1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Nghiên cứu gen her2 và phân nhóm phân tử ung thư vú ”

165 20 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Cấu trúc

  • ĐẶT VẤN ĐỀ

    • Với mục tiêu nghiên cứu:

  • Chương 1-TỔNG QUAN TÀI LIỆU

    • 1.1 Sơ lược mô học của vú

      • Hình 1.1 Cấu trúc mô học bình thường của biểu mô vú.

        • Nguồn: “Histopathology for Pathologists” [100]

    • 1.2 Đặc điểm các dấu chứng sinh học của biểu mô vú bình thường

    • 1.3 Đặc điểm bệnh học của ung thư vú

      • 1.3.1 Định nghĩa ung thư vú xâm lấn theo Tổ chức Y tế Thế giới

      • 1.3.2 Phân loại u vú

        • Bảng 1.1 Phân loại u vú theo Tổ chức Y tế Thế giới 2003

      • 1.3.3 Đặc điểm một số loại ung thư vú thường gặp

        • 1.3.3.1 Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu:

        • 1.3.3.2 Carcinôm dạng sàng xâm lấn

        • 1.3.3.3 Carcinôm nhú xâm lấn

        • 1.3.3.4 Carcinôm nhầy xâm lấn

          • Hình 1.2 Hình ảnh một số loại mô học thường gặp của ung thư vú xâm lấn

            • Nguồn: “Modern Surgical Pathology” [125]

        • 1.3.3.5 Carcinôm tiểu thùy xâm lấn của vú

          • Hình 1.3 Carcinôm tiểu thùy xâm lấn.

            • Nguồn: “Modern Surgical Pathology” [125]

      • 1.3.4 Đặc điểm độ mô học của ung thư vú:

        • Hình 1.4 Hình ảnh vi thể độ mô học của ung thư vú

          • Nguồn: “Modern Surgical Pathology” [125]

      • 1.3.5 Giai đoạn ung thư vú theo pTNM

        • Giai đoạn 0: Tis N0, M0

        • Giai đoạn I: T1 N0 M0

        • Giai đoạn II:

        • Giai đoạn III:

        • Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳ M1

    • 1.4 Đặc điểm sinh học phân tử của ung thư vú

      • 1.4.1 Yếu tố nội tiết:

      • 1.4.2 Gen sinh ung:

        • *Gen HER2 và vai trò của thụ thể HER2 (trình bày riêng ở phần sau).

        • *Gen Cyclins:

        • *Gen c-myc

        • *E-cadherin:

      • 1.4.3 Gen đè nén u p53

        • Sơ đồ 1.1 Vai trò của gen p53

          • Nguồn: “Molecular biology of breast cancer” [39]

      • 1.4.4 Đặc tính sinh học chỉ số phân bào Ki-67

      • 1.4.5 Dấu chứng sinh học CK5/6

    • 1.5 Đặc điểm của dấu chứng sinh học HER2 trong ung thư vú

      • Hình 1.5 Con đường phiên mã, tổng hợp HER2 (A), Cấu trúc thụ thể HER (B)

        • nguồn: “Human Pathology” [56] Nguồn: “J Cell Phys 2000” [75]”

      • 1.5.1 Sự hoạt hóa các thụ thể HER [129]

        • Hình 1.6 Chỉ số đáp ứng phân bào của các cặp thụ thể HER

          • Nguồn: “Biology of HER2” [129]

        • Hình 1.7 Sự bắt cặp thụ thể HER, kích hoạt các đường truyền tín hiệu

          • Nguồn: “J Cell Phys 2000” [75]

      • 1.5.2 Thụ thể HER2 và cơ sở miễn dịch trị liệu ung thư vú [129]

        • Hình 1.8 Vai trò của kháng thể kháng HER2

          • Nguồn: “J Cell Phys 2000” [75]”

    • 1.6 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán điều trị trong ung thư vú

      • 1.6.1 Yếu tố di truyền

      • 1.6.2 Kích thước khối u

      • 1.6.3 Độ mô học và tiên lượng

      • 1.6.4 Tình trạng hoại tử u trong ung thư vú xâm lấn

      • 1.6.5 Chỉ số tế bào u chết theo lập trình

      • 1.6.6 Thành phần carcinôm tại chỗ trong khối u

      • 1.6.7 Xâm lấn mạch máu.

      • 1.6.8 Xâm nhập mạch lymphô và di căn hạch

      • 1.6.9 Tình trạng di căn xa

      • 1.6.10 Xác định nhóm nguy cơ của bệnh nhân ung thư vú

        • Bảng 1.2 Phân loại nhóm nguy cơ của bệnh nhân ung thư vú

    • 1.7 Phân loại các phân nhóm phân tử ung thư vú

      • 1.7.1 Sơ lược về tế bào gốc ung thư vú

        • Sơ đồ 1.2 Vai trò của các thụ thể nội tiết trong sự kiểm soát tế bào gốc vú

          • Nguồn: “J Pathol 2011” [27]

      • 1.7.2 Cơ sở phân tử của phân nhóm ung thư vú

        • Sơ đồ 1.3 Các con đường biệt hóa khác nhau của sự tiến triển ung thư vú.

