Nghiên cứu phát hiện đột biến cyp2c19 2 ở bệnh nhân có clo test dương tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGÔ ANH DUY NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN CYP2C19*2 Ở BỆNH NHÂN CĨ CLO TEST DƢƠNG TÍNH LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGÔ ANH DUY NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN CYP2C19*2 Ở BỆNH NHÂN CĨ CLO TEST DƢƠNG TÍNH Chun ngành : XÉT NGHIỆM Y HỌC Mã số: 60720333 LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS.BS TRẦN THIỆN TRUNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu hồn tồn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận văn NGÔ ANH DUY MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Vài nét bệnh viêm dày mạn xét nghiệm Clo test 1.2 Đại cương đột biến gene 1.3 Các phương pháp giúp phát đột biến CYP2C19*2 1.3.1 Kỹ thuật real - time PCR 1.3.2 Kỹ thuật PCR – RFLP (Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphisms) 10 1.3.3 Phương pháp xác định trình tự nucleotide (Sequencing) 11 1.4 Tổng quan CYP2C19 14 1.4.1 Sơ lược hệ CYP450 14 1.4.2 Đại cương CYP2C19 18 1.4.3 Một số allen liên quan đến chuyển hóa thuốc gene CYP2C19 có ý nghĩa lâm sàng 19 1.4.4 Các nghiên cứu gene mã hóa enzyme CYP2C19 người Việt Nam……………………………………………………………………20 1.4.5 Mối liên quan đa hình CYP2C19 với đáp ứng điều trị PPIs bệnh nhân viêm dày 21 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Địa điểm, thời gian nghiên cứu 23 2.2 Đối tượng nghiên cứu 23 2.3 Cỡ mẫu 23 2.4 Vật liệu nghiên cứu 23 2.4.1 Vật liệu sinh học 23 2.4.2 Dụng cụ thiết bị 24 2.4.3 Hóa chất sử dụng 25 2.5 Nội dung nghiên cứu 25 2.6 Kỹ thuật 25 2.6.1 Giai đoạn 1: Quy trình nội kiểm phản ứng real – time PCR 25 2.6.2 Giai đoạn 2: Thử nghiệm mẫu lâm sàng 28 2.7 Đạo đức nghiên cứu 29 2.8 Xử lý phân tích số liệu 29 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Kết quy trình nội kiểm real - time PCR phát đột biến CYP2C19*2 30 3.1.1 Kết giải trình tự mẫu chứng 30 3.1.2 Khảo sát khả nhân hệ mồi mẫu dò 31 3.1.3 Tối ưu nhiệt độ lai 33 3.1.4 Tối ưu nồng độ mồi 35 3.1.5 Tối ưu nồng độ mẫu dò 36 3.1.6 Tối ưu nồng độ Mg 37 3.1.7 Tối ưu nồng độ enzyme 38 3.1.8 Khảo sát nồng độ ADN khuôn 40 3.2 Kết tỉ lệ đột biến CYP2C19*2 bệnh nhân có Clo test dương tính 42 3.2.1 Tỉ lệ đột biến CYP2C19*2 có không nhiễm H pylori 43 3.2.2 Tỉ lệ đột biến CYP2C19*2 theo tuổi 44 3.2.3 Tỉ lệ đột biến CYP2C19*2 theo giới 46 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 48 4.1 Về quy trình nội kiểm phản ứng real - time PCR phát đột biến CYP2C19*2 48 4.2 Về tỉ lệ đột biến CYP2C19*2 bệnh nhân có Clo test dương tính 52 KẾT LUẬN 57 KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO I PHỤ LỤC ………………………………………………………………….VI DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT A: Adenine ADN: Acid Deoxyribonucleic C: Cytosine CYP450: Cytochrome P450 FDA: Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) G: Guanine HIV/AIDS: Human immunodeficiency virus infection / acquired immunodeficiency syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) H pylori: Helicobacter pylori PCR: Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại gene) PCR – RFLP: Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphisms PPIs: Proton - pump inhibitor (Thuốc ức chế bơm proton) T: Thymine VDDM: Viêm dày mạn DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 PCR - RFLP chẩn đốn đột biến 360C>G gene mã hóa enzyme deoxycytidin kinase [20] 11 Hình 1.2 Tỉ lệ chuyển hóa thuốc CYP [19] 16 Hình 1.3 Cơ chế xúc tác CYP [1] 17 Hình 3.1 Kết giải trình tự mẫu HP484 30 Hình 3.2 Kết giải trình tự mẫu HP487 31 Hình 3.3 Kết giải trình tự mẫu HP491 31 Hình 3.4 Kết real - time PCR mẫu HP451 39 Hình 3.5 Kết real - time PCR mẫu HP168 39 Hình 3.6 Kết real - time PCR mẫu HP99 40 DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 3.1 Kết phản ứng real - time PCR cho khảo sát khả nhân hệ mồi mẫu dò 32 Bảng 3.2 Kết phản ứng real - time PCR tối ưu nhiệt độ lai 34 Bảng 3.3 Kết phản ứng real - time PCR tối ưu nồng độ mồi 35 Bảng 3.4 Kết phản ứng real - time PCR tối ưu nồng độ hai mẫu dò 36 Bảng 3.5 Kết phản ứng real - time PCR tối ưu nồng độ Mg 37 Bảng 3.6 Kết phản ứng real - time PCR tối ưu nồng độ enzyme 38 Bảng 3.7 Kết phản ứng real - time PCR khảo sát nồng độ ADN khuôn 41 Bảng 3.8 Tỉ lệ kiểu gene CYP2C19*2 bệnh nhân có Clo test dương tính 42 Bảng 3.9 Tỉ lệ kiểu gene CYP2C19*2 theo nhiễm hay không nhiễm H pylori 43 Bảng 3.10 Tỉ lệ kiểu gene CYP2C19*2 theo nhóm tuổi 44 Bảng 3.11 Tỉ lệ kiểu gene CYP2C19*2 theo giới 46 ĐẶT VẤN ĐỀ Hệ thống CYP450 hệ thống enzyme quan trọng người, xúc tác chuyển hóa chất nội sinh steroid, cholesterol, acid mật … chất ngoại sinh bao gồm chất độc, phụ gia thực phẩm, dung môi công nghiệp chất ô nhiễm đặc biệt chuyển hóa thuốc Trong đó, CYP2C19 enzyme quan trọng hệ CYP450 Enzyme chuyển hóa số hydantoins barbiturate thể, thuốc có cấu trúc liên quan omeprazole lansoprazole bệnh tiêu hóa, có viêm dày Có thể chia bệnh nhân viêm dày thành hai nhóm, chuyển hóa chuyển hóa tốt, tùy thuộc vào khả thủy phân S - mephenytoin thể Kiểu hình chuyển hóa đồng hợp lặn Kiểu hình chuyển hóa tốt đồng hợp tử trội dị hợp kiểu gene Ít hai đột biến di truyền (CYP2C19*2 CYP2C19*3) gene CYP2C19 chịu trách nhiệm cho kiểu hình chuyển hóa CYP2C19*2 đột biến điểm base G681 exon gene CYP2C19, tạo cầu nối sai, làm thay đổi khung đọc mRNA bắt đầu với acid amine 215 tạo ba kết thúc sớm, kết protein ngắn, khơng có chức Các allen đột biến người phương Đông chiếm 75% thấp người phương Tây chiếm 85% Phát đột biến CYP2C19*2 cung cấp thơng tin cần thiết cho việc lựa chọn phác đồ, liều lượng thuốc bị chuyển hóa enzyme CYP2C19, thuốc nhóm PPIs, an thần, sốt rét, chống ung thư thuốc chống kết tập tiểu cầu (clopidogrel) phù hợp Vì quy trình phát đột biến CYP2C19*2 ứng dụng để giúp tăng hiệu điều trị cho bệnh nhân, đồng thời bệnh nhân định phác đồ phù hợp với chất di truyền hướng tới điều trị y học cá thể (personal medicine) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM II TIẾNG ANH Dickson EJ Stuart RC (2003), Genetics of response to proton pump inhibitor therapy, Am J Pharmacogenomics 3, pp.15-303 Fischer R., Konkel A., Mehling H., Blossey K., Gapelyuk A., Wessel N., von Schacky C., Dechend R., Muller DN., Rothe M., Luft FC., Weylandt K., Schunck WH (2014), "Dietary omega-3 fatty acids modulate the eicosanoid profile in man primarily via the CYP-epoxygenase pathway", JLR, 55(6), pp.1150-1164 10 Fleming I (2014), "The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease", Pharmacological Reviews, 66(4), pp.40-1106 11 Guigao Lin., et al (2014), "Implementation of cell samples as controls in national proficiency testing for clopidogrel therapy-related CYP2C19 genotyping in China: a novel approach", Plos one, DOI: 10.1371/journal.pone.0134174, pp 1-9 12 Holmes M V., Perel P., Shah T., et al (2011), "CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis", Jama, 306(24), pp.14-2704 13 Hui-Lin Tang, Yan Li, Yong-Fang Hu, Hong-Guang Xie, Suo-Di Zhai (2013), "Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials", PLoS One, (4), pp.62162 14 Keilin J., Orlans E (1969), "Chemical and immunological properties of cytochrome h and helicorubin", Nature, 223(5203), pp.6-304 15 Kinoshita T., Horie S., Shimazono N., Yohro T (1966), "Studies on P-450 I Preparation and properties of a submitochondrial particulate fraction from bovine adrenal cortex", J Biochem, 60(4), pp.391-404 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM III 16 Klingenberg M (1958), "Pigments of rat liver microsomes", Arch Biochem Biophys, 75(2), pp.86-376 17 Lay M J., Wittwer C T (1997), "Real-time fluorescence genotyping of factor V Leiden during rapid-cycle PCR", Clin Chem, 43(12), pp.7-2262 18 Lee S.S., Lee S.J., et al (2007), "Comparisons of CYP2C19 Genetic Polymorphisms Between Korean and Vietnamese Populations", Therapeutic Drug Monitoring, 29(4), pp.455-459 19 Lynch T., Price A (2007), "The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects", Am Fam Physician, 76(3), pp.6-391 20 Magdeldin Sameh (2012), Gel Electrophoresis - Principles and Basics, InTech, pp.346 21 McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P., Calvet X., Gisbert J.P (2012), "Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection", Aliment Pharmacol Ther 36, pp.414–425 22 Mega J L., Close S L., Wiviott S D., et al (2009), "Cytochrome p450 polymorphisms and response to clopidogrel", N Engl J Med, 360(4), pp.62-354 23 Mega J L., Hochholzer W., Frelinger A L., 3rd et al (2011), "Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease", Jama, 306(20), pp.82221 24 Mehta S R (2003), "Aspirin and clopidogrel in patients with ACS undergoing PCI: CURE and PCI-CURE", J Invasive Cardiol, 15 Suppl B, pp 17B-20B 25 Meunier B., de Visser S P., Shaik S (2004), "Mechanism of Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM IV reactions catalyzed by cytochrome p450 enzymes", Chem Rev, 104 (9), pp.80-3947 26 Morton J., Kern Arnold H., Seto Charles