2016 tại Bệnh viện Bạch Mai

thất bại điều trị đợt cấp COPD, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm chậm thời gian đến đợt cấp tiếp theo và giảm chọn lọc kháng thuốc.. Cám ơn sự chú ý của quý đồng ng[r]

(1)

LỰA CHỌN KHÁNG SINH VÀ

VAI TRÒ CỦA MOXIFLOXACIN TRONG

ĐIỀU TRỊ AECOPD

PGS TS CHU THỊ HẠNH

(2)

ĐỊNH NGHĨA: ĐỢT CẤP COPD

Là tình trạng biến đổi từ giai

đoạn ổn định bệnh trở nên xấu

đột ngột vượt dao động

hàng ngày đòi hỏi phải thay đổi

điều trị thường quy bệnh nhân

COPD

From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of

Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic

Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010 Available from:

(3)

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐỢT CẤP COPD ĐỐI VỚI

BỆNH NHÂN

(4)

NGUYÊN NHÂN GÂY AECOPD

Ball CHEST 1995; 108: 43S–52S; Miravitlles & Niederman Lectures in Respiratory Tract Infections Science Press Communications, 2004; Donaldson et al Eur Respir J 1999; 13: 844–9

AECOPD

Không rõ

căn nguyên

Nhiễm trùng

Vi khuẩn

Virus

Khói bụi CN

Khói thuốc

Khơng khí lạnh

(5)

ĐIỀU TRỊ

AECOPD

Tối ưu

các thuốc

GPQ

Kháng

sinh

có nhiễm

khuẩn

Corticoids

Toàn thân

Thơng khí

nhân tạo

Oxy liệu

(6)

CÁC KHUYẾN NGHỊ ĐIỀU TRỊ AECOPD



Điều trị thuốc: Mơ hình ABC



A

ntibiotics: Kháng sinh (Mức độ chứng: B)



B

ronchodilators: Thuốc giãn phế quản



Giãn phế quản tác dụng ngắn (Mức độ BC: A)



Methylxanthines (Mức chứng: B)



C

orticosteroids (Mức chứng: A)



Điều trị không dùng thuốc



Liệu pháp oxy có kiểm sốt (Mức chứng A)



Hỗ trợ thơng khí học” (Mức bắng chứng A) :



Không xâm nhập



Xâm nhập

(7)

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ KS TRONG AECOPD



Phân tầng bệnh nhân theo nguyên tắc

Anthonisen



Tính đến yếu tố dự đoán nguy nhiễm

khuẩn bệnh nhân COPD



Nghi ngờ nhiễm trực khuẩn mủ xanh



Tham khảo hướng dẫn điều trị AECOPD



Tình hình kháng thuốc vi khuẩn

(8)

PHÂN TẦNG ĐỢT CẤP COPD THEO

ANTHONISEN

Anthonisen NR et al Ann Intern Med 1987; 106: 196–204 [Adapted from Woodhead et al Eur Respir J 2005 ; 26: 1138–1180] Celli BR et al Eur Respir J 2004; 23: 932–946

Tăng

Khó thở

Số lượng đờm

Màu đục/vàng

Typ I

Có triệu

chứng

Khuyến nghị dùng

kháng sinh

Typ II

Có triệu

chứng, dùng kháng

sinh màu sắc

của đờm khơng tốt

Typ III

Có triệu chứng,

không cần dùng

(9)

CÁC YẾU TỐ DỰ ĐOÁN NGUY CƠ NHIỄM

KHUẨN TRONG AECOPD



Bệnh nhân có dấu hiệu sau:



COPD giai đoạn nặng (FEV1 < 50%)



Đợt cấp thường xuyên ≥ đợt cấp năm trước



Có triệu chứng viêm phế quản mạn



Có bệnh phối hợp



Sử dụng kháng sinh tháng gần



Đờm mủ

(10)



Mới nhập viện gần (≤ 90 ngày)



Thường xuyên điều trị kháng sinh (4 đợt/năm)



COPD giai đoạn nặng



Tìm

thấy trực khuẩn mủ xanh đợt cấp

trước cư trú giai đoạn ổn định

(11)

SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHƯ THẾ NÀO?