          • Nguồn: “J Pathol 2011” [27]

      • 1.7.3 Đặc điểm của các phân nhóm phân tử ung thư vú

        • Sơ đồ 1.4 Các phân nhóm phân tử trong ung thư vú

          • Nguồn: “Diagn Mol Pathol, 2009” [113]

        • 1.7.3.1 Đặc điểm của phân nhóm phân tử lòng ống

        • 1.7.3.2 Đặc điểm phân nhóm phân tử HER2

        • 1.7.3.3 Đặc điểm phân nhóm giống đáy

        • 1.7.3.4 Đặc điểm phân nhóm không phân loại

    • 1.8 Các phương pháp nhận biết các dấu chứng sinh học

      • 1.8.1 Phương pháp hóa mô miễn dịch

      • 1.8.2 Phương pháp lai tại chỗ

        • 1.8.2.1 Nguyên tắc của phương pháp lai tại chỗ

        • 1.8.2.2 Phương pháp lai tại chỗ gắn màu

        • 1.8.2.3 Phương pháp lai tại chỗ gắn bạc

        • 1.8.2.4 Phương pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang

          • Sơ đồ 1.5 Sơ đồ lai phân tử trong kỹ thuật FISH

            • Nguồn: “Human Pathology” [56]

  • Chỉ số

  • đáp ứng

  • phân bào

  • Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

    • 2.1 Đối tượng nghiên cứu

      • 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu:

      • 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

    • 2.2 Phương pháp nghiên cứu:

      • 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu:

      • 2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

      • 2.2.4 Các bước tiến hành

        • 2.2.4.1 Cố định mô

        • 2.2.4.2 Cắt lọc bệnh phẩm:

        • 2.2.4.3 Qui trình xử lý mô:

        • 2.2.4.4 Nhuộm H&E:

        • 2.2.4.5 Khảo sát mô bệnh học:

          • Bảng 2.1 Chẩn đoán độ mô học theo tiêu chuẩn Nottingham

        • 2.2.4.6 Chọn vùng ung thư xâm lấn:

      • 2.2.5 Phương pháp hóa mô miễn dịch

        • 2.2.5.1 Các loại kháng thể và nguồn gốc:

        • 2.2.5.2 Quy trình hóa mô miễn dịch:

        • Chuẩn bị tiêu bản:

        • Vật liệu dùng trong quy trình:

        • Nhuộm tiêu bản

          • Bảng 2.2 Quy trình nhuộm HMMD trên máy BenchMark XT

        • Các bước sau nhuộm:

        • 2.2.5.3 Tiêu bản kiểm chứng:

        • Mẫu chứng dương:

        • Mẫu chứng âm:

        • 2.2.5.4 Cách đánh giá các dấu chứng sinh học trên tiêu bản HMMD:

        • Cách đánh giá biểu hiện chỉ số phân bào Ki-67:

        • Đánh giá biểu hiện dấu chứng sinh học CK5/6:

        • * Cách đánh giá thụ thể HER2 trên tiêu bản HMMD:

          • Hình 2.1 Biểu hiện thụ thể HER2 /HMMD

            • Nguồn: “Human Pathology 36, 2005” [56]

        • Đánh giá ER, PR theo thang điểm Allred [18]:

          • Bảng 2.3 Thang điểm Allred đánh giá tình trạng ER, PR

      • 2.2.6 Phương pháp Lai tại chỗ gắn huỳnh quang

        • 2.2.6.1 Quy trình lai:

        • Chuẩn bị mẫu:

        • Khử paraffin của tiêu bản

        • Xử lý paraffin.

        • Xử lý protease

        • Khử nước

        • Tách DNA và lai đồng thời, dùng máy ThermoBrite

        • Rửa sau khi lai

        • Nhuộm màu tương phản nhân

        • 2.2.6.2 Đánh giá dấu ấn sinh học HER2 bằng phương pháp FISH

          • Hình 2.2 Đối chiếu song song tiêu bản nhuộm H&E (A) và tiêu bản FISH, nhuộm DAPI (B)

            • Nguồn: “Human Pathology” [56]

        • Cách đếm tín hiệu trên tiêu bản huỳnh quang:

          • Hình 2.3 Hình ảnh FISH hai màu.

            • Nguồn: “Human Pathology” [56]

        • Kết quả HER2 trên FISH

      • 2.2.7 Phương pháp phân loại các phân nhóm phân tử ung thư vú

        • Bảng 2.4 Phân loại các các phân nhóm ung thư vú [113]

      • 2.2.8 Xử lý số liệu

    • 2.3 Đạo đức nghiên cứu

    • 2.4 Trang thiết bị dùng cho nghiên cứu

      • Hình 2.4 Các trang thiết bị dùng trong nghiên cứu.

  • Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

    • 3.1 Đặc điểm bệnh học lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

      • 3.1.1 Kết quả khảo sát tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

        • Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

        • Bảng 3.1 Phân bố tuổi theo nhóm tuổi trẻ

      • 3.1.2 Kết quả khảo sát giai đoạn ung thư tại thời điểm chẩn đoán

        • Biểu đồ 3.2 Phân bố giai đoạn của bệnh nhân ung thư vú trong nghiên cứu

      • 3.1.3 Kết quả khảo sát kích thước u của bệnh nhân trong nghiên cứu

        • Bảng 3.2 Phân bố kích thước khối u

      • 3.1.4 Kết quả khảo sát số lượng hạch di căn trong nghiên cứu

        • Bảng 3.3 Kết quả khảo sát tình trạng hạch

      • 3.1.5 Kết quả khảo sát loại mô bệnh học của bệnh nhân trong nghiên cứu

        • Bảng 3.4 Các loại mô bệnh học gặp trong nghiên cứu

      • 3.1.6 Kết quả khảo sát độ mô học trong nghiên cứu

        • Biểu đồ 3.3 Phân bố độ mô học

        • Bảng 3.5 Tương quan giữa độ mô học với ung thư vú trẻ tuổi

          • (2 (2) = 7,28 với p= 0,02

          • Phép kiểm tương quan Spearman's rho, p= 0,01

          • Biểu đồ 3.4 Tương quan giữa các dấu chứng sinh học với các đặc điểm bệnh học lâm sàng

