Tổng hợp hydroxyalkyl β cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc

Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Thư viện ĐHYD-TP.HCM PHÙNG ĐỨC TRUYỀN TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN TRONG BÀO CHẾ THUỐC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC TP Hồ Chí Minh - Năm 2014 Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Thư viện ĐHYD-TP.HCM PHÙNG ĐỨC TRUYỀN TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN TRONG BÀO CHẾ THUỐC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm Mã số: 62730101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Văn Tịnh PGS.TS Huỳnh Văn Hóa TP Hồ Chí Minh - Năm 2014 Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khác Thư viện ĐHYD-TP.HCM Phùng Đức Truyền Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC CÁC HÌNH xiii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiv Thư viện ĐHYD-TP.HCM DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xvi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 1.2 Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 13 1.3 Tối ƣu hóa thơng số phản ứng tổng hợp 14 1.4 Phức thuốc-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (thuốc-HPβCD) 15 1.5 Phức thuốc-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (thuốc-HBβCD) 25 1.6 Các hoạt chất đƣợc ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 26 CHƢƠNG - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tƣợng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị 31 2.1.1 Đối tƣợng nghiên cứu 31 2.1.2 Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, điều chế 31 2.1.3 Tối ƣu hóa qui trình tổng hợp xử lý thống kê với trợ giúp phần mềm 33 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 33 2.2.2 Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 39 2.2.3 Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD) 41 Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM iv 2.2.4 Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) 46 2.2.5 So sánh độ hòa tan, độ tan rutin phức R-HBβCD rutin phức R-HPβCD 46 2.2.6 Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) 46 2.2.7 Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD) 49 2.2.8 So sánh độ hòa tan, độ tan ITZ phức ITZ-HBβCD ITZ phức ITZ-HPβCD 49 2.2.9 Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) 49 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 52 Thư viện ĐHYD-TP.HCM 3.2 Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 64 3.3 Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD) 74 3.4 Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) 81 3.5 So sánh độ hòa tan, độ tan rutin phức R-HBβCD rutin phức R-HPβCD 85 3.6 Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) 87 3.7 Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD) 92 3.8 So sánh độ hòa tan, độ tan ITZ phức ITZ-HBβCD ITZ phức ITZ-HPβCD 97 3.9 Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) 99 CHƢƠNG BÀN LUẬN 105 4.1 Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 105 4.2 Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 119 4.3 Điều chế phức R-HPβCD 123 4.4 Điều chế phức R-HBβCD 126 4.5 So sánh độ hòa tan, độ tan rutin phức R-HBβCD rutin phức R-HPβCD 127 4.6 Điều chế phức ITZ-HPβCD 128 4.7 Điều chế phức ITZ-HBβCD 131 Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM v 4.8 So sánh độ hòa tan, độ tan ITZ phức ITZ-HBβCD ITZ phức ITZ-HPβCD 132 4.9 Điều chế phức ME-HPβCD 132 KẾT LUẬN 135 KIẾN NGHỊ 136 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO Thư viện ĐHYD-TP.HCM PHỤ LỤC Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Thư viện ĐHYD-TP.HCM