2016 tại Bệnh viện Bạch Mai

thất bại điều trị đợt cấp COPD, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm chậm thời gian đến đợt cấp tiếp theo và giảm chọn lọc kháng thuốc.. Cám ơn sự chú ý của quý đồng ng[r]

LỰA CHỌN KHÁNG SINH VÀ

VAI TRÒ CỦA MOXIFLOXACIN TRONG ĐIỀU TRỊ AECOPD

PGS TS CHU THỊ HẠNH

ĐỊNH NGHĨA: ĐỢT CẤP COPD

Là tình trạng biến đổi từ giai đoạn ổn định bệnh trở nên xấu đột ngột vượt dao động hàng ngày đòi hỏi phải thay đổi

điều trị thường quy bệnh nhân COPD

From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of

Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic

Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010 Available from:

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐỢT CẤP COPD ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN

NGUYÊN NHÂN GÂY AECOPD

Ball CHEST 1995; 108: 43S–52S; Miravitlles & Niederman Lectures in Respiratory Tract Infections Science Press Communications, 2004; Donaldson et al Eur Respir J 1999; 13: 844–9

AECOPD

Không rõ căn nguyên Nhiễm trùng

Vi khuẩn Virus

Khói bụi CN

Khói thuốc Khơng khí lạnh

ĐIỀU TRỊ AECOPD

Tối ưu các thuốc

GPQ

Kháng sinh có nhiễm

khuẩn

Corticoids Toàn thân Thơng khí

nhân tạo Oxy liệu

CÁC KHUYẾN NGHỊ ĐIỀU TRỊ AECOPD

 Điều trị thuốc: Mơ hình ABC

 Antibiotics: Kháng sinh (Mức độ chứng: B)  Bronchodilators: Thuốc giãn phế quản

 Giãn phế quản tác dụng ngắn (Mức độ BC: A)  Methylxanthines (Mức chứng: B)

 Corticosteroids (Mức chứng: A)

 Điều trị không dùng thuốc

 Liệu pháp oxy có kiểm sốt (Mức chứng A)  Hỗ trợ thơng khí học” (Mức bắng chứng A) :

 Không xâm nhập  Xâm nhập

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ KS TRONG AECOPD

 Phân tầng bệnh nhân theo nguyên tắc

Anthonisen

 Tính đến yếu tố dự đoán nguy nhiễm

khuẩn bệnh nhân COPD

 Nghi ngờ nhiễm trực khuẩn mủ xanh

 Tham khảo hướng dẫn điều trị AECOPD  Tình hình kháng thuốc vi khuẩn

PHÂN TẦNG ĐỢT CẤP COPD THEO ANTHONISEN

Anthonisen NR et al Ann Intern Med 1987; 106: 196–204 [Adapted from Woodhead et al Eur Respir J 2005 ; 26: 1138–1180] Celli BR et al Eur Respir J 2004; 23: 932–946

Tăng

Khó thở Số lượng đờm Màu đục/vàng

Typ I

Có triệu chứng

Khuyến nghị dùng kháng sinh

Typ II

Có triệu chứng, dùng kháng

sinh màu sắc của đờm khơng tốt

Typ III

Có triệu chứng, không cần dùng

CÁC YẾU TỐ DỰ ĐOÁN NGUY CƠ NHIỄM KHUẨN TRONG AECOPD

 Bệnh nhân có dấu hiệu sau:  COPD giai đoạn nặng (FEV1 < 50%)

 Đợt cấp thường xuyên ≥ đợt cấp năm trước  Có triệu chứng viêm phế quản mạn

 Có bệnh phối hợp

 Sử dụng kháng sinh tháng gần  Đờm mủ

 Mới nhập viện gần (≤ 90 ngày)

 Thường xuyên điều trị kháng sinh (4 đợt/năm)  COPD giai đoạn nặng

 Tìm thấy trực khuẩn mủ xanh đợt cấp

trước cư trú giai đoạn ổn định

SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHƯ THẾ NÀO? Ảnh hưởng GOLD ECLIPSE

VI KHUẨN TRONG ĐỢT CẤP

Nhóm A

đợt cấp COPD nhẹ: Khơng có bệnh kèm theo

Khơng cần nhập viện

Nhóm B

Đợt cấp COPD TB – nặng Cần nhập viện

Ko có nguy nhiễm

P aeruginosa

Nhóm C

Đợt cấp COPD TB – nặng Cần nhập viện

có nguy nhiễm

P aeruginosa H influenzae S pneumoniae M catarrhalis (M pneumoniae) (C pneumoniae) Viruses Cộng với Enterobacteriaceae H influenzae S pneumoniae M catarrhalis (M pneumoniae) (C pneumoniae) Viruses Enterobacteriaceae Cộng với P aeruginosa