          • Hình 3.1 Hình ảnh vi thể các loại carcinôm xâm lấn

    • 3.2 Kết quả khảo sát đặc tính sinh học HER2 ở bệnh nhân ung thư vú

      • 3.2.1 Kết quả khảo sát biểu hiện thụ thể HER2 bằng HMMD

        • Biểu đồ 3.5 Kết quả tình trạng thụ thể HER2 bằng phương pháp HMMD

        • Hình 3.2 Hình ảnh biểu hiện thụ thể HER2/HMMD.

      • 3.2.2 Kết quả khảo sát biểu hiện gen HER2 bằng phương pháp FISH.

        • Bảng 3.6 Biểu hiện gen HER2 bằng phương pháp FISH

          • Phép kiểm tương quan Spearman's rho

          • *Tương quan có ý nghĩa mức p= 0.05 (2 đuôi).

          • **Tương quan có ý nghĩa mức p= 0,01 (2 đuôi).

          • Biểu đồ 3.6 Tương quan đa biến với tình trạng khuếch đại gen HER2

        • Bảng 3.7 Số lượng bản sao HER2 và CEP17/FISH

      • 3.2.3 Sự tương hợp giữa hai phương pháp khảo sát HER2

        • Bảng 3.8 Sự tương hợp giữa hai phương pháp khảo sát HER2

          • Cramer's V = 0,659 với P=0,0001

          • Hình 3.3 Hình ảnh gen HER2/FISH.

          • Hình 3.4 Hình ảnh không tương hợp giữa HMMD và FISH

    • 3.3 Kết quả phân loại các phân nhóm phân tử ung thư vú

      • 3.3.1 Kết quả khảo sát các dấu chứng sinh học

        • 3.3.1.1 Kết quả khảo sát thụ thể nội tiết Estrogen và Progesteron.

          • Bảng 3.9 Tình trạng ER, PR/HMMD

            • Hình 3.5 Hình ảnh ER và PR/HMMD

        • 3.3.1.2 Kết quả khảo sát dấu chứng sinh học CK5/6 trên HMMD

          • Biểu đồ 3.7 Kết quả tình trạng CK5/6 bằng HMMD

          • Hình 3.6 Hình ảnh CK5/6 trên HMMD

        • 3.3.1.3 Kết quả dấu ấn sinh học chỉ số phân bào Ki-67

          • Bảng 3.10 Kết quả chỉ số phân bào Ki-67 bằng phương pháp HMMD

            • Hình 3.7 Hình ảnh chỉ số phân bào Ki-67/HMMD

      • 3.3.2 Kết quả phân loại các phân nhóm phân tử ung thư vú

        • Bảng 3.11 Các phân nhóm ung thư vú

          • Hình 3.8 Hình ảnh phân nhóm HER2

          • Hình 3.9 Hình ảnh phân nhóm lòng ống A

          • Hình 3.10 Hình ảnh phân nhóm lòng ống B

          • Hình 3.11 Hình ảnh phân nhóm giống đáy

    • 3.4.Tương quan phân nhóm phân tử với các đặc điểm bệnh học lâm sàng và dấu chứng sinh học Ki-67

      • 3.4.1 Tương quan các phân nhóm ung thư vú với nhóm tuổi

        • Bảng 3.12 Tương quan giữa các phân nhóm phân tử với nhóm tuổi

          • (2 (4) = 10,14 với p= 0,03

          • Biểu đồ 3.8 So sánh tuổi giữa các phân nhóm phân tử.

      • 3.4.2. Tương quan các phân nhóm ung thư vú với giai đoạn

        • Bảng 3.13 Tương quan giữa các phân nhóm phân tử với giai đoạn

          • (2 (8) = 59,9 với p = 0,001

      • 3.4.3. Tương quan phân nhóm phân tử với kích thước u nguyên phát.

        • Bảng 3.14 Tương quan giữa các phân nhóm phân tử với kích thước u

          • (2 (4) = 12,2 với p = 0,016

      • 3.4.4. Tương quan phân nhóm phân tử với số lượng hạch di căn

        • Bảng 3.15 Tương quan giữa phân nhóm phân tử với số lượng hạch di căn

          • (2 (8) = 44,6 với p= 0,001

          • Biểu đồ 3.9 Tương quan phân nhóm phân tử với số lượng hạch di căn

      • 3.4.5. Tương quan phân nhóm phân tử với loại mô bệnh học

        • Bảng 3.16 Tương quan giữa phân nhóm phân tử với loại mô bệnh học

      • 3.4.6. Tương quan giữa các phân nhóm phân tử với độ mô học

        • Bảng 3.17 Tương quan giữa các phân nhóm phân tử với độ mô học

          • (2 (8) = 38,8 với p = 0,0001

      • 3.4.7 Tương quan phân nhóm phân tử với chỉ số phân bào Ki-67

        • Bảng 3.18 Tương quan giữa các phân nhóm ung thư vú với Ki-67

          • (2 (12) = 128,1 với p < 0,0001

          • Biểu đồ 3.10 Tương quan giữa phân nhóm phân tử với chỉ số phân bào Ki-67

  • Chương 4- BÀN LUẬN

    • 4.1 Đặc điểm bệnh học lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

      • 4.1.1 Đặc điểm tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

        • Biểu đồ 4.1 Phân bố theo tuổi của các loại tổn thương ở vú

        • Biểu đồ 4.2 So sánh tuổi trung bình ung thư vú với các nghiên cứu

      • 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh theo pTNM

        • Biểu đồ 4.3 So sánh giai đoạn bệnh nhân ung thư vú giữa các nghiên cứu.

