Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin invacflu a h5n1 trên người việt nam trưởng thành khỏe mạnh TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÕNG C HẢI PHÕNG VŨ THỊ CHÂU VŨ THỊ CHÂU ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH VÀ TÍNH AN TỒN CỦA VẮC XIN IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH Chuyên ngành : Y tế cơng cộng Mã số : 9720701 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CƠNG CỘNG Hải Phịng – 2021 CƠNG TRÌNH ĐƢỢC HỒN THÀNH TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÕNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Đình Thiểm PGS.TS Đặng Văn Chức Phản biện 1: GS.TS Trần Quốc Kham Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Đặng Dũng Phản biện 3: PGS.TS Chu Văn Thăng Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường vào hồi: 09giờ 00’, ngày tháng năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Thư viện Trường Đại học Y Dược Hải Phòng ĐẶT VẤN ĐỀ Cúm bệnh truyền nhiễm có khả đe dọa lớn người khơng tác động bất lợi mặt sức khỏe vụ dịch cúm hàng năm mà hậu to lớn mang tính tồn cầu vụ đại dịch cúm gây Trong đại dịch cúm A/H1N1 (2009) lan rộng vi rút cúm A/H5N1 quần thể gia cầm lây sang người, cho thấy tính khó dự đốn vi rút cúm Mặc dù đại dịch cúm A/H1N1 (2009) lắng xuống vi rút gây đại địch coi loại vi rút cúm mùa, mối đe dọa cúm đại dịch gây vi rút cúm gia cầm A/H5N1 coi tiềm tàng, bùng phát bất ngờ vào thời điểm Từ năm 1997, vi rút cúm gia cầm A/H5N1 có khả gây bệnh cao gây vụ dịch bùng phát diện rộng gia cầm với tỷ lệ chết cao, đồng thời gây bệnh rải rác, nghiêm trọng tử vong cho người Các quốc gia Đông Nam Á bao gồm Việt Nam, chịu ảnh hưởng cúm A/H5N1 Từ năm 2003 đến tháng 10/2020, theo báo cáo WHO có 861 trường hợp khẳng định nhiễm cúm A/H5N1 455 ca tử vong Các quốc gia Đơng Nam Á chiếm tới 42% trường hợp nhiễm vi rút cúm A/H5N1 báo cáo từ năm 2003 nhiễm cúm A/H5N1 động vật ngày coi dịch cục khu vực Tính đến tháng 10 năm 2020, Việt Nam có 127 trường hợp nhiễm cúm người có 50% trường hợp tử vong (64/127) Do vậy, nguy vi rút cúm AH5N1 từ gia cầm truyền sang sang người hữu Do vậy, nghiên cứu sản xuất vắc xin dự phòng bệnh cúm nước để chủ động, kịp thời phịng chống đại dịch cúm, khơng bị phụ thuộc vào vắc xin nước cung cấp, giá thành vắc xin phù hợp, giúp cho số lượng người tiếp cận với vắc xin cúm nhiều hơn, góp phần chủ động phịng chống dịch bệnh hạn chế tối đa lây lan cộng đồng nhiệm vụ cấp thiết quan trọng Từ thực tế trên, Bộ Y tế giao nhiệm vụ cho Viện Vắc xin Sinh phẩm Y tế (IVAC) nghiên cứu sản xuất vắc xin dự phòng cúm A/H5N1, để chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu nước Trên cở IVAC WHO hỗ trợ kỹ thuật tài để xây dựng dây chuyền sản xuất vắc xin cúm theo tiêu chuẩn GMP-WHO với công suất tiềm lên tới triệu liều năm theo công nghệ phôi trứng, công nghệ cung cấp khoảng 80% số lượng vắc xin cúm cho nhu cầu sử dụng giới Để sản phẩm vắc xin đăng ký lưu hành, cần có số liệu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để khẳng định tính an tồn tính sinh miễn dịch sản phẩm Do vậy, câu hỏi đặt vắc xin dự phịng cúm A/H5N1 có tên thương mại IVACFLU-A/H5N1 có đáp ứng tiêu chuẩn tính an tồn tính sinh miễn dịch khơng? Chúng tơi thực đề tài: “Đánh giá tính sinh miễn dịch tính an tồn vắc xin IVACFLU-A/H5N1 người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh” Nghiên cứu có hai