Ký hiệu, từ viết tắt Chữ đầy đủ nghĩa tiếng Việt AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CE Complexation Efficiency (Hiệu tạo phức) Cmax Nồng độ tối đa COSY Correlation Spectroscopy: (Phổ COSY) d Doublet (Mũi đôi) dd Doublet of doublets (Mũi đôi-đôi) DĐVN Dƣợc điển Việt nam DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (Phổ DEPT) dm Dung môi DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degree of Substitution (Độ thế) DSC Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) Eur Ph European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) HBβCD 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ HMBC) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPβCD 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ HSQC) IR Infrared (Hồng ngoại) ITZ Itraconazol ITZ-HBβCD Phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ITZ-HPβCD Phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM Thư viện ĐHYD-TP.HCM vii J Hằng số ghép K1:1 Hằng số cân (Hằng số bền phức chất) kDa Kilodalton (Đơn vị đo khối lượng phân tử) kl/tt Khối lƣợng/thể tích m Multiplet (Mũi đa) ME Meloxicam m/z Tỷ lệ khối lƣợng điện tích ion ME-HPβCD Phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin MS Mass Spectroscopy (Phổ khối) ms Molar substitution (Mức độ thay phân tử) NMR Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ NOESY) pic Đỉnh, (Mũi) ppm Part per million (Phần triệu) R-HBβCD Phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin R-HPβCD Phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin ROESY Rotating-Frame Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ ROESY) RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) s Singlet (Mũi đơn) SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) t Triplets (Mũi ba) TCCS Tiêu chuẩn sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TLC Thin Layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng) Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa TT Thuốc Thử tt Thể tích Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM viii USP-NF The United States Pharmacopoeia and The National Formulary (Dược điển Dược thư Hoa kỳ) Ultraviolet (Tử ngoại) X Giá trị trung bình βCD Beta Cyclodextrin Thư viện ĐHYD-TP.HCM UV Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM ix DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất dùng cho tổng hợp 31 Bảng 2.2 Danh mục nguyên liệu dùng cho điều chế phức 31 Bảng 2.3 Danh mục hóa chất dùng cho phân tích, kiểm nghiệm 32 Bảng 2.4 Danh mục máy, thiết bị 32 Bảng 3.1 Ảnh hƣởng nồng độ NaOH đến hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HPβCD 53 Bảng 3.2 So sánh phổ IR HPβCD tổng hợp HPβCD thƣơng mại 53 Thư viện ĐHYD-TP.HCM Bảng 3.3 So sánh độ dịch chuyển hóa học phổ 1H 13C-NMR HPβCD tổng hợp HPβCD thƣơng mại 54 Bảng 3.4 Ảnh hƣởng vận tốc khuấy đến hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HPβCD 55 Bảng 3.5 Ảnh hƣởng nhiệt độ đến hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HPβCD 55 Bảng 3.6 Ảnh hƣởng thời gian đến hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HPβCD 56 Bảng 3.7 Mã hóa yếu tố biến thiên khảo sát qui trình tổng hợp HPβCD 57 Bảng 3.8 Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức kiểu bề mặt đáp ứng kết hiệu suất DS qui trình tổng hợp HPβCD 58 Bảng 3.9 Hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HPβCD điều kiện tối ƣu 59 Bảng 3.10 Sản phẩm phản ứng tổng hợp HPβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-propylen oxid khác 60 Bảng 3.11 Hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HPβCD cỡ lô kg 61 Bảng 3.12 Kết kiểm nghiệm HPβCD