      • 4.1.3 Đặc điểm kích thước u nguyên phát

        • Biểu đồ 4.4 So sánh tỉ lệ kích thước u của ung thư vú giữa các nghiên cứu

      • 4.1.4 Đặc điểm số lượng hạch di căn

        • Biểu đồ 4.5 So sánh tỉ lệ hạch di căn giữa các nghiên cứu

      • 4.1.5 Đặc điểm loại mô bệnh học

      • 4.1.6 Đặc điểm độ mô học

        • Biểu đồ 4.6 So sánh tỉ lệ độ mô học trong ung thư vú giữa các nghiên cứu

      • 4.1.7 Phân tích sự tương quan đa biến giữa các dấu chứng sinh học với các đặc điểm bệnh học lâm sàng

    • 4.2 Kết quả dấu ấn sinh học HER2

      • Bảng 4.1 So sánh các phương pháp khảo sát HER2

      • Bảng 4.2 So sánh phương pháp HMMD và FISH ứng dụng trên mô vùi nến [57].

      • Bảng 4.3 Tương quan giữa mức số lượng thụ thể HER2 và mức độ nhuộm màng

      • 4.2.1 Kết quả khảo sát thụ thể HER2 bằng phương pháp HMMD

        • Biểu đồ 4.7 So sánh kết quả khảo sát HER2/HMMD với các nghiên cứu

      • 4.2.2 Kết quả khuếch đại gen HER2/FISH

        • Biểu đồ 4.8 So sánh kết quả khuếch đại gen HER2 với các nghiên cứu

        • Biểu đồ 4.9 So sánh tỉ lệ mức độ khuếch đại gen HER2 giữa các nghiên cứu

      • 4.2.3 Sự tương quan giữa hai phương pháp HMMD và FISH

        • Bảng 4.4 So sánh tỉ lệ khuếch đại gen của từng nhóm HMMD với các nghiên cứu

    • 4.3 Phân loại các phân nhóm phân tử ung thư vú

      • Biểu đồ 4.10 So sánh tỉ lệ phân nhóm phân tử với các nghiên cứu khác

      • Bảng 4.5 Tiêu chuẩn phân nhóm ung thư vú theo St. Gallen

        • Biểu đồ 4.11 Thời gian di căn xa và sống còn toàn bộ của phân nhóm phân tử.

    • 4.4 Tương quan phân nhóm ung thư vú với các đặc điểm bệnh học lâm sàng, chỉ số phân bào Ki-67

      • 4.4.1 Tương quan phân nhóm ung thư vú với nhóm tuổi

        • Bảng 4.6 So sánh tuổi trung bình của các phân nhóm phân tử với các nghiên cứu ngoài nước

      • 4.4.2 Tương quan phân nhóm ung thư vú với giai đoạn bệnh

        • Bảng 4.7 So sánh giai đoạn của các phân nhóm với các nghiên cứu

      • 4.4.3 Tương quan giữa các phân nhóm phân tử với kích thước u.

      • 4.4.4 Tương quan phân nhóm phân tử với số lượng hạch di căn

        • Bảng 4.8 So sánh tỉ lệ có hạch di căn với các nghiên cứu khác

      • 4.4.5 Tương quan các phân nhóm ung thư vú với loại mô bệnh học

      • 4.4.6 Tương quan các phân nhóm ung thư vú với độ mô học

        • Bảng 4.9 So sánh tỉ lệ độ biệt hóa với các nghiên cứu khác

      • 4.4.7 Tương quan phân nhóm ung thư vú với chỉ số phân bào Ki-67

  • KẾT LUẬN

  • KIẾN NGHỊ

  • DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

  • TÀI LIỆU THAM KHẢO

    • Tiếng Việt

      • Thái Dương Minh Châu, Nguyễn Sào Trung (2009). “Khảo sát các yếu tố nguy cơ ung thư vú”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, Phụ bản tập 13 (6), tr: 344-352.

      • Nguyễn Trung Hiệp, Trần Văn Thiệp, Nguyễn Chấn Hùng (2007). “Chẩn đoán và điều trị ung thư vú ở phụ nữ trẻ”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, Phụ bản tập 11 (4), tr. 325-323.

      • Nguyễn Chấn Hùng và Trần Văn Thiệp, (1999), “Chẩn đoán và điều trị ung thư vú tại Trung tâm ung bướu Tp. HCM”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, Phụ bản tập 3 (4), tr. 297-306.

      • Nguyễn Chấn Hùng, Phó Đức Mẫn, Lê Hoàng Minh, Phạm Xuân Dũng, Đặng Huy Quốc Thịnh, Bùi Đức Tùng, (2006), “Gánh nặng ung thư tại Tp. HCM”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, Phụ bản tập 10 (4), tr:i-vii.