Hurst JR et al New Engl J Med 2010; 363: 1128–1138

MƠ HÌNH VI KHUẨN THEO MỨC ĐỘ NẶNG CỦA COPD 47 27 23 23 33 13 30 40 63 0 10 20 30 40 50 60 70

GOLD Gđ II

FEV1 ≥50% mức dự đoán

n=30

GOLD Gđ III

FEV1 >30–<50% mức dự đoán n=30

GOLD Gđ IV

FEV130% mức dự đốn

n=52 Nhóm A: S pneumoniae/S aureus

Nhóm B: H influenzae/M catarrhalis

Nhóm C: P aeruginosa/Pseudomonas spp.*

P=0.016 phân bố vi khuẩn

các nhóm , kiểm định 2

Bệnh nhâ

n

(%

)

*Các chủng khác bao gồm Serratia marcesens, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia

Eller J et al CHEST 1998; 113: 1542–1548

Adapted from: Woodhead M et al Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl 6): E1-E59

ERS: MỨC ĐỘ NẶNG CỦA ĐỢT CẤP LÀ CƠ SỞ ĐỂ ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

Kháng sinh

Đợt cấp nhẹ Đợt cấp trung bình Đợt cấp nặng

COPD Nhẹ

COPD vừa Đến nặng

Anthonisen Typ III

Anthonisen Typ I / II

không

không

Anthonisen Typ III

Anthonisen Typ I / II

không

Athonisen Typ II dùng kháng sinh đờm đục

Kháng sinh

MÀU SẮC ĐỜM LÀ CHỈ DẤU ĐƠN GIẢN CHO VIỆC CHỈ ĐỊNH KS

Đờm đục thường có kết cấy đờm dương tính

0 20 40 60 80 100 120 Presence of neutrophils

Gram stain Positive culture >10 CFU/mL

P er ce n ta ge o f sa m p le s (% ) Purulent Mucoid

Đờm xanh liên quan đến tăng bạch cầu trung tính

0 1 2 3 4 5

<25 25-50 50-100 >100

Sp u tu m c o lo u r fr o m s ta n d a rd c h a rt

Number of neutrophils in low power field

Stockley RA et al CHEST 2000; 117: 1638–1645

White Green/ Brown

SƠ ĐỒ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KS ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP COPD

Siddiqi S et al Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 31: 31–44

COPD

Mức độ vừa nặng

Có triệu chứng sau: • Khó thở tăng

• Tăng khối lượng đờm

• Tăng khối lượng mủ đờm

Mức độ nhẹ

Có triệu chứng sau: • Khó thở tăng

• Tăng khối lượng đờm

• Tăng khối lượng mủ đờm

COPD phức tạp ≥1 yếu tố nguy ≥3 đợt viêm cấp/năm

FEV1 <50% dự đoán

Tuổi >65 Có bệnh tim mạch COPD đơn

Khơng có yếu tố nguy <3 đợt viêm cấp/năm

FEV1 >50% dự đoán

Tuổi <65

Khơng có bệnh tim mạch

Không sử dụng kháng sinh

Tăng liều thuốc giãn phế quản Điều trị triệu chứng

Hướng dẫn bệnh nhân ghi nhận triệu chứng khác

• Macrolide hệ (azithromycin, clarithromycin) • Cephalosporin (cefuroxime, cefpodoxime, cefdinir) • Ketolide (telithromycin)

• Doxycycline

• Trimethoprim/sufamethoxazole

* Nếu có biểu mức kháng sinh (<3 months) cần đổi loại kháng sinh khác

• Fluoroquinolone (moxifloxacin, gemifloxacin,

levofloxacin)

• Amoxicillin/clavunate

• * Nếu có nguy nhiễm Pseudomonas nên sử dụng

ciprofloxacin ni cấy đờm

* Nếu có biểu mức kháng sinh (<3 months) cần đổi loại kháng sinh khác

LỢI ÍCH CỦA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

 Với bệnh nhân:

 Giãn thời gian đợt cấp (fluoroquinolones)  Giảm nguy cần dùng kháng sinh kéo dài

 Tăng chất lượng sống

 Giảm thiểu thất bại điều trị tái nhập viện đến

mức có thể:

 Giảm chi phí điều trị

 Giảm nguy vi khuẩn kháng thuốc

Wilson R et al CHEST 2004; 24: 953–964 Wilson R et al Thorax 2006; 61: 337–342 Wilson R et al Clin Ther 2002; 24: 639–652