M., Parise (2013), Antithrombotic and antiplatelet therapy for percutaneous coronary interventions, The Cardiac Catheterization Handbook, p 130146 27 Muller I., Besta F., Schulz C.,et al (2003), "Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement", Thromb Haemost, 89(5), pp.7-783 28 Omura T., Sato R (1964), "The carbon m-Binding pigment of liver microsomes Ii solubilization, purification, and properties", J Biol Chem, 239, pp.85-2379 29 Omura T., Sato R (1964), "The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes I evidence for its hemoprotein nature", J Biol Chem, 239, pp 8-2370 30 Pierik A., Zwanenburg C., Moerland E., Broer D., Stapert H., Brule A J (2011), "Rapid genotyping of human papillomavirus by post-PCR array-based hybridization techniques", J Clin Microbiol, 49(4), pp.4021395 31 Pilgrim J L., Gerostamoulos D., Drummer O H (2011), "Review: Pharmacogenetic aspects of the effect of cytochrome P450 polymorphisms on serotonergic drug metabolism, response, interactions, and adverse effects", Forensic Sci Med Pathol, 7(2), pp.84-162 32 Rosemary J., Adithan C., Padmaja N., et al (2005), "The effect of the CYP2C19 genotype on the hydroxylation index of omeprazole in South Indians", Eur J Clin Pharmacol, 61, pp.1923 33 Sawhney "Polymorphism S M., Taylor D W., Russell of bovine MHC class I genes revealed restriction enzyme analysis", Anim Genet, 32(1), pp.27-31 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn G C (2001), by PCR and Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM V 34 Scott S A., Sangkuhl K., Shuldiner A R., et al (2012), "PharmGKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19", Pharmacogenet Genomics, 22(2), pp.65-159 35 Scott S A., Sangkuhl K., Stein C M., et al (2013), "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy ", Clin Pharmacol Ther, 94(3), pp.23-317 36 Sim S C., Ingelman-Sundberg M (2013), "Update on allele nomenclature for human cytochromes P450 and the Human Cytochrome P450 Allele (CYP-allele) Nomenclature Database", Methods Mol Biol, 987, pp 9-251 37 Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M., et al (2009), "Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events", N Engl J Med, 360(4), pp.75-363 38 Veiga M I., Asimus S., et al (2009), "Pharmacogenomics of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 in Vietnam", Eur J ClinPharmacol, 65(4), pp.63-355 39 Wagner K., Vito S., Inceoglu B., Hammock B.D (2014), "The role of long chain fatty acids and their epoxide metabolites in nociceptivesignaling", Prostaglandins & Other Lipid Mediators, 2(12), pp.113-115 40 Wilson L D., Oldham S B., Harding B (1968), "Cytochrome P450 and steroid 11beta-hydroxylation in mitochondria from human adrenal cortex", J Clin Endocrinol Metab, 28(8), pp.52-1143 41 Yu Chen X H., et al (2015), "Both PON1 QQ192R and CYP2C19*2 influence platelet reponse to clopidogrel and ischemic events in Chinese patients undergoing percuteaneous coronary intervention", Int J Clin Exp Med ,8(6), pp 9266-9274 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM VI PHỤ LỤC Phụ lục 1: KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH KIỂU GENE CYP2C19*2 BẰNG PHƢƠNG PHÁP REAL - TIME PCR STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 MÃ HP001 HP002 HP004 HP006 HP007 HP009 HP010 HP012 HP013 HP014 HP015 HP016 HP017 HP018 HP019 HP020 HP021 HP022 HP023 HP025 HP027 HP028 HP029 HP030 HP031 HP032 HP033 HP035 HP036 HP037 Ct FAM/G 19.21 19.73 18.07 21.05 20.98 21.46 19.24 20.02 18.46 22.29 19.36 N/A 20.52 20.15 19.11 17.56 N/A 17.87 19.72 18.36 20.06 18.54 19.89 N/A 18.55 20.90 19.12 22.42 22.15 21.49 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Ct HEX/A N/A 19.38 N/A 20.55 N/A N/A N/A 19.71 18.41 22.22 N/A 19.38 20.50 20.45 19.14 N/A 17.38 N/A 19.65 N/A 19.89 18.56 19.74 18.24 N/A 21.04 N/A N/A N/A N/A KIỂU GEN Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 HP038 HP039 HP040 HP041 HP044 HP045 HP046 HP047 HP048 HP050 HP051 HP052 HP054 HP055 HP056 HP057 HP058 HP059 HP060 HP061 HP062 HP063 HP064 HP065 HP066 HP067 HP069 HP070 HP071 HP073 HP074 HP075 HP076 HP077 HP078 19.21 19.33 N/A 18.10 18.84 18.97 18.41 19.00 21.58 18.76 19.27 22.82 19.52 17.71 18.42 18.68 18.21 19.14 N/A 17.36 N/A 20.02 20.49 18.01 19.13 19.37 17.97 19.10 20.81 23.65 24.90 23.42 23.01 22.36 19.84 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn VII 19.19 N/A 20.16 N/A 18.67 N/A N/A N/A N/A N/A 19.32 23.09 19.24 N/A N/A 18.47 N/A 18.93 18.05 N/A 18.46 19.39 20.31 N/A N/A 19.46 N/A N/A 20.51 23.23 N/A N/A 22.83 22.37 19.55 Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp A Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 HP079 HP080 HP081 HP082 HP083 HP084 HP085 HP086 HP087 HP088 HP089 HP090 HP092 HP093 HP094 HP095 HP096 HP097 HP098 HP101 HP102 HP103 HP105 HP106 HP107 HP108 HP109 HP110 HP111 HP112 HP113 HP114 HP115 HP117 HP118 20.54 22.84 23.61 19.52 24.43 25.77 22.21 25.58 19.87 N/A 21.66 21.15 19.27 22.15 20.08 19.55 19.71 22.15 18.43 19.17 20.26 19.75 19.33 19.48 N/A 22.89 22.19 22.10 18.70 20.30 19.20 19.18 18.96 19.71 18.91 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn VIII 19.95 N/A 23.22 N/A N/A 26.43 N/A 25.07 N/A 20.30 21.25 21.26 N/A N/A 20.24 19.22 N/A 21.42 N/A N/A 19.67 N/A N/A N/A 18.68 22.51 22.44 23.19 N/A 20.03 N/A N/A N/A N/A 18.99 Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 HP119 HP120 HP121 HP122 HP123 HP124 HP126 HP127 HP129 HP130 HP131 HP132 HP133 HP134 HP135 HP136 HP137 HP138 HP139 HP140 HP141 HP142 HP143 HP144 HP146 HP147 HP148 HP149 HP150 HP151 HP152 HP153 HP154 HP155 HP156 18.78 18.97 N/A 18.53 18.69 19.61 20.93 18.67 19.41 18.31 18.02 19.19 18.15 18.77 19.03 20.01 18.65 N/A 19.06 19.35 19.29 18.38 18.66 N/A 18.43 20.14 20.04 18.71 18.33 18.62 19.85 18.47 19.36 18.21 N/A Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn IX N/A N/A 17.82 18.32 N/A 19.42 20.81 N/A 18.86 N/A N/A 18.93 N/A N/A N/A N/A N/A 18.34 N/A 18.82 19.20 N/A N/A 19.00 N/A 20.05 20.10 N/A 18.39 N/A 19.46 