Ảnh hưởng GOLD ECLIPSE

VI KHUẨN TRONG

ĐỢT CẤP

Nhóm A

đợt cấp COPD nhẹ:

Khơng có bệnh kèm theo

Khơng cần nhập viện

Nhóm B

Đợt cấp COPD TB – nặng

Cần nhập viện

Ko có nguy nhiễm

P aeruginosa

Nhóm C

Đợt cấp COPD TB – nặng

Cần nhập viện

có nguy nhiễm

P aeruginosa

H influenzae

S pneumoniae

M catarrhalis

(M pneumoniae)

(C pneumoniae)

Viruses

Cộng với

Enterobacteriaceae

H influenzae

S pneumoniae

M catarrhalis

(M pneumoniae)

(C pneumoniae)

Viruses

Enterobacteriaceae

Cộng với

P aeruginosa

Hurst JR et al New Engl J Med 2010; 363: 1128–1138

(12)

MƠ HÌNH VI KHUẨN THEO MỨC ĐỘ NẶNG

CỦA COPD

47

27

23

33

13

30

40

63

0

10

20

30

40

50

60

70

GOLD Gđ II

FEV

1

≥50% mức dự đoán

n=30

GOLD Gđ III

FEV

1

>30–<50% mức dự đoán

n=30

GOLD Gđ IV

FEV

1



30% mức dự đốn

n=52

Nhóm A: S pneumoniae/S aureus

Nhóm B: H influenzae/M catarrhalis

Nhóm C: P aeruginosa/Pseudomonas spp.*

P=0.016 phân

bố vi khuẩn

các nhóm , kiểm định



Bệnh nhâ

n

(%

)

*Các chủng khác bao gồm Serratia marcesens, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia

Eller J et al CHEST 1998; 113: 1542–1548

(13)

Adapted from: Woodhead M et al Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl 6): E1-E59

ERS: MỨC ĐỘ NẶNG CỦA ĐỢT CẤP LÀ CƠ SỞ ĐỂ

ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

Kháng

sinh

Đợt cấp nhẹ

Đợt cấp trung bình Đợt cấp nặng

COPD

Nhẹ

COPD vừa

Đến nặng

Anthonisen

Typ III

Anthonisen

Typ I / II

không

Anthonisen

Typ III

Anthonisen

Typ I / II

không

Athonisen Typ II dùng

kháng sinh đờm đục

Kháng

sinh

(14)

MÀU SẮC ĐỜM LÀ CHỈ DẤU ĐƠN GIẢN CHO

VIỆC CHỈ ĐỊNH KS

Đờm đục thường có kết

cấy đờm dương tính

0 20 40 60 80 100 120 Presence of neutrophils

Gram stain Positive culture >10 CFU/mL

P er ce n ta ge o f sa m p le s (% ) Purulent Mucoid

Đờm xanh liên quan đến tăng

bạch cầu trung tính

0

1

2

3

4

5

<25

25-50

50-100

>100

Sp

u

tu

m

c

o

lo

u

r

fr

o

m

s

ta

n

d

a

rd

c

h

a

rt

Number of neutrophils in low power field

Stockley RA et al CHEST 2000; 117: 1638–1645

White

Green/

Brown

(15)

SƠ ĐỒ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KS ĐIỀU TRỊ

ĐỢT CẤP COPD

Siddiqi S et al Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 31: 31–44

COPD

Mức độ vừa nặng

Có triệu chứng sau: • Khó thở tăng

• Tăng khối lượng đờm

• Tăng khối lượng mủ đờm

Mức độ nhẹ

Có triệu chứng sau:

• Khó thở tăng

• Tăng khối lượng đờm

• Tăng khối lượng mủ đờm

COPD phức tạp ≥1 yếu tố nguy ≥3 đợt viêm cấp/năm

FEV1 <50% dự đoán

Tuổi >65 Có bệnh tim mạch COPD đơn

Khơng có yếu tố nguy <3 đợt viêm cấp/năm

FEV1 >50% dự đoán

Tuổi <65

Khơng có bệnh tim mạch

Không sử dụng kháng sinh

Tăng liều thuốc giãn phế quản

Điều trị triệu chứng

Hướng dẫn bệnh nhân ghi nhận

triệu chứng khác

• Macrolide hệ (azithromycin, clarithromycin) • Cephalosporin (cefuroxime, cefpodoxime, cefdinir) • Ketolide (telithromycin)

• Doxycycline

• Trimethoprim/sufamethoxazole

* Nếu có biểu mức kháng sinh (<3 months) cần đổi loại kháng sinh khác

• Fluoroquinolone (moxifloxacin, gemifloxacin,

levofloxacin)

