 3.4 Phân loại theo nhóm nguy cơ: Phân nhóm nguy bạch cầu cấp dịng lympho: - Nhóm nguy thường: tuổi 1- số lượng bạch cầu lúc chẩn đốn < 50 G/l Nhóm nguy cao: khơng đảm bảo hai điều kiện tuổi số lượng bạch cầu CHẨN ĐOÁN 4.1 Chẩn đoán xác định: Chẩn đoán xác định BCC dựa vào lâm sàng xét nghiệm tủy đồ: * Lâm sàng dựa vào hai nhóm triệu chứng: + Thiếu hụt tế bào máu: thiếu máu nặng khó hồi phục truyền máu, xuất huyết giảm tiểu cầu nhiễm trùng + Thâm nhiễm: Gan, lách, hạch to, đau xương khớp, thâm nhiễm thần kinh trung ương, tinh hoàn… * Xét nghiệm tủy đồ: - Tăng sinh bạch cầu non tuỷ ≥ 25% - Chèn ép dòng tế bào tuỷ khác 4.2 Chẩn đoán phân biệt: - Suy tuỷ toàn bộ: trường hợp BCC thể giảm bạch cầu khơng có bạch cầu non máu ngoại vi khó phân biệt với suy tuỷ Tuỷ đồ suy tuỷ cho thấy tuỷ nghèo tế bào, tỷ lệ dòng tế bào tuỷ giảm sinh nặng, tỷ lệ bạch cầu lympho tăng, tế bào tuỷ chủ yếu lứa tuổi trung gian trưởng thành, tế bào đầu dịng khơng thấy - Các bệnh ung thư đặc khác di vào tủy xương: hay gặp Neuroblastoma, u lympho không Hodgkin, sarcoma vân…Trên lâm sàng, u nguyên bào thần kinh thường có u tiên phát, tuỷ đồ thấy nguyên bào thần kinh tập trung thành hình hoa hồng, định lượng VMA (Vanilylmandelic Acid) thấy nồng độ nước tiểu tăng - Bệnh mô bào Langerhans thể Letterer-Siwe: thường trẻ tuổi, lâm sàng thấy nốt xuất huyết dạng sần, khuyết xương sọ, tuỷ đồ cho thấy tăng sinh tế bào võng huyết tổ chức bào - Hội chứng thực bào máu - Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch - Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống - Viêm khớp dạng thấp 4.3 Chẩn đoán thể bệnh: - Bạch cầu cấp dòng lympho, dòng tủy hay kết hợp: dựa vào hình thái học tế bào, hóa học tế bào, miễn dịch học tế bào, di truyền - Theo phân loại FAB, dòng lympho gồm L1 – L3, dòng tủy gồm M0 – M7 - Bạch cầu cấp dòng lympho tiền B (pre B), B trưởng thành hay T theo miễn dịch học tế bào 4.4 Chẩn đốn nhóm nguy cơ: Phân nhóm nguy bạch cầu cấp dịng lympho: nguy thường nguy cao CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG 5.1 BCC dịng Lympho : Có nhiều yếu tố tham gia vào tiên lượng BCC dòng lympho, chia làm nhóm có tác động lẫn ảnh hưởng đến kết điều trị, đánh giá chẩn đoán sau điều trị cảm ứng 5.1.1 Tiên lượng liên quan người bệnh - Tuổi: 1- tuổi tiên lượng tốt 100 g/l), số lượng tiểu cầu (< 100G/l), globulin huyết thanh, tình trạng dinh dưỡng tham gia vào tiên lượng 5.1.2 Tiên lượng liên quan đến bệnh: - Số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán: ≥ 50 G/l xấu < 50 G/l - Lâm sàng có thâm nhiễm (u trung thất, gan, lách, hạch to) xấu nhóm khơng có - Phân loại FAB: L1 > L2 > L3 - Miễn dịch: lympho B sớm (early B-precusor) tiền B (pre-B) > B lympho > T lympho - Di truyền tế bào : Đa bội tốt giảm bội giả lưỡng bội, số DNA (DNA index) >1,16 tốt bệnh nhân có số DNA < 1,16 Có chuyển đoạn t (9;22), t (4;11) t (1;19) tiên lượng xấu 5.1.3 Tiên lượng liên quan đến điều trị - Chọc dịch não tủy chạm ven lần lượng xấu - Chuyển hóa Methotrexate chậm tiên lượng tốt nhanh - Đáp ứng với điều trị: giảm tế bào bạch cầu non < 5% nhanh tốt giảm chậm Tiên lượng xấu tủy đồ có > 25% bạch cầu non ngày thứ 14 > 5% bạch cầu non ngày thứ 28 điều trị cảm ứng - MRD ngày 28 điều trị cảm ứng: Tốt MRD < 0,01 %, Xấu MRD ≥ 0,01 % - Tái phát bệnh