tổng hợp 62 Bảng 3.13 Độ ổn định HPβCD tổng hợp 62 Bảng 3.14 Công thức (cho lô) tổng hợp HPβCD 63 Bảng 3.15 Ảnh hƣởng nồng độ NaOH đến hiệu suất DS phản ứng tổng hợp HBβCD 65 Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 91 Rutin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Ethanol 96o Ethanol 96o Điều chế dung dịch HPβCD/ethanol Điều chế dung dịch rutin/ethanol (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ 60 oC) Phối hợp dung dịch Thư viện ĐHYD-TP.HCM (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ 60 oC) Phản ứng tạo phức R-HPβCD (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng) Ethanol thu hồi Cô dịch chứa phức R-HPβCD (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 70 oC) Sấy khô phức (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 70 oC) Thu sản phẩm Kiểm nghiệm Đóng gói sản phẩm Sơ đồ PL.24.1 Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 92 PHƢƠNG PHÁP KIỂM SOÁT – KIỂM NGHIỆM 3.1 Kiểm tra trình điều chế STT Giai đoạn Nguyên Nội dung Kiểm tra nguyên liệu Yêu cầu Phƣơng pháp Đạt tiêu chuẩn Quan sát, đối liệu Thư viện ĐHYD-TP.HCM chiếu Điều chế Kiểm tra thời gian khuấy, tốc Theo thông số dung dịch độ khuấy, nhiệt độ quy trình tạo phức Kiểm tra hịa tan hồn tồn Dung dịch rutin cồn suốt Quan sát, đối Kiểm tra hịa tan hồn tồn Dung dịch chiếu HPβCD cồn suốt Phản ứng Kiểm tra thời gian khuấy, Theo thông số Quan sát, đối tạo phức nhiệt độ quy trình chiếu Theo thơng số Quan sát, đối quy trình chiếu Kiểm tra nhiệt độ, áp suất, Theo thơng số Quan sát, đối độ ẩm quy trình chiếu Cô dịch Kiểm tra nhiệt độ, áp suất chứa phức Sấy phức 3.2 Kiểm nghiệm: Theo tiêu chuẩn sở (Phụ lục 17 đính kèm) TP Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng năm 2014 Ngƣời biên soạn Ngƣời kiểm tra Phùng Đức Truyền PGS.TS Huỳnh Văn Hóa Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Trung tâm KHCN Dƣợc Sài gòn GS.TS Lê Quan Nghiệm Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 93 Phụ lục 25 QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ PHỨC RUTIN-HYDROXYBUTYL-β-CYCLODEXTRIN Cơ quan ban hành: Trung tâm Khoa học cơng nghệ Dƣợc Sài gịn - Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí Minh Phạm vi thời gian hiệu lực: kể từ ngày ký ban hành ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Thư viện ĐHYD-TP.HCM Công thức: (cho lô) điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Nguyên liệu Tiêu chuẩn Đơn vị tính Số lƣợng Rutin TCCS gam 332,30 Hydroxybutyl-β-cyclodextrin TCCS gam 739,12 Ethanol 96o TCCS ml 5.000 MÔ TẢ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT 2.1 Sơ đồ giai đoạn sản xuất (Xem sơ đồ PL.25.1 trang PL.94) 2.2 Mô tả quy trình điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Cân thành phần theo cơng thức Hịa tan rutin (R) 3500 ml ethanol 96o cách khuấy hồi lƣu nhiệt độ 60 oC (1) Hòa tan hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 1500 ml ethanol 96o (2) Thêm lƣợng nhỏ dung dịch (1) vào (2), khuấy hồi lƣu 400 vòng/phút nhiệt độ 60 oC đến dung dịch suốt Giảm đến nhiệt độ phịng, khuấy tiếp Cơ thu hồi ethanol nhiệt độ 70 oC dƣới áp suất giảm Thu sản phẩm Sấy sản phẩm nhiệt độ 70 oC dƣới áp suất giảm đến độ ẩm qui định Kiểm nghiệm sản phẩm Đóng gói túi polyethylen hàn kín, dán nhãn, bảo quản nhiệt độ phịng Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 94 Hydroxybutyl-β-cyclodextrin Rutin Ethanol 96o Ethanol 96o Điều chế dung dịch HBβCD/ethanol Điều chế dung dịch rutin/ethanol (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ 60 oC) Phối hợp dung dịch Thư viện ĐHYD-TP.HCM (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ 60 