      • Lê Đình Roanh, Đặng Công Thuận, Trần Văn Hợp, (2006). “Nghiên cứu các đặc điểm hóa mô miễn dịch và mối liên quan với độ mô học, chỉ số tiên lượng Nottingham trong ung thư vú xâm nhập”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, P...

      • Lê Quốc Sử, Đoàn Thị Phương Thảo, Nguyễn Sào Trung, Hứa Thị Ngọc Hà, Nguyễn Chấn Hùng và cs.(2005). “Nghiên cứu sự biểu hiện của thụ thể Her2/neu trong carcinôm ống tuyến vú xâm lấn bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc ...

      • Trần Văn Thiệp, Phan Triệu Cung, Nguyễn Chấn Hùng, Lê Văn Xuân, Trần Đặng Ngọc Linh, (1999), “Đánh giá tình trạng di căn hạch nách gia đoạn I – II”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, Phụ bản tập 3 (4), tr. 318-322

      • Trần văn Thuấn, Nguyễn Bá Đức và cs (2006). “Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ hóa chất kết hợp với điều trị nội tiết trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, Phụ bản tập 10 (4), tr. ...

      • Đặng Công Thuận, Trần Văn Hợp, Lê Đình Roanh (2007). “Nghiên cứu sự bộc lộ một số dấu chứng hóa mô miễn dịch và liên quan của chúng với các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú”. Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Giải phẫu bệnh-Tế bào bệnh họ...

      • Bùi Đức Tùng, Nguyễn Chấn Hùng, Trần Văn Thiệp và cs (2007). “Các yếu tố dự đoán hạch nách di căn ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, chuyên đề Ung bướu học, tập 11, Phụ bản (4): 367-363.

      • Nguyễn Sào Trung, Đoàn thị Phương Thảo, Lê Quốc Sử (2004). “Nghiên cứu sự biểu hiện gen đè nén u p53 trong ung thư vú bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, chuyên đề Y Học Cơ Sở, Tập 8(4), tr. 31-35.

      • Nguyễn Sào Trung, (1993). Đặc tính Giải Phẫu Bệnh Lâm sàng của Ung thư vú. Luận án Tiến Sĩ khoa học Y Dược, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, tr. 1-89

      • Tạ Văn Tờ, Đặng Thế Căn, Lê Đình Roanh và Nguyễn Phi Hùng (2001), “Nghiên cứu thụ thể yếu tố phát triển biểu mô trong ung thư biểu mô tuyến vú bằng nhuộm hóa mô miễn dịch”. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề ung bướu học, Phụ bản của T...

      • Thái Anh Tú, Trần Thị Ngọc Mỹ, Lê Nguyễn Phương Thảo, Bùi Ngọc Em, Cao Ngọc Tuyết Nga, Nguyễn Văn Thành, Phạm Xuân Dũng (2010), “Đánh giá hóa mô miễn dịch và lai huỳnh quang tại chỗ xác định tình trạng HER-2 trong ung thư vú trên sắp xếp dãy mô”. Y họ...

    • Tiếng Anh

      • Abd EL-Rehim DM, Pinder SE, Paish CE, et al (2004). “Expression of luminal and basal cytokeratins in human breast carcinoma”. J Pathol, 203, pp:661-671.

      • Adedayo A., Jessica M., Robert T., et al. (2009). “Breast Cancer Subtypes Based on ER/PR and Her2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival”. Clinical Medicine & Research, Volume 7, Number 1-2, pp: 4 -13.

      • Ahlin C. Aaltonen K., (2007). “Ki67 and cyclin A as prognostic factors in early breast cancer.What are the optimal cut-off values?” Histopathology; 51, pp: 491–498.

      • Allred DC, Bustamante MA, Daniel CO (1990). “Immunocytochemical analysis of estrogen receptors in human breast carcinomas. Evaluation of 130 cases and review of the literature regarding concordance with biochemical assay and clinical relevance”. Arch ...

      • Asselin-Labat ML, Vaillant F, Sheridan JM, et al (2010). Control of mammary stem cell function by steroid hormone signalling. Nature; 465; pp: 798–802.

      • Awadelkarim K D, Arizzi C, et al (2008). “Pathological, clinical and prognostic characteristics of breast cancer in Central Sudan versus Northern Italy: implications for breast cancer in Africa”. Histopathology 52, pp: 445–456

      • Barabe F, Kennedy JA, Hope KJ, et al (2007). “Modeling the initiation and progression of human acute leukemia in mice”. Science 316, pp: 600–604.

      • Barbareschi M, Pecciarini L, Cangi MG (2001), et al. “p63, a p53 homologue, is a selective nuclear marker of myoepithelial cells of the human breast”. Am J Surg Pathol, 25 pp:1054-1060.

      • Beeghly-Fadiel A, Kataoka N, Shu XO, Cai Q, Deming SL, Gao YT, et al (2008). “Her-2/neu amplifi cation and breast cancer survival: Results from the Shanghai breast cancer study”. Oncol Rep 19, pp:1347-54.

      • Bloom, H.J. and Richardson W.W. (1957) “Histological grading and prognosis in breast cancer”. Br. J. Cancer 11, pp: 359-377.

      • Bocker W, Moll R, Poremba C, et al (2002). “Common adult stem cells in the human breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: a new cell biological concept”. Lab Invest 82, pp:737-746.