sớm vòng 18 tháng điều trị - Các yếu tố liên quan đến điều kiện kinh tế xã hội nước phát triển: bệnh nhân nghèo khơng có bảo hiểm y tế, nhà xa bệnh viện, khơng có người thân hỗ trợ 5.2 BCC thể tủy: - BCC thể tủy tiên lượng nặng thể lympho, tỷ lệ đạt lui bệnh hơn, điều trị khó khăn hơn, thời gian sống sót ngắn Tỉ lệ sống khơng bệnh năm khoảng 50% nước phát triển - Không đáp ứng lui bệnh sau ngày thứ 21 điều trị cảm ứng lần - Tiên lượng bệnh tốt có chuyển đoạn t (8;21) - Thể M3 hay gặp đông máu mạch lan tỏa, đáp ứng với điều trị hóa chất ASTRA tốt ĐIỀU TRỊ 6.1 Nguyên tắc: Mục tiêu điều trị đạt lui bệnh hồn tồn, khơng tái phát, nâng cao chất lượng sống Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn hết biểu lâm sàng, máu ngoại biên trở bình thường, tỷ lệ tế bào blast tuỷ 5% 6.2 Điều trị đặc hiệu: Tùy theo thể bệnh, nhóm nguy yếu tố tiên lượng, điều trị có khác Gồm biện pháp sau: 6.2.1 Hóa trị liệu: thường áp dụng cho BCC dịng lympho BCC dịng tủy khơng có người cho tủy Nguyên tắc hóa trị liệu: + Phối hợp nhiều thuốc vào nhiều giai đoạn phân chia tế bào để đạt lui bệnh ổn định bệnh lâu dài + Quá trình điều trị gồm nhiều giai đoạn: Tấn cơng, củng cố, trì phịng thâm nhiễm màng não tất giai đoạn Giai đoạn điều trị công hay cảm ứng nhằm đạt lui bệnh hoàn toàn, giai đoạn điều trị củng cố nhằm giữ lui bệnh vững chắc, giai đoạn trì nhằm phịng tái phát bệnh Mỗi thể có phác đồ riêng biệt, tùy theo kinh nghiệm trung tâm - Các thuốc thường dùng để điều trị công (4 tuần) gồm: + Vincristin 1,5mg/m2 + Dexamethasone uống 6mg/ m2 + PEG-Asparaginase 2500 đv/ m2 Với thể tủy (AML) thêm: + Doxorubicine 25 mg/ m2 + Aracytine 75 mg/ m2 - Các thuốc thường sử dụng để điều trị củng cố (4 tuần) gồm: + Vincristine 1,5mg/m2 + PEG-Asparaginase 2500 đv/ m2 + Doxorubicine 25 mg/ m2 + Aracytine 75 mg/ m2 + Cyclophosphamide 1000 mg/m2 + Methotrexate - Các thuốc thường dùng điều trị trì: + Methotrexat 20 mg/ m2/tuần uống vào ngày định tuần + 6MP 75 mg/ m2 uống hàng ngày Thời gian trì năm với trẻ gái năm với trẻ trai - Thuốc điều trị phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương: Methotrexat tiêm tủy sống với liều: 8mg < tuổi, 10 mg < tuổi, 12mg > tuổi 5.2.2 Ghép tủy: BCC dịng tủy BCC dịng lympho điều trị hóa chất thất bại 5.3 Điều trị hỗ trợ: Truyền chế phẩm máu: - Khối hồng cầu: 10 ml/kg cân nặng Nếu số lượng bạch cầu máu > 100 G/l, thiếu máu nặng truyền ml /kg cân nặng lần đầu - Tiểu cầu đậm đặc khối tiểu cầu máy: tiểu cầu < 20 G/l chảy máu giảm tiểu cầu - Plasma đơng lạnh plasma tươi: có rối loạn đơng máu điều trị Dự phịng điều trị hội chứng phân giải u (tan khối u): - Thường gặp số lượng bạch cầu ≥ 50 G/l có khối u lớn Hội chứng phân giải u gây suy thận, rối loạn chuyển hóa (tăng kali máu, acid uric, phosphat, giảm calci máu) - Dự phòng: truyền dịch 3.000 mL/m2/24 giờ; Glucose 5% Natribicarbonat 1,4% 40 mEq / L (tỉ lệ 3:1); Allopurinol 10 mg/kg cân nặng/24 giờ, chia lần Theo dõi ure, creatinin, acid uric, điện giải đồ, bilan dịch vào – Hạn chế truyền khối hồng cầu Truyền tiểu cầu để giữ tiểu cầu > 10G/l Nếu bạch cầu tăng cao, dùng liều thấp Prednisolon tăng dần (dòng lympho), Ara-C liều thấp (dòng tủy) - Điều trị: tiếp tục truyền dịch, Allopurinol Thêm lợi tiểu theo bilan dịch vào – Chạy thận nhân tạo không cải thiện