mục tiêu sau: Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg Viện Vắc xin Sinh phẩm Y tế sản xuất Đánh giá tính an tồn vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg Viện Vắc xin Sinh phẩm Y tế sản xuất Ý nghĩa luận án: - Nghiên cứu có ý nghĩa thời sự, thực tiễn cấp thiết tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin cúm gia cầm IVACFLUA/H5N1 Việt Nam sản xuất để chủ động có nguồn vắc xin phịng bệnh cho người - Hiện nay, sản xuất vắc xin Việt Nam chủ động, tự sản xuất kịp thời số vắc xin để phòng bệnh, đặc biệt chương trình tiêm chủng mở rộng, có vắc xin phịng cúm nước khơng bị phụ thuộc vào vắc xin nước cung cấp Thành công sản xuất vắc xin cúm nước giúp làm giảm giá thành vắc xin cúm, giúp cho số lượng người tiếp cận với vắc xin cúm nhiều hơn, góp phần chủ động phịng chống dịch hạn chế lây lan cộng đồng - Khi kết nghiên cứu hoàn thành đạt hiệu quả, Việt Nam có vắc xin áp dụng rộng rãi cộng đồng để phòng đại dịch cúm A/H5N1 từ gia cầm lây sang người Cấu trúc luận án: Luận án gồm 121 trang (không kể phần tài liệu tham khảo, phụ lục), bao gồm phần: Đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (24 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (22 trang), kết nghiên cứu (45 trang), bàn luận (25 trang), kết luận (2 trang), khuyến nghị (1 trang) Luận án có 30 bảng, 11 biểu đồ, 03 hình, 106 tài liệu tham khảo (trong 14 tài liệu tiếng Việt) phần phụ lục Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Thực trạng Cúm gia cầm giới Việt Nam: Bệnh cúm: bệnh truyền nhiễm đường hô hấp; người, bệnh virus cúm A virus cúm B gây (virus cúm C D báo cáo) Các triệu chứng liên quan đến nhiễm virus cúm thay đổi từ bệnh hô hấp nhẹ (giới hạn đường hô hấp đặc trưng sốt, đau họng, chảy nước mũi, ho, nhức đầu, đau mệt mỏi) đến nặng số trường hợp, viêm phổi gây chết người virus cúm dẫn đến nhiễm khuẩn thứ phát đường hô hấp Cúm gia cầm: người bị nhiễm virus cúm gia cầm, cúm lợn loại virus cúm khác cúm gia cầm A/H5N1, A/H7N9 cúm lợn A/H3N2…, loại virus cúm thường lây lan động vật lây truyền sang người qua tiếp xúc trực tiếp với động vật bị nhiễm môi trường bị ô nhiễm 1.1.1 Virus cúm A/H5N1 1.1.1.1 Gen virus cúm A/H5N1 Virus cúm thuộc họ Orthomyxoviridae Có bốn loại virus cúm A, B, C D.Các loại virus cúm gia cầm xếp vào loại virus cúm A Virus cúm phân loại dựa tính kháng nguyên hai glycoprotein bề mặt chúng, hemagglutinin (HA) neuraminidase (NA) 1.1.1.2 Sức đề kháng virus Các yếu tố vật lý nhiệt độ cho nguyên nhân làm giảm hoạt động virus, điều ảnh hưởng đến hoạt động chép Báo cáo nghiên cứu trước cho thấy, virus A/H5N1 tồn 100 ngày 4°C bị bất hoạt sau 24 28°C sau 30 phút 56°C Virus bất hoạt hoàn tồn vịng 30 phút sau tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời nhiệt độ môi trường 32 đến 35°C khả lây nhiễm giữ lại sau ngày bóng râm 25 đến 32°C Virus có bất hoạt sau tiếp xúc phút 70°C Sự lây nhiễm 4°C phát sau 35 ngày ngày kỳ ủ bệnh 25°C Virus H5N1 khả lây nhiễm pH tồn sau 18 pH Như vậy, virus H5N1 bị bất hoạt cách sử dụng nhiệt độ cao (ví dụ: 56°C trở lên), pH thấp (1 - 3) cao (11 - 13) vật liệu cần khử trùng 1.1.1.3 Khả gây bệnh Virus cúm A/H5N1 có lây lan liên tục gia cầm không thường xuyên lây sang người, bao gồm trường hợp tử vong Mặc dù lây truyền từ người sang người thành viên gia đình báo cáo nhiều lần, việc lây truyền từ người sang người chưa xác nhận thức Để virus cúm