oC) Phản ứng tạo phức R-HBβCD (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng) Ethanol thu hồi Cô dịch chứa phức R-HBβCD (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 70 oC) Sấy khô phức (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 70 oC) Thu sản phẩm Kiểm nghiệm Đóng gói sản phẩm Sơ đồ PL.25.1 Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 95 PHƢƠNG PHÁP KIỂM SỐT – KIỂM NGHIỆM 3.1 Kiểm tra q trình điều chế STT Giai đoạn Nguyên Nội dung Kiểm tra nguyên liệu Yêu cầu Phƣơng pháp Đạt tiêu chuẩn Quan sát, đối liệu Thư viện ĐHYD-TP.HCM chiếu Điều chế Kiểm tra thời gian khuấy, tốc Theo thông số dung dịch độ khuấy, nhiệt độ quy trình tạo phức Kiểm tra hịa tan hồn tồn Dung dịch rutin cồn suốt Quan sát, đối Kiểm tra hịa tan hồn tồn Dung dịch chiếu HBβCD cồn suốt Phản ứng Kiểm tra thời gian khuấy, Theo thông số Quan sát, đối tạo phức nhiệt độ quy trình chiếu Cơ dịch Kiểm tra nhiệt độ, áp suất Theo thông số Quan sát, đối quy trình chiếu Kiểm tra nhiệt độ, áp suất, Theo thơng số Quan sát, đối độ ẩm quy trình chiếu chứa phức Sấy phức 3.2 Kiểm nghiệm: Theo tiêu chuẩn sở (Phụ lục 18 đính kèm) TP Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng năm 2014 Ngƣời biên soạn Ngƣời kiểm tra Trung tâm KHCN Dƣợc Sài gịn Phùng Đức Truyền PGS.TS Huỳnh Văn Hóa GS.TS Lê Quan Nghiệm Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 96 Phụ lục 26 QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ PHỨC ITRACONAZOL-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN Cơ quan ban hành: Trung tâm khoa học cơng nghệ Dƣợc Sài gịn - Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí minh Phạm vi thời gian hiệu lực: kể từ ngày ký ban hành ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Thư viện ĐHYD-TP.HCM Công thức: (cho lô) điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Nguyên liệu Tiêu chuẩn Đơn vị tính Số lƣợng Itraconazol TCCS gam 353,00 Hydroxypropyl-β-cyclodextrin TCCS gam 1478,25 Ethanol 96o TCCS ml 5.000 HCl 0,1 M TCCS ml 1000 MƠ TẢ Q TRÌNH SẢN XUẤT 2.1 Sơ đồ giai đoạn sản xuất (Xem sơ đồ PL.26.1 trang PL.97) 2.2 Mô tả qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Cân chất tham gia tạo phức theo công thức Trộn thành hỗn hợp bột, cho vào bình cầu Thêm 5000 ml ethanol 96o vào, khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng, phân tán hỗn hợp Thêm giọt HCl 0,1 M đến dung dịch suốt Khuấy hồi lƣu 400 vòng/phút nhiệt độ phịng Cơ thu hồi ethanol nhiệt độ 40 oC dƣới áp suất giảm Sấy sản phẩm 40 oC dƣới áp suất giảm đến độ ẩm qui định Kiểm nghiệm sản phẩm Đóng gói túi polyethylen hàn kín, dán nhãn, bảo quản nhiệt độ phòng Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 97 Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) Ethanol 96o Itraconazol (ITZ) Phân tán hỗn hợp bột/ethanol (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng) HCl 0,1 M Thư viện ĐHYD-TP.HCM Phản ứng tạo phức ITZ-HPβCD (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phịng) Cơ dịch chứa phức ITZ-HPβCD (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 40 oC) Ethanol thu hồi Sấy khô phức (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 40 oC) Thu sản phẩm Kiểm nghiệm Đóng gói sản phẩm Sơ đồ PL.26.1 Qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 98 PHƢƠNG PHÁP KIỂM SỐT - KIỂM NGHIỆM 3.1 Kiểm tra q trình điều chế STT Giai đoạn Nguyên Nội dung Kiểm tra nguyên liệu Yêu cầu Phƣơng pháp Đạt tiêu chuẩn Quan sát, đối liệu Thư viện ĐHYD-TP.HCM chiếu Điều chế Kiểm tra thời gian khuấy dung dịch Kiểm tra hịa tan hồn tồn Dung dịch tạo phức ITZ ethanol suốt Phản ứng Kiểm tra thời gian khuấy, Theo thông số Quan