• Amoxicillin/clavunate

• * Nếu có nguy nhiễm Pseudomonas nên sử dụng

ciprofloxacin ni cấy đờm

* Nếu có biểu mức kháng sinh (<3 months) cần đổi loại kháng sinh khác

(16)

LỢI ÍCH CỦA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH



Với bệnh nhân:



Giãn thời gian đợt cấp (fluoroquinolones)



Giảm nguy cần dùng kháng sinh kéo dài



Tăng chất lượng sống



Giảm thiểu thất bại điều trị tái nhập viện đến

mức có thể:



Giảm chi phí điều trị



Giảm nguy vi khuẩn kháng thuốc

Wilson R et al CHEST 2004; 24: 953–964 Wilson R et al Thorax 2006; 61: 337–342 Wilson R et al Clin Ther 2002; 24: 639–652

(17)

KS LÀM GIẢM NGUY CƠ THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ

Quon BE et al CHEST 2008; 133: 756–766

Nguy tương đối (RR) (95% CI)

Tổng hợp

(RR, 0.54; 95% CI: 0.32–0.92)

Elmes et al., 1965

Pines et al., 1968

Anthonisen et al., 1987

Jorgensen et al., 1992

Nouira et al., 2001

10

0.1

0.2

0.5

1

2

5

Ủng hộ placebo

Ủng hộ kháng sinh

(18)

Nouira S et al Lancet 2001; 358: 2020–2025

Tỷ

lệ

tử

vong

(%

)

Kháng sinh làm giảm tử vong

bệnh nhân AECOPD cần thơng khí hỗ trợ

* P=0.01 vs placebo

*

4

22

20

15

10

5

0

Ofloxacin

Placebo

(19)

CÁC KHÁNG SINH ĐƯỢC KHUYẾN NGHỊ

SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ AECOPD

Woodhead M et al Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl 6): E1-E59 Sethi S, Murphy TF NEJM 2008;359:2355-65

Nhóm

Kháng sinh

β-Lactams

Penicillin, ampicillin, amoxicillin

β-Lactam with β-Lactamase

inhibitor

Amoxicillin/clavulanic acid, ampicillin/sulbactam

Macrolides

Erythromycin, clarithromycin, roxithromycin,

azithromycin

Ketolides

Telithromycin

Cephalosporins

2

nd

generation: cefprozil, cefuroxime

3

rd

generation: cefdinir, cefixime, cefpodoxime,

ceftibuten, ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime

Sulphonamides

Trimethoprim/sulfamethoxazole

Tetracyclines

Tetracycline, doxycycline

(20)



Với bệnh nhân:





mức có thể:



(21)

Fluoroquinolones kéo dài thời gian đến đợt cấp

tiếp theo so với KS so sánh khác

Derived from data in Wilson R et al CHEST 2004; 125: 953–964

*Composite event: treatment failure and/or new exacerbation and/or any further antibiotic treatment; Reporting period: from

randomisation up to months post-study therapy; ‡Log rank test showed statistically significant superiority of moxifloxacin for up to months post-treatment

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time since randomisation (months)

P=0.03

‡

Moxifloxacin

Comparator

P

a

tients

not

e

x

per

ie

nci

ng

c

omposi

te

e

v

e

nt

(%

)

(N=324)

(N=319)

Thời gian trung bình đợt cấp sau điều trị moxifloxacin dài

đáng kể (p=0,03)

2

• Trung vị: moxifloxacin = 131.0 ngày; KS khác = 103.5 ngày

• Trung bình: moxifloxacin = 132.8 ngày; KS khác = 118.0 ngày

(22)



Với bệnh nhân:





mức có thể:



(23)

KS CẢI THIỆN ĐÁNG KỂ CHẤT LƯỢNG

CUỘC SỐNG

Sethi S et al Respir Res 2010; 11: 10

Kết từ nghiên cứu PULSE chứng minh

moxifloxacin cải thiện chất lượng sống (đo SGRQ) so

với placebo

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

8

16

24

32

40

48

(end of

treatment)

S

G

R

Q

t

o

ta

l

s

c

o

re

(

c

h

a

n

g

e

f

ro

m

b

a

s

e

li

n

e

)

Moxifloxacin

Placebo

Treatment time (weeks)

(24)



Với bệnh nhân:





mức có thể:



(25)

0

5

10

15

20

25

30

Avelox

Amoxicillin/clavulanic acid

Moxifloxacin

n/N (%)

Amoxicillin/clavulanic acid

n/N (%)

50/260 (19.2)