      • Bofin A M. (Anna), Ytterhus B., Martin C., et al (2004). “Detection and Quantitation of HER-2 Gene Amplification and Protein Expression in Breast Carcinoma”. Am J Clin Pathol 122 pp:110-119

      • Bombonati A, Sgroi DC., et al (2011). “The molecular pathology of breast cancer progression” . J Pathol 223, pp: 307–317

      • Brenton JD., Lisa A.C., Ahmed A A., and Carlos C. (2005). “Molecular Classification and Molecular Forecasting of Breast Cancer: Ready for Clinical Application?” J Clin Oncol 23, pp:7350-7360.

      • Brunelli M., Manfrin E., et al (2008). “HER-2/neu Assessment in Breast Cancer Using the Original FDA and New ASCO/CAP Guideline RecommendationsImpact on Selecting Patients for Herceptin Therapy”. Am J Clin Pathol 129, pp:907-911

      • Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al (2004): “The triple negative paradox: Primary tumor chemosensitivity of the basal-like breast cancer (BBC) phenotype”. San Antonio Breast Cancer Symposium.

      • Carey LA, Perou CM, Livasy CA. (2006). “Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study”. J. Am. Med. Assoc 295 pp: 2492–2502.

      • Chieh L., Ming L., et al (2005). “erb-b2 Amplification by Fluorescence In Situ Hybridization in Breast Cancer Specimens Read as 2+ in Immunohistochemical Analysis”. Am J Clin Pathol;124:97-102

      • Choi DH, Shin DB, Lee MH, Lee DW, Dhandapani D, Carter D, et al (2003). “A comparison of five immunohistochemical biomarkers and HER-2/neu gene amplifi cation by fluorescence in situ hybridization in white and Korean patients with early-onset breast c...

      • Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, et al (2006). “Cancer stem cells—perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells”. Cancer Res; 66, pp: 9339–9344.

      • Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al (1999). “Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metas...

      • Colditz GA, Rosner BA, (2004): “Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status”. J Natl Cancer Inst 96, pp:218-228,

      • College of American Pathologists, Cell Markers and Cytogenetics Committees (2002). “Clinical laboratory assays for HER- 2/neu amplification and overexpression”. Arch Pathol Lab Med.;126:803-808

      • Dolan M., Snover D (2005). “Comparison of Immunohistochemical and Fluorescence In Situ Hybridization Assessment of HER-2 Status in Routine Practice”. Am J Clin Pathol;123, pp:766-770

      • Donegan W.L., Spartt J.S. Cancer of the breast. Fifth edition (2002). Molecular biology of breast cancer. Elservier Science. pp 181-198

      • Dontu G, Al-Hajj M, Abdallah WM, Clarke MF, (2003). “Stem cells in normal breast development and breast cancer”. Cell Prolif, 36, pp:59-72.

      • Dontu G, El-Ashry D, Wicha MS (2004). “Breast cancer, stem/progenitor cells and the estrogen receptor”. Trends Endocrinol Metab; 15, pp: 193–197.

      • Douglas-Jones AG, Gupta SK, Attanoos RL, (1996). “A critical appraisal of six modern classifications of ductal carcinoma in situ of the breast: correlation with grade of associated invasive carcinoma”. Histopathology; 29, pp:397–409.

      • Dowsett M, Bartlett J, Ellis JO, et al (2003). “Correlation between immunohistochemistry (HercepTest) and fluorescence in situ hybridization (FISH) for HER-2 in 426 breast carcinomas from 37 centres”. J Pathol;199, pp:418-23.

      • Dowsett M, Urruticoechea A., Smith I.E., (2005). “Proliferation Marker Ki-67 in Early Breast Cancer” J Clin Oncol 23, pp:7212-7220.

      • Eccles SA (2001). “The role of c-erbB-2/HER2/neu in breast cancer progression and metastasis”. J Mammary Gland Biol Neoplasia; 6 pp:393-406.

      • Elston CW, Ellis IO (2002). “Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up”. Histopathology; 41, pp: 151–152.

      • Farmer P, Bonnefoi H, Becette V, et al (2005). “Identification of molecular apocrine breast tumours by microarray analysis”. Oncogene; 24, pp: 4660–4671.

      • Fornier M, Risio M, Van Poznak C, et al (2002). “HER2 testing and correlation with efficacy of Trastuzumab therapy”. Oncology; 16, pp:1340- 52.

      • Fowble B.L., Schultz D.J., Overmoyer B., Solin L.J., Fox K., (1994), “The influence of young age on outcome in early stage breast cancer”, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 309(1), pp. 23-33

      • Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, et al (2007). “ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome”. Cell Stem Cell; 1, pp: 555–567.

      • GLOBOCAN (2008). Breast Cancer Incidence and Mortality World wide in 2008.

      • Goldhirsch A, Wood WC., Coates A S., Gelber RD., Sennet HJ., (2011). “Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer”. Annal...

      • Hadi Y., Lynn C.G., Todd S.B., Robert W (2004). “Testing in Breast Cancer Using Parallel Tissue-Based Methods”. JAMA; 291, pp:1972-1977

      • Harris J.R., Lippman M.E., Morrow M., Osborne C.K., (2000), Diseases of the breast, 2nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp: 511-514.

      • Heimann R, Hellman S (1998). “Aging, progression, and phenotype in breast cancer”. J Clin Oncol;16, pp:2686–2692

      • Hicks DG., Raymond R.T (2005). “Assessment of the HER2 status in breast cancer by fluorescence in situ hybridization: a technical review with interpretive guidelines”. Human Pathology 36, pp: 250– 261.

      • Janet S.W., Jeyanthi R., Ellis L.,(2004). “HER-2/neu Evaluation in Breast Cancer Are We There Yet?”. Am J Clin Pathol;121, pp:S33-S49.