A/H5N1 gây đại dịch, phải trải qua thay đổi phân tử cho phép lây truyền hiệu bền vững vật chủ người Hiện nay, hàng rào loài bảo vệ người khỏi lây nhiễm lan rộng cộng đồng; nhiên, hàng rào bị phá vỡ dẫn tới đại dịch 1.1.2 Thực trạng bệnh cúm A/H5N1 ngƣời giới 1.1.2.1 Đặc điểm dịch tễ học Tình hình dịch giới: Trường hợp nhiễm cúm gia cầm A/H5N1 người xác định vào năm 1997 Hồng Kơng Kể từ đến nay, bên cạnh bùng phát virus H5N1 làm nhiễm bệnh chết hàng chục triệu gia cầm, virus gây bệnh gây tử vong người Theo Tổ chức Y tế Thế giới, từ tháng 12/2003 đến tháng 10/2020 có 455 người tử vong cúm gia cầm số 861 ca nhiễm H5N1 17 nước, chủ yếu Châu Á Indonesia nước có nhiều ca tử vong H5N1 với 168 người chết 200 ca nhiễm Tình hình dịch Việt Nam: Kể từ xuất cuối năm 2003, tính đến hết năm 2014 Việt Nam có 127 trường hợp xác định nhiễm cúm A/H5N1, có 64 trường hợp tử vong (tỷ lệ chết/mắc chung 50,4%), từ năm 2015 đến khơng có trường hợp bệnh 1.1.2.2 Phương thức lây truyền Các loài chim di trú nguồn phát tán virus cúm A/H5N1 Chim bị nhiễm giải phóng virus cúm A/H5N1 nước bọt, dịch mũi họng phân Các chủng virus cúm gia cầm lây nhiễm cho nhiều loại động vật khác chim, lợn, ngựa, hải cẩu, cá voi, hổ người Virus cúm gia cầm lan truyền nhanh từ trại chăn nuôi này sang trại chăn nuôi khác chế học qua phương tiện vận chuyển, quần áo, giày dép, … Virus có nhiều chất tiết dịch mũi họng, phân gia cầm bệnh, bụi đất Tiếp xúc trực tiếp với gia cầm bệnh đồ dùng, vật dụng bị nhiễm phân chất thải gia cầm đường lây truyền Virus lây truyền qua khơng khí (qua giọt nhỏ dịch tiết đường hơ hấp gia cầm bệnh hít phải khơng khí có chứa bụi từ phân chất thải gia cầm) hay qua ăn uống (nước, thực phẩm nhiễm virus, ) tiếp xúc với dụng cụ đồ vật nhiễm virus Người bị lây bệnh tiếp xúc trực tiếp với gia cầm bị bệnh qua chăn nuôi, vận chuyển, giết mổ, chế biến, ăn gia cầm sản phẩm gia cầm bệnh chưa nấu chín chế biến khơng hợp vệ sinh 1.1.1.3 Tính cảm nhiễm miễn dịch Về lý thuyết, người có khả cảm nhiễm với virus cúm A/H5N1 Trên thực tế, khả lây nhiễm virus cúm A/H5N1 khác Nhiều người bị phơi nhiễm với virus cúm A/H5N1 có số người mắc bệnh Hiện nay, người ta chưa biết rõ yếu tố làm tăng cảm nhiễm với virus Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng, thời gian, địa điểm nghiên cứu * Đối tượng: Các đối tượng nghiên cứu tuyển chọn nam giới nữ giới trưởng thành khỏe mạnh, độ tuổi từ 18 đến 60 * Thời gian nghiên cứu: tháng 03 năm 2016 đến tháng 08 năm 2019 * Địa điểm nghiên cứu: - Giai đoạn 2: Nghiên cứu tiến hành xã Ninh Đa, Ninh Bình Ninh Quang thị xã Ninh Hòa, tỉnh Khánh Hòa - Giai đoạn 3: Nghiên cứu tiến hành địa điểm + Xã Cấp Tiến, Kiến Thiết Hùng Thắng huyện Tiên Lãng, thành phố Hải Phịng + Xã Ninh Đa, Ninh Bình Ninh Quang thị xã Ninh Hòa, tỉnh Khánh Hòa 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn mù kép, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, để đánh giá tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin cúm A/H5N1 bất hoạt (IVACFLU-A/H5N1) IVAC sản xuất người trưởng thành khỏe mạnh Việt Nam 2.2.2 Cỡ mẫu phƣơng pháp chọn mẫu Cỡ mẫu thiết kế cho Giai đoạn nghiên cứu 200 đối tượng nghiên cứu (mỗi nhóm 100 đối tượng nghiên cứu vắc xin giả dược), cho Giai đoạn 630 đối tượng nghiên cứu (525 cho nhóm vắc xin 105 cho nhóm nhận giả dược) 2.3 Nội dung nghiên cứu 2.3.1 Chỉ số biến số 2.3.1.1 Chỉ số tính sinh miễn dịch  Tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu có đáp ứng miễn dịch với hiệu giá kháng thể HAI tăng lần sau tiêm vào Ngày 43  Tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể trung hịa tăng lần vào Ngày 43, xác định xét nghiệm MN  Hiệu giá trung bình nhân (GMT) kháng thể vào Ngày 43 xác định xét nghiệm HAI MN  Tỷ số hiệu giá trung bình nhân (GMTR) kháng thể Ngày 43 Ngày xác định xét nghiệm HAI MN  Tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu sau tiêm mũi thứ hai có diện tích vùng tan huyết (SRH area) ≥25 mm2 vào Ngày 43  Tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu sau tiêm có diện tích SRH ≥25 mm2 trường hợp có kết âm tính trước tiêm (diện tích SRH ≤4 mm2) tăng 50% diện tích SRH trường hợp trước tiêm có kết >4 mm2 (chuyển đổi huyết thanh)  Diện tích trung bình nhân (Geometric Mean Area - GMA) Ngày 43 xác định xét nghiệm SRH  Tỷ số diện tích trung bình nhân (Geometric Mean Area Ratio GMAR) Ngày 43 Ngày xác định xét nghiệm SRH 2.3.1.2 Chỉ số tính an tồn Tính an tồn vắc xin IVACFLU-A/H5N1 đánh giá dựa số lượng tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có biến cố bất lợi (AE), có liên quan khơng liên quan đến sản phẩm nghiên cứu theo tiêu chí đây: - Biến cố tức thì: Số lượng tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu có AE chỗ tồn thân dự kiến xảy vòng 30 phút sau mũi tiêm sản phẩm nghiên cứu - Biến cố vòng ngày sau tiêm: Số lượng tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu có AE chỗ toàn thân dự kiến xảy vòng ngày (Ngày 1-7, Ngày 22-28) sau mũi tiêm sản phẩm nghiên cứu - Biến cố bất lợi dự kiến: Số lượng tỷ lệ phần trăm đối tượng nghiên cứu có AE ngồi dự kiến xảy vòng 21 ngày sau mũi tiêm sản phẩm nghiên cứu - Tất biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) xảy suốt trình nghiên cứu (Ngày 1-91) 2.3.2 Kỹ thuật thu thập thông tin 2.3.2.1 Công cụ thu thập thông tin - Bộ phiếu thu thập số liệu (CRF) Là hồ sơ tập hợp đầy đủ thông tin cần thiết cho đối tượng nghiên cứu thống kê nghiên cứu sử dụng để tổng hợp phân tích số liệu - Phiếu theo dõi hàng ngày: dùng để ghi chép lại phản ứng hay tượng sức khỏe hàng ngày vào phiếu theo dõi vòng ngày sau mũi tiêm 2.3.2.2 Thu thập kiểm tra số liệu - Sau sàng lọc, thăm khám hay tiêm vắc xin, nghiên cứu viên phải ghi đầy đủ thông tin vào mục yêu cầu CRF cho đối tượng - Sau tiêm mũi vắc xin giả dược, đối tượng mời lại để theo dõi thời gian 30 phút ĐTNC đề nghị ghi chép lại phản ứng hay tượng sức khỏe vào phiếu theo dõi vòng ngày sau tiêm nộp lại vào lần thăm khám sau Bảy (7) ngày sau tiêm sản phẩm nghiên cứu, ĐTNC mời trở lại điểm tiêm để thăm khám - Trước sau nhập liệu từ CRF, Phiếu theo dõi hàng ngày, cán tổ chức hợp đồng nghiên cứu thực xem xét quản lý liệu nghiên cứu đối tượng nghiên cứu để đảm bảo chất lượng liệu địa điểm nghiên cứu, thơng qua việc rà sốt CRF, Phiếu theo dõi hàng ngày so sánh với tài liệu gốc 2.3.2.3 Quản lý số liệu - Mọi thông tin, liệu định danh đối tượng nghiên cứu mã hóa mã số đối tượng nghiên cứu Các mã cố định tiến trình nghiên cứu, thu thập xử lý, phân tích số liệu - Số liệu thu thập qua CRF, Phiếu theo dõi hàng ngày 2.4 Phƣơng pháp xử lý số liệu - Phân tích số liệu phần mềm S.A.S - Số liệu trình bày dạng bảng qua tần số, tỷ lệ phần trăm khoảng tin cậy 95% - Kiểm định Chi bình phương, Fisher để kiểm tra khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Giá trị p