Sốt, giảm bạch cầu hạt Điều trị bạch cầu trung tính < 0,5 G/l, sốt liên tục ≥ 3805 - Cấy máu, cấy vị trí nghi ngờ nhiễm trùng Thường vi khuẩn Gr (-) Tụ cầu gây Xét nghiệm công thức máu, tiểu cầu, CRP - Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm sở điều trị Có thể bắt đầu Cephalosphorin hệ – (Ceftazidime, Cefoperazone, Cefipime, Imipenem) kết hợp Aminoglycosid (Tobramycine, Amikacine) Nếu bệnh nhân sốt cao sau 24 giờ, có tĩnh mạch trung tâm, viêm mô tế bào, viêm da, thêm Vancomycin Sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ có kết vi sinh - Thêm kháng sinh chống nấm tĩnh mạch (Amphotericin B) sau ngày sốt cao, cấy máu có nấm - Thêm Metronidazol có viêm loét miệng nặng, nứt kẽ hậu môn, ỉa chảy, đau bụng, phản ứng thành bụng - Thuốc kích thích sinh bạch cầu G-CSF (Leukokin, Neupogen) Không dùng giai đoạn điều trị cảm ứng, tủy xương blast - Globulin liều cao tăng cường miễn dịch Dinh dưỡng: - Đảm bảo chế độ ăn giàu đạm, vitamin, tăng xơ, sạch, nấu chín Nếu bệnh nhân loét miệng, ăn kém, cần nuôi dưỡng tĩnh mạch - Chống nôn: Omdasetron mg/m2/lần, tĩnh mạch - Chống táo bón: thuốc nhuận tràng uống (Duphalac) Tâm lý giảm đau: - Sử dụng thuốc giảm đau làm thủ thuật can thiệp: gây tê chỗ Lidocain, bôi EMLA chỗ, Paracetamol uống, âm nhạc trị liệu, masage trị liệu - Tâm lý liệu pháp để trẻ gia đình yên tâm điều trị Các tác dụng không mong muốn khác: - Viêm niêm mạc miệng: súc miệng Nabica, bôi thuốc có tác dụng giảm đau, sát khuẩn chỗ (Metrogyldenta, Zytee) - Tăng đường máu: Insulin thường 0,25 UI/kg/lần, tiêm da; truyền dịch Natriclorua 0,9% theo mức độ nước - Giảm Albumin máu nặng: truyền Human Albumin - Tăng enzym gan: truyền dịch, thuốc bổ gan - Điều trị tác dụng phụ corticoid: đau thượng vị, cao huyết áp… - Viêm tụy cấp E Coli Asparaginase: nhịn ăn, nuôi dưỡng tĩnh mạch TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Công Khanh (2008) Bệnh lơxêmi cấp Huyết học lâm sàng Nhi khoa, Nhà xuất Y học: 410- 447 Trần Thị Thái Bình, Lâm Thị Mỹ (2006) Giá trị phương pháp hình thái họchóa học tế bào so với phương pháp dấu ấn miễn dịch chẩn đốn phân dịng lơxêmi cấp trẻ em Y học thưc hành, 495; 11-14 3 Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Trần Thị Hồng Hà (2004) Nghiên cứu ứng dụng tiến kỹ thuật nâng cao chất lƣợng phân loại, điều trị bệnh lơxêmi cấp trẻ em bệnh viện Nhi Trung Ương Nhi khoa, 13(1); 3- Silverman LB (2010) Childhood Acute lymphoblastic Leukemia: Currently Applied Prognostic Factor SIOP education book, 18-24 Pui CH, Campana D, Pei D et al (2009) Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia without irradiation N Engl J Med 360 (26): 2730- 41 prophylactic cranial ... tỷ lệ hồng cầu lưới giảm, thiếu máu đẳng sắc - Bạch cầu: số lượng thường tăng nhiều, bình thường giảm; tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính giảm; có bạch cầu non máu ngoại vi - Tiểu cầu giảm, độ... cơ: Phân nhóm nguy bạch cầu cấp dịng lympho: - Nhóm nguy thường: tuổi 1- số lượng bạch cầu lúc chẩn đốn < 50 G/l Nhóm nguy cao: không đảm bảo hai điều kiện tuổi số lượng bạch cầu CHẨN ĐỐN 4.1 Chẩn... L3, dòng tủy gồm M0 – M7 - Bạch cầu cấp dòng lympho tiền B (pre B), B trưởng thành hay T theo miễn dịch học tế bào 4.4 Chẩn đốn nhóm nguy cơ: Phân nhóm nguy bạch cầu cấp dòng lympho: nguy thường