N/A 19.38 N/A 24.44 Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp A Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 HP157 HP158 HP159 HP160 HP161 HP162 HP163 HP164 HP165 HP166 HP167 HP169 HP171 HP172 HP174 HP175 HP176 HP177 HP178 HP179 HP180 HP181 HP182 HP183 HP184 HP185 HP186 HP187 HP188 HP189 HP190 HP191 HP192 HP193 HP194 N/A 26.28 23.38 26.13 28.62 23.88 23.34 25.47 21.40 N/A 20.00 20.24 22.42 20.29 20.51 20.04 18.13 19.24 20.00 19.86 20.10 20.05 18.79 19.29 18.70 17.52 17.95 18.20 20.24 19.26 19.99 18.05 18.76 N/A 19.65 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn X 29.49 N/A N/A N/A 28.90 24.10 23.28 N/A N/A 22.45 19.63 20.09 22.87 N/A N/A 19.84 N/A N/A N/A N/A 19.25 19.40 N/A 19.05 N/A N/A N/A N/A 19.63 19.28 19.67 N/A 18.73 17.62 N/A Đồng hợp A Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp A Đồng hợp G Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 HP195 HP196 HP197 HP198 HP199 HP200 HP201 HP202 HP203 HP204 HP205 HP207 HP208 HP209 HP210 HP211 HP212 HP213 HP214 HP215 HP216 HP217 HP218 HP219 HP220 HP221 HP222 HP223 HP224 HP225 HP226 HP227 HP228 HP229 HP230 18.88 20.07 18.53 19.23 18.05 18.01 21.09 18.71 23.74 18.93 21.38 17.48 18.08 18.94 17.59 18.91 17.90 19.64 17.40 24.67 19.07 18.46 18.92 20.76 18.54 21.80 18.48 18.61 18.42 19.41 20.02 18.38 19.74 17.76 18.69 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn XI N/A 19.30 18.44 18.50 N/A N/A 21.29 18.15 N/A N/A N/A N/A N/A 18.76 N/A N/A N/A 19.29 N/A 24.64 19.02 N/A 19.00 N/A N/A 21.20 N/A 17.97 N/A 19.35 N/A N/A 19.11 N/A 18.57 Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 HP231 HP232 HP233 HP234 HP235 HP236 HP237 HP238 HP239 HP240 HP241 HP242 HP243 HP244 HP245 HP246 HP247 HP248 HP249 HP250 HP251 HP252 HP253 HP254 HP255 HP256 HP257 HP258 HP259 HP260 HP261 HP262 HP263 HP264 HP265 17.89 18.24 18.97 20.07 20.37 18.14 18.04 18.07 18.03 18.42 18.66 18.02 19.25 18.89 N/A 17.35 18.15 17.11 20.30 19.20 N/A 19.61 19.00 17.70 18.30 18.00 18.90 19.44 17.30 19.17 17.03 20.26 18.12 18.28 23.99 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn XII N/A N/A 18.56 20.15 20.12 N/A N/A N/A 17.88 18.72 18.69 N/A 19.10 18.58 17.65 N/A N/A N/A N/A N/A 18.20 19.33 18.48 N/A 18.08 18.03 N/A 19.14 N/A 18.83 N/A 19.66 18.00 N/A N/A Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp A Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 HP266 HP267 HP268 HP269 HP270 HP271 HP272 HP273 HP274 HP275 HP276 HP277 HP278 HP279 HP280 HP281 HP282 HP283 HP284 HP285 HP286 HP287 HP288 HP289 HP290 HP292 HP293 HP294 HP295 HP296 HP297 HP298 HP299 HP300 HP301 20.08 21.37 18.19 20.27 17.85 18.33 18.94 19.09 19.49 19.31 18.12 18.43 N/A 19.10 18.42 19.31 18.11 20.20 19.06 18.23 17.32 17.46 19.05 18.62 19.11 17.75 N/A 18.70 18.29 N/A 18.76 18.83 23.38 29.88 24.09 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn XIII 19.44 21.09 N/A 20.33 17.92 N/A 18.25 19.08 19.65 N/A N/A N/A 17.74 18.83 N/A 19.30 N/A 19.82 19.87 17.86 N/A N/A 18.70 18.80 N/A N/A 17.81 N/A N/A 17.42 18.55 N/A N/A 29.32 24.47 Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 HP302 HP303 HP304 HP305 HP306 HP307 HP308 HP309 HP310 HP311 HP312 HP400 HP401 HP402 HP403 HP405 HP406 HP407 HP408 HP409 HP410 HP411 HP412 HP413 HP414 HP415 HP416 HP417 HP418 HP419 HP420 HP421 HP422 HP423 HP424 18.63 18.96 29.43 24.25 27.14 24.30 28.40 31.53 26.14 20.27 23.18 18.82 23.01 18.66 19.45 N/A 19.44 19.63 20.09 20.32 19.48 19.07 18.69 19.12 18.62 N/A 20.37 18.98 20.25 20.07 19.10 20.10 19.65 19.12 20.46 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn XIV N/A N/A 29.61 24.12 N/A 23.58 N/A 31.54 25.96 N/A 23.07 N/A N/A N/A N/A 20.93 N/A N/A N/A 19.91 N/A N/A N/A N/A N/A 19.34 20.10 N/A 20.09 19.79 N/A 20.00 19.50 N/A 20.09 Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 HP425 HP426 HP427 HP428 HP429 HP430 HP431 HP432 HP433 HP434 HP435 HP436 HP437 HP438 HP439 HP440 HP441 HP442 HP443 HP444 HP445 HP446 HP448 HP449 HP450 HP452 HP454 HP455 HP456 HP457 HP458 HP459 HP460 HP462 HP463 19.43 23.73 N/A 22.28 23.01 19.98 20.16 19.43 18.02 24.03 18.98 21.52 19.91 23.25 21.14 19.97 19.74 20.24 20.48 21.31 23.14 20.45 26.03 21.66 20.34 21.52 20.11 22.78 20.01 19.49 N/A 18.71 19.75 19.58 22.51 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn XV 19.21 23.38 18.55 22.16 N/A N/A 19.67 19.19 N/A 23.67 N/A N/A 19.48 N/A N/A N/A 19.56 N/A 20.27 21.08 22.46 20.20 25.75 21.57 20.06 N/A 19.51 22.35 N/A N/A 18.56 N/A 19.71 N/A 22.10 Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp A Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 HP465 HP470 HP471 HP475 HP476 HP477 HP483 HP485 HP489 HP493 HP494 HP496 HP497 HP499 HP500 HP501 HP502 HP505 HP507 HP508 HP509 HP510 HP512 HP515 HP516 HP517 HP518 HP519 HP521 HP522 HP523 HP524 HP525 HP532 19.66 20.01 18.03 27.45 19.23 18.13 20.25 20.04 19.09 21.19 20.49 17.72 18.09 21.20 20.02 N/A 18.95 21.01 19.94 18.70 18.13 20.40 22.26 22.35 20.20 20.06 21.40 N/A 23.15 22.68 21.09 23.84 20.10 18.92 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn XVI N/A 19.73 N/A N/A N/A N/A 19.54 19.67 N/A 20.97 N/A N/A N/A 20.66 N/A 18.72 N/A 20.53 19.10 N/A N/A 19.97 N/A 22.33 19.81 N/A 21.13 19.41 22.96 22.82 N/A N/A N/A N/A Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp A Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Dị hợp AG Đồng hợp A Dị hợp AG Dị hợp AG Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G Đồng hợp G ... 40 3 .2 Kết tỉ lệ đột biến CYP2C19* 2 bệnh nhân có Clo test dương tính 42 3 .2. 1 Tỉ lệ đột biến CYP2C19* 2 có không nhiễm H pylori 43 3 .2. 2 Tỉ lệ đột biến CYP2C19* 2 theo tuổi... PCR phát đột biến CYP2C19* 2 tối ưu với điều kiện sao? Và tỉ lệ đột biến CYP2C19* 2 bệnh nhân có Clo test dương tính nào? Với lí chúng tơi thực đề tài: ? ?Nghiên cứu phát đột biến CYP2C19* 2 bệnh nhân. .. 0,173 HP276 28 ,4 N/A GG 0, 022 4 HP243 26 ,1 27 AG 0,0146 HP251 N/A 26 ,4 AA 0,0173 HP276 24 ,9 N/A GG 0,0 022 4 HP243 22 ,2 23,4 AG 0,00146 HP251 N/A 22 ,9 AA 0,00173 HP276 21 ,5 N/A GG Tuân thủ Luật Sở hữu