KS LÀM GIẢM NGUY CƠ THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ

Quon BE et al CHEST 2008; 133: 756–766

Nguy tương đối (RR) (95% CI) Tổng hợp

(RR, 0.54; 95% CI: 0.32–0.92) Elmes et al., 1965

Pines et al., 1968

Anthonisen et al., 1987 Jorgensen et al., 1992 Nouira et al., 2001

10

0.1 0.2 0.5 1 2 5

Ủng hộ placebo Ủng hộ kháng sinh

Nouira S et al Lancet 2001; 358: 2020–2025

Tỷ

lệ

tử

vong

(%

)

Kháng sinh làm giảm tử vong bệnh nhân AECOPD cần thơng khí hỗ trợ

* P=0.01 vs placebo

*

4

22 20

15

10

5

0

Ofloxacin Placebo

CÁC KHÁNG SINH ĐƯỢC KHUYẾN NGHỊ SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ AECOPD

Woodhead M et al Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl 6): E1-E59 Sethi S, Murphy TF NEJM 2008;359:2355-65

Nhóm Kháng sinh

β-Lactams Penicillin, ampicillin, amoxicillin β-Lactam with β-Lactamase

inhibitor

Amoxicillin/clavulanic acid, ampicillin/sulbactam Macrolides Erythromycin, clarithromycin, roxithromycin,

azithromycin Ketolides Telithromycin

Cephalosporins 2nd generation: cefprozil, cefuroxime

3rd generation: cefdinir, cefixime, cefpodoxime,

ceftibuten, ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime Sulphonamides Trimethoprim/sulfamethoxazole

Tetracyclines Tetracycline, doxycycline

LỢI ÍCH CỦA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

 Với bệnh nhân:

 Giãn thời gian đợt cấp (fluoroquinolones)

 Giảm nguy cần dùng kháng sinh kéo dài

 Tăng chất lượng sống

 Giảm thiểu thất bại điều trị tái nhập viện đến

mức có thể:

 Giảm chi phí điều trị

 Giảm nguy vi khuẩn kháng thuốc

Wilson R et al CHEST 2004; 24: 953–964 Wilson R et al Thorax 2006; 61: 337–342 Wilson R et al Clin Ther 2002; 24: 639–652

Fluoroquinolones kéo dài thời gian đến đợt cấp tiếp theo so với KS so sánh khác

Derived from data in Wilson R et al CHEST 2004; 125: 953–964

*Composite event: treatment failure and/or new exacerbation and/or any further antibiotic treatment; Reporting period: from

randomisation up to months post-study therapy; ‡Log rank test showed statistically significant superiority of moxifloxacin for up to months post-treatment

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time since randomisation (months)

P=0.03‡ Moxifloxacin Comparator P a tients not e x per ie nci ng c omposi te e v e nt (% ) (N=324) (N=319)

Thời gian trung bình đợt cấp sau điều trị moxifloxacin dài đáng kể (p=0,03)2

• Trung vị: moxifloxacin = 131.0 ngày; KS khác = 103.5 ngày • Trung bình: moxifloxacin = 132.8 ngày; KS khác = 118.0 ngày

LỢI ÍCH CỦA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

 Với bệnh nhân:

 Giãn thời gian đợt cấp (fluoroquinolones)

 Giảm nguy cần dùng kháng sinh kéo dài  Tăng chất lượng sống

 Giảm thiểu thất bại điều trị tái nhập viện đến

mức có thể:

 Giảm chi phí điều trị

 Giảm nguy vi khuẩn kháng thuốc

Wilson R et al CHEST 2004; 24: 953–964 Wilson R et al Thorax 2006; 61: 337–342 Wilson R et al Clin Ther 2002; 24: 639–652

KS CẢI THIỆN ĐÁNG KỂ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG

Sethi S et al Respir Res 2010; 11: 10

Kết từ nghiên cứu PULSE chứng minh

moxifloxacin cải thiện chất lượng sống (đo SGRQ) so với placebo -6 -5 -4 -3 -2 -1 0

8 16 24 32 40

48 (end of treatment) S G R Q t o ta l s c o re ( c h a n g e f ro m b a s e li n e ) Moxifloxacin Placebo

Treatment time (weeks)

LỢI ÍCH CỦA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

 Với bệnh nhân:

 Giãn thời gian đợt cấp (fluoroquinolones)

 Giảm nguy cần dùng kháng sinh kéo dài

 Tăng chất lượng sống

 Giảm thiểu thất bại điều trị tái nhập viện đến

mức có thể:

 Giảm chi phí điều trị

 Giảm nguy vi khuẩn kháng thuốc

Wilson R et al CHEST 2004; 24: 953–964 Wilson R et al Thorax 2006; 61: 337–342 Wilson R et al Clin Ther 2002; 24: 639–652

0 5 10 15 20 25 30

Avelox

Amoxicillin/clavulanic acid

Moxifloxacin n/N (%)

Amoxicillin/clavulanic acid n/N (%)

50/260 (19.2) 68/261 (26.1)

Cl

inica

l

fa

ilu

re

(% p

a

tie

n

ts)

Per-protocol with pathogens

P=0.030

Moxifloxacin giảm tỉ lệ thất bại lâm sàng sau điều trị tuần bn AECOPD nhiễm khuẩn

Wilson R et al., Eur Respir J 2012; 40: 17–27]

Moxifloxacin vượt qua ngưỡng MPC làm giảm kháng thuốc chọn lọc

MPC90

Thời gian sau sử dụng thuốc (giờ)

Moxifloxacin 400 mg Levofloxacin 750 mg Levofloxacin 500 mg

Nồng độ Levofloxacin dưới ngưỡng MPC90 trong toàn thời gian đối với liều 500-mg

MPC90 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

0 10 20 30 40 50

MIC99 Nồng độ Levofloxacin vượt qua ngưỡng MPC90 gần đối với liều 750-mg

Nồng độ

Moxifloxacin vượt ngưỡng MPC90 gần 12

MIC99 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

0 10 20 30 40 50

Nồn g độ th uốc tron g huy ế t tư ơng (mg/L)

Tỷ lệ thất bại với kháng sinh “third line” thấp đáng kể so với kháng sinh

“first line” “second line”

0 5 10 15 20 25

1st Line (n=100) 2nd Line (n=67) 3rd Line (n=57)

Failure rates for patients treated with different antibiotic categories

1st Line 2nd Line 3rd Line

amoxicillin, co-trimoxazole, tetracycline, erythromycin

cephradine, cefuroxime, cefaclor, cefprozil

amoxicillin / clavulanic acid, azithromycin ciprofloxacin

Destache CJ et al J Antimicrob Chemother 1999; 43(Suppl A): 107–113

P<0.05

*Các kháng sinh xếp nhóm cách chủ quan

Pati

en

ts

(%

Hướng dẫn ERS: Các KS đề xuất cho đợt cấp COPD

29

Woodhead M et al Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl 6): E1-E59

Lựa chọn Nhóm thay

thế

Khơng có nguy nhiễm P aeruginosa

Amoxicillin / clavulanic acid

Levofloxacin Moxifloxacin Piperacillin/ tazobactam i.v

Có nguy nhiễm P

aeruginosa Ciprofloxacin*

TẠI SAO LỰA CHỌN FLUOROQUINOLONE?

 Khả xâm nhập vào tế bào, hiệu

các vi khuẩn điển hình khơng điển hình

 Khả xâm nhập vào cấu trúc phổi cao  Đề kháng với FQs thấp

 Đường tiêm uống sinh khả dụng

thuận lợi cho việc xuống thang

Đề kháng fluoroquinolone thấp fluoroquinolone kê đơn ngày nhiều

Mạng lưới giám sát vi khuẩn Canada phân tích phân lập từ năm 1999 đến năm 2009 (n=26.081) cho thấy:

n Từ1999 đến 2009 kê toa fluoroquinolone tăng từ 64 đến 96 toa thuốc 1000

người/năm

n Kê toa cho nhiễm khuẩn đường hô hấp tăng từ 5.9% đến 10.7% Ơ Kê toa có ciprofloxacin giảm từ 5.3% đến 0.5%

Ô Kê toa cho levofloxacin moxifloxacin tăng từ 1.5% đến 5.9%

Ô Mặc dù vậy, đề kháng levofloxacin moxifloxacin thấp <2% (MIC ≥4 μg/mL)

Patel et al Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:3703–8

0 10 12 14 0.5 1.5 2.5

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Ph

ầ n tră m n h iễ m k h u ẩ n đ ườ n g h ô h ấ p d ướ i đ ượ c đ iề u trị b ằ n g fl u o ro q u in o lo n e (% ) Khán g Fl uo roq ui no lon e (% )

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Fluoroquinolone Rx

KẾT LUẬN

 Đợt cấp COPD tình trạng xấu đột ngột

bệnh đòi hỏi phải thay đổi điều trị

 80% nguyên nhân gây đợt cấp nhiễm trùng  KS được định cho BN COPD đợt cấp có

dấu hiệu nhiễm trùng phân tầng theo nguyên tắc Anthonisen

 Qua một số nghiên cứu: Moxifloxacin giảm tỷ lệ

http://www.goldcopd.org : http://www.goldcopd.org