68/261 (26.1)

Cl

inica

l

fa

ilu

re

(% p

a

tie

n

ts)

Per-protocol with pathogens

P=0.030

Moxifloxacin giảm tỉ lệ thất bại lâm sàng sau

điều trị tuần bn AECOPD nhiễm khuẩn

Wilson R et al., Eur Respir J 2012; 40: 17–27]

(26)

Moxifloxacin vượt qua ngưỡng MPC làm

giảm kháng thuốc chọn lọc

MPC90

Thời gian sau sử dụng

thuốc (giờ)

Moxifloxacin 400 mg

Levofloxacin 750 mg

Levofloxacin 500 mg

Nồng độ Levofloxacin

dưới ngưỡng MPC

trong toàn thời gian

đối với liều 500-mg

MPC90

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

10

20

30

40

50

MIC99

Nồng độ Levofloxacin vượt qua

ngưỡng MPC

gần đối

với liều 750-mg

Nồng độ

Moxifloxacin vượt

ngưỡng MPC

gần 12

MIC99

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

10

20

30

40

50

Nồn

g

độ

th

uốc

tron

g

huy

ế

t

tư

ơng

(mg/L)

(27)

Tỷ lệ thất bại với kháng sinh “third line”

thấp đáng kể so với kháng sinh

“first line” “second line”

0

5

10

15

20

25

1st Line (n=100) 2nd Line (n=67)

3rd Line (n=57)

Failure rates for patients treated with

different antibiotic categories

1

st

Line

2

nd

Line

3

rd

Line

amoxicillin,

co-trimoxazole,

tetracycline,

erythromycin

cephradine,

cefuroxime,

cefaclor, cefprozil

amoxicillin /

clavulanic acid,

azithromycin

ciprofloxacin

Destache CJ et al J Antimicrob Chemother 1999; 43(Suppl A): 107–113

P<0.05

*Các kháng sinh xếp nhóm cách chủ quan

Pati

en

ts

(%

(28)

Hướng dẫn ERS: Các KS

đề xuất cho đợt cấp COPD

29

Woodhead M et al Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl 6): E1-E59

Lựa chọn

Nhóm thay

thế

Khơng có nguy

nhiễm P aeruginosa

Amoxicillin /

clavulanic acid

Levofloxacin

Moxifloxacin

Piperacillin/

tazobactam

i.v

Có nguy nhiễm P

aeruginosa

Ciprofloxacin*

(29)

TẠI SAO LỰA CHỌN FLUOROQUINOLONE?



Khả xâm nhập vào tế bào, hiệu

các vi khuẩn điển hình khơng điển hình



Khả xâm nhập vào cấu trúc phổi cao



Đề kháng với FQs thấp



Đường tiêm uống sinh khả dụng

thuận lợi cho việc xuống thang

(30)

Đề kháng fluoroquinolone thấp

fluoroquinolone kê đơn ngày nhiều

Mạng lưới giám sát vi khuẩn Canada phân tích phân lập từ năm 1999

đến năm 2009 (n=26.081) cho thấy:

n

Từ1999 đến 2009 kê toa fluoroquinolone tăng từ 64 đến 96 toa thuốc 1000

người/năm

n

Kê toa cho nhiễm khuẩn đường hô hấp tăng từ 5.9% đến 10.7%

Kê toa có ciprofloxacin giảm từ 5.3% đến 0.5%

Ô

Kê toa cho levofloxacin moxifloxacin tăng từ 1.5% đến 5.9%

Ô

Mặc dù vậy, đề kháng levofloxacin moxifloxacin thấp <2% (MIC ≥4 μg/mL)

Patel et al Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:3703–8

0 10 12 14 0.5 1.5 2.5

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Ph

ầ n tră m n h iễ m k h u ẩ n đ ườ n g h ô h ấ p d ướ i đ ượ c đ iề u trị b ằ n g fl u o ro q u in o lo n e (% ) Khán g Fl uo roq ui no lon e (% )

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Fluoroquinolone Rx

(31)

KẾT LUẬN



Đợt cấp COPD tình trạng xấu đột ngột

bệnh đòi hỏi phải thay đổi điều trị



80% nguyên nhân gây đợt cấp nhiễm trùng



KS

được định cho BN COPD đợt cấp có

dấu hiệu nhiễm trùng phân tầng theo nguyên tắc

Anthonisen



Qua

một số nghiên cứu: Moxifloxacin giảm tỷ lệ

(32)