sát, đối tạo phức nhiệt độ quy trình chiếu Theo thơng số Quan sát, đối quy trình chiếu Kiểm tra nhiệt độ, áp suất, Theo thông số Quan sát, đối độ ẩm quy trình chiếu Cơ dịch Kiểm tra nhiệt độ, áp suất chứa phức Sấy phức Quan sát 3.2 Kiểm nghiệm: Theo tiêu chuẩn sở (Phụ lục 19 đính kèm) TP Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng năm 2014 Ngƣời biên soạn Ngƣời kiểm tra Trung tâm KHCN Dƣợc Sài gòn Phùng Đức Truyền PGS.TS Huỳnh Văn Hóa GS.TS Lê Quan Nghiệm Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 99 Phụ lục 27 QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ PHỨC ITRACONAZOL-HYDROXYBUTYL-β-CYCLODEXTRIN Cơ quan ban hành: Trung tâm khoa học công nghệ Dƣợc Sài gịn - Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí Minh Phạm vi thời gian hiệu lực: kể từ ngày ký ban hành ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Công thức: (cho lô) điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Thư viện ĐHYD-TP.HCM Nguyên liệu Tiêu chuẩn Đơn vị tính Số lƣợng Itraconazol TCCS gam 353,00 Hydroxybutyl-β-cyclodextrin TCCS gam 1525,11 Ethanol 96o TCCS ml 5.000 HCl 0,1 M TCCS ml 1000 MÔ TẢ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT 2.1 Sơ đồ giai đoạn sản xuất (Xem sơ đồ PL.27.1 trang PL.100) 2.2 Mơ tả qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Cân chất tham gia tạo phức theo công thức Trộn thành hỗn hợp bột, cho vào bình cầu Thêm 5000 ml ethanol 96o vào, khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng, phân tán hỗn hợp Thêm giọt HCl 0,1 M đến dung dịch suốt Khuấy hồi lƣu 400 vòng/phút nhiệt độ phòng Cô thu hồi ethanol nhiệt độ 40 oC dƣới áp suất giảm Sấy sản phẩm 40 oC dƣới áp suất giảm đến độ ẩm qui định Kiểm nghiệm sản phẩm Đóng gói túi polyethylen hàn kín, dán nhãn, bảo quản nhiệt độ phòng Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 100 Hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) Ethanol 96o Itraconazol (ITZ) Phân tán hỗn hợp bột/ethanol (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng) HCl 0,1 M Thư viện ĐHYD-TP.HCM Phản ứng tạo phức ITZ-HBβCD (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phòng) Cô dịch chứa phức ITZ-HBβCD (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 40 oC) Ethanol thu hồi Sấy khô phức (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 40 oC) Thu sản phẩm Kiểm nghiệm Đóng gói sản phẩm Sơ đồ PL.27.1 Qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 101 PHƢƠNG PHÁP KIỂM SOÁT – KIỂM NGHIỆM 3.1 Kiểm tra trình điều chế STT Giai đoạn Nguyên Nội dung Kiểm tra nguyên liệu Yêu cầu Phƣơng pháp Đạt tiêu chuẩn Quan sát, đối liệu Thư viện ĐHYD-TP.HCM chiếu Điều chế Kiểm tra thời gian khuấy Dung dịch dung dịch Kiểm tra hòa tan hoàn toàn suốt Quan sát tạo phức ITZ ethanol Phản ứng Kiểm tra thời gian khuấy, Theo thông số Quan sát, đối tạo phức nhiệt độ quy trình chiếu Theo thơng số Quan sát, đối quy trình chiếu Kiểm tra nhiệt độ, áp suất, Theo thơng số Quan sát, đối độ ẩm quy trình chiếu Cơ dịch Kiểm tra nhiệt độ, áp suất chứa phức Sấy phức 3.2 Kiểm nghiệm: Theo tiêu chuẩn sở (Phụ lục 20 đính kèm) TP Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng năm 2014 Ngƣời biên soạn Ngƣời kiểm tra Trung tâm KHCN Dƣợc Sài gòn Phùng Đức Truyền PGS.TS Huỳnh Văn Hóa GS.TS Lê Quan Nghiệm Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 102 Phụ lục 28 QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ PHỨC MELOXICAM-HYDROXYPROPYL-βCYCLODEXTRIN Cơ quan ban hành: Trung tâm khoa học công nghệ Dƣợc Sài gòn – Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí Minh Phạm vi thời gian hiệu lực: kể từ ngày ký ban hành ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Thư viện ĐHYD-TP.HCM Công thức: (cho lô) điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Nguyên liệu Tiêu chuẩn Đơn vị tính Số lƣợng Meloxicam TCCS gam 175,70 Hydroxypropyl-β-cyclodextrin TCCS gam 739,12 Ethanol 96o TCCS ml 4.000 Dung dịch amoniac 25% TCCS ml 1000 MƠ TẢ Q TRÌNH SẢN XUẤT 2.1 Sơ đồ giai đoạn sản xuất (Xem sơ đồ PL.28.1 trang PL.103) 2.2 Mơ tả qui trình điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Cân chất tham gia tạo phức theo cơng thức Cho meloxicam vào bình cầu, cho 2000 ml ethanol 96o vào, gia nhiệt đến 60 oC, khuấy đều, nhỏ giọt nƣớc amoniac (NH3) 25% vào tới meloxicam tan hồn tồn, hạ đến nhiệt độ phịng (1) Cho hydroxypropyl-β-cyclodextrin vào bình cầu, cho ethanol 96o vào để hòa tan (2) Cho dung dịch (1) từ từ vào (2) khuấy hồi lƣu 400 vòng/phút nhiệt độ phịng Cơ thu hồi ethanol nhiệt độ 70 oC dƣới áp suất giảm Sấy sản phẩm 70 oC dƣới áp suất giảm đến độ ẩm qui định Kiểm nghiệm sản phẩm Đóng gói túi polyethylen hàn kín, dán nhãn, bảo quản nhiệt độ phòng Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 103 Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) Meloxicam (ME) Ethanol 96o Ethanol 96o Điều chế dung dịch HPβCD/ethanol Điều chế dung dịch ME/ethanol (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ 60 oC) NH3 25% Thư viện ĐHYD-TP.HCM Phản ứng tạo phức ME-HPβCD (Khuấy hồi lƣu nhiệt độ phịng) Cơ dịch chứa phức ME-HPβCD (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 70 oC) Ethanol thu hồi Sấy khô phức (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 70 oC) Thu sản phẩm Kiểm nghiệm Đóng gói sản phẩm Sơ đồ PL.28.1 Qui trình điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 104 PHƢƠNG PHÁP KIỂM SOÁT – KIỂM NGHIỆM 3.1 Kiểm tra trình điều chế STT Giai đoạn Nguyên Nội dung Kiểm tra nguyên liệu Yêu cầu Phƣơng pháp Đạt tiêu chuẩn Quan sát, đối liệu chiếu Điều chế Kiểm tra lƣợng NH3 Theo thông số Quan sát, đối dung dịch Kiểm tra hòa tan hồn tồn quy trình chiếu tạo phức ME ethanol Dung dịch Quan sát suốt Thư viện ĐHYD-TP.HCM Phản ứng Kiểm tra thời gian khuấy, Theo thông số Quan sát, đối tạo phức nhiệt độ quy trình chiếu Theo thơng số Quan sát, đối quy trình chiếu Kiểm tra nhiệt độ, áp suất, Theo thơng số Quan sát, đối độ ẩm quy trình chiếu Cơ dịch Kiểm tra nhiệt độ, áp suất chứa phức Sấy phức 3.2 Kiểm nghiệm: Theo tiêu chuẩn sở (Phụ lục 21 đính kèm) TP Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng năm 2014 Ngƣời biên soạn Ngƣời kiểm tra Phùng Đức Truyền PGS.TS Huỳnh Văn Hóa Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Trung tâm KHCN Dƣợc Sài gòn GS.TS Lê Quan Nghiệm Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM 105 Phụ lục 29 CÁC PHIẾU KIỂM NGHIỆM 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Thư viện ĐHYD-TP.HCM Phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin Phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... học Y Dược TP.HCM Từ lý trên, đề tài ? ?Tổng hợp hydroxyalkyl- β- cyclodextrin ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan bào chế thuốc? ?? đƣợc thực gồm mục tiêu cụ thể sau: Tổng hợp 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin. .. 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin dùng làm tá dƣợc khơng thể áp dụng qui trình vào tổng hợp HBβCD dùng làm tá dƣợc đƣợc Nghiên cứu tổng hợp ứng dụng 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin bào chế thuốc nƣớc chƣa... [89] Tăng an toàn thuốc HPβCD làm tăng độ tan thuốc, điều cho phép sử dụng thuốc liều thấp nhờ làm giảm độc tính thuốc HPβCD tạo phức với thuốc mức độ phân tử nên ngăn chặn thuốc tiếp xúc trực