      • Jeong S. H., Dengfeng C., Kyle H. et al (2011). “Hormone Receptor Status Rather Than HER2 Status Is Significantly Associated With Increased Ki-67 and p53 Expression in Triple-Negative Breast carcinomas, and High Expression of Ki-67 but Not p53 Is Sign...

      • Jimenez RE, Wallis T, Tabasczka P, et al (2000). “Determination of HER-2/neu status in breast carcinoma: comparative analysis of immunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization”. Mod Pathol.;13, pp:37-45.

      • Jones RL, Salter J, (2009).“The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer”. Breast Cancer Res Treat.;116, 53-68.

      • Joshi PA, Jackson HW, Beristain AG, et al (2010). Progesterone induces adult mammary stem cell expansion. Nature; 465; pp: 803–807.

      • Kakar S, Puangsuvan N, Stevens JM, et al (2000). “HER-2/neu assessment in breast cancer by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization: comparison of results and correlation with survival”. Mol Diagn.;5, pp:199-207.

      • Kamangar F., Dores G.M., Anderson W.F. (2006). “Patterns of Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Across Five Continents: Defining Priorities to Reduce Cancer Disparities in Different Geographic Regions of the World”. Journal of Clinical Oncolog...

      • Kammori M, Kurabayashi R, Kashio M, Sakamoto A, Yoshimoto M,(2008). “Prognostic utility of fluorescence in situ hybridization for determining HER2 gene amplifi cation in breast cancer”. Oncol Rep;19, pp:651-656.

      • Lacroix M., Toillon R.A. and Leclercq G (2006). “p53 and breast cancer, an update Endocrine-Related”. Cancer 13, pp: 293-325

      • Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, et al (2001). “HER-2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization”. J Clin Oncol.;19, pp:354-363.

      • Lindley R, Bulman A, Parsons P, et al (1989). “Histologic features predictive of an increased risk of early local recurrence after treatment of breast cancer by local tumor excision and radical radiotherapy”. Surgery;105, pp:13–20.

      • Lipponen P, Aaltomaa S, et al (1994). “Apoptosis in breast cancer as related to histopathological characteristics and prognosis”. Eur J Cancer;30, pp: 2068–2073.

      • Loi S, Haibe-Kains B, Desmedt C, (2007). “Definition of clinically distinct molecular subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade”. J Clin Oncol; 25, pp: 1239-1246.

      • Love SM, Barsky SH.(2004). “Anatomy of the nipple and breast ducts revisited”. Cancer,101, pp:1947-1957.

      • Lusa L, McShane LM, (2007). “Challenges in projecting clustering results across gene expression-profiling datasets”. J Natl Cancer Inst; 99, pp: 1715-1723.

      • Mass R, Sanders C, Charlene K, et al (2000). “The concordance between the clinical trials assay and fluorescence in situ hybridization in the Herceptin pivotal trials”. Proc Am Soc Clin Oncol.;19, pp: 70-75.

      • McCarty WC, Sistrunk WE, (1922). “Life expectancy following radical amputation for carcinoma of the breast: A clinical and pathologic study of 218 cases”. Ann Surg;75, pp:61–69.

      • McCormick SR, Lillemoe TJ, Beneke J, et al (2002). “HER2 assessment by immunohistochemical analysis and fluorescence in situ hybridization: comparison of HercepTest and PathVysion commercial assays”. Am J Clin Pathol.;117, pp:935-943.

      • Ménard S, Tagliabue E, Campiglio M, Pupa SM (2000). J Cell Phys;182, pp:150-162

      • Moritani S, Kushima R, Sugihara H, Bamba M, Kobayashi TK, Hattori T (2002). “Availability of CD10 immunohistochemistry as a marker of breast myoepithelial cells on paraffin sections”. Mod Pathol, 15, pp:397-405.

      • Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al (2004): “PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients”. Cancer Cell 6, pp:117-127

      • Nicolini A, Carpi A, Tarro G (2006). “Biomolecular markers of breast cancer”. Front Biosci.;11, pp:1818-1843.

      • Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K et al (2004). “Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma”. Clin. Cancer Res; 10 pp:5367-5374.

      • Nishimura R, Nagao K, (1999). “Apoptosis in breast cancer and its relationship to clinicopathological characteristics and prognosis”. J Surg Oncol;71, pp:226–234.

      • Nixon A.J., Neuberg D., Hayes D.F., Gelman R., Connlly J.L., Schnitt S., Abner A., Recht A., Vicini F. and Harris J.R., (1994), “Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognostis for patients with stage I or II breast canc...

      • Otterbach F, Bankfalvi A, Bergner S, Decker T, Krech R, Boecker W (2000). “Cytokeratin 5/6 immunohistochemistry assists the differential diagnosis of atypical proliferations of the breast”. Histopathol 37, pp:232-40,

      • Pauletti G, Dandekar S, Rong H, et al (2000). “Assessment of methods for tissue-based detection of the HER-2/neu alteration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry”. J Clin Oncol;18, p...

      • Pece S, Tosoni D, Confalonieri S,.(2010). “Biological and molecular heterogeneity of breast cancers correlates with their cancer stem cell content”. Cell; 140, pp: 62–73.

      • Perez EA, Roche PC, Jenkins RB,(2002). “HER2 testing in patients with breast cancer: poor correlation between weak positivity by immunohistochemistry and gene amplification by fluorescence in situ hybridization”. Mayo Clin Proc;77, pp:148 - 54.

      • Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al (2000). “Molecular portraits of human breast tumours”. Nature; 406, pp:747–752.

      • Petit T, Wilt M, Velten M, et al (2004). “Comparative value of tumour grade, hormonal receptors, Ki-67, HER-2 and topoisomerase II alpha status as predictive markers in breast cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy”....

      • Ponti D, Zaffaroni N, Capelli C, et al (2006). “Breast cancer stem cells: an overview”. Eur J Cancer; 42, pp: 1219-1224.

      • Priti L., Paulo A.S, Clifford A.H (2004),.”HER-2 Testing in Breast Cancer Using Immunohistochemical Analysis and Fluorescence In Situ Hybridization”. Am J Clin Pathol;121, pp:631-636

      • Rakha E.A, Ellis I.O (2010). “Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade”. Breast Cancer Research; 12, pp:207-11.

      • Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, et al (2007). “Prognostic markers in triple-negative breast cancer”. Cancer.;109, pp:25-32.

      • Rasmussen B. Andersson M.,(2008). “Evaluation of and quality assurance in HER2 analysis in breast carcinomas from patients registered in Danish Breast Cancer Group in the period of 2002-2006. A nationwide study including correlation between HER-2 stat...

      • Ridolfi RL, Jamehdor MR, Arber JM (2000). “HER-2/neu testing in breast carcinoma: a combined immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization approach”. Mod Pathol.;13, pp:866-873.

      • Rohit B., Sushil B. David J.D. et al (2010). “Immunohistochemical Surrogate Markers of Breast Cancer Molecular Classes Predicts Response to Neoadjuvant Chemotherapy”. Cancer;116, pp:1431–9.

      • Rosen, P.P. Rosen's Breast Pathology, 3rd Edition (2009) Invasive Duct carcinoma: Assessment of Prognosis, Morphologic Prognostic Markers, and Tumor Growth Rate. Lippincott Williams & Wilkins, pp: 358-404

      • Ross JS, Fletcher JA, Bloom KJ, (2003). “The HER-2/neu Gene and Protein in Breast Cancer 2003: Biomarker and Target of Therapy”. The oncologist 8, pp: 307-325.

      • Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, Pusztai L, Ravdin PM, (2009). “The HER-2 receptor and breast cancer: Ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine”. Oncologist;14; pp:320 – 68.

      • Rouzier R, Perou CM., et al (2005) “Breast Cancer Molecular Subtypes Respond Differently to Preoperative Chemotherapy”. Clin Cancer Res; 11:5678-5685.

      • Roylance R, Gorman P, Harris W, et al (1999). “Comparative genomic hybridization of breast tumors stratified by histological grade reveals new insights into the biological progression of breast cancer”. Cancer Res; 59: 1433–1436.

      • Schnitt SJ, Millis RR, (2007) The breast. In: Histology for Pathologists, 3rd Edition Lippincott Williams & Wilkins.

      • Seidman AD, Fornier M, Esteva FJ, et al (2001). “Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER-2 immunophenotype and gene amplification”. J Clin Oncol.;19:2587-2595.

      • Shaw JA, Udokang K, Mosquera JM, Chauhan H, Jones JL, Walker RA (2002). “Oestrogen receptors alpha and beta differ in normal human breast and breast carcinomas”. J Pathol, 198:450-457.

      • Silverberg SG, Chitale AR (1978). “Assessment of significance of proportions of intraductal and infiltrating tumor growth in ductal carcinoma of the breast”. Cancer;32:830–837.

      • Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al (1996). “A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast”. Cancer;77:2267–2274.

      • Simpson PT, Reis-Filho JS, Lambros MB, et al (2008). “Molecular profiling pleomorphic lobular carcinomas of the breast: evidence for a common molecular genetic pathway with classic lobular carcinomas”. J Pathol; 215: 231–244.

      • Slamon DJ, Clark GM, et al (1987). “Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene”. Science;235:177 - 82.

      • Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al (2001). “Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2”. N Engl J Med;344:783- 92.

      • Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al (2001): “Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications”. Proc Natl Acad Sci U S A 98:10869- 10874,

      • Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, (2003). “Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets”. Proc Natl Acad Sci USA; 100: 8418–8423.

      • Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al (2003). “Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study”. Proc Natl Acad Sci USA; 100: 10393–10398.

      • Spitale A., Mazzola P., Soldini D., Mazzucchelli L., Bordoni A. (2009). “Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of S...

      • Stanley R., Tamera J. L., et al. (2002). “Assessment by Immunohistochemical Analysisand Fluorescence In Situ Hybridization Comparison of HercepTest and PathVysion Commercial Assays”. Am J Clin Pathol;117:935-943

      • Tang P., Kristin A.S, David GH (2009) “Molecular Classification of Breast carcinomas by Immunohistochemical Analysis Are We Ready?” Diagn Mol Pathol 18, Number 3 pp:124-132.

      • Tavassoli F. A DP (2003). World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. WHO: Geneva, 9–19.

      • Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH, et al (2004). “Docetaxel combined with Trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial”. J Clin ...

      • Thang VH., Edneia., Van TT., Kamilla K., (2011). “HER2 status in operable breast cancers from Vietnamese women: Analysis by immunohistochemistry and automated silver enhanced in situ hybridization”. Acta Oncologica; 50, pp: 360–366

      • Trihia H, Murray S., et al (2003). “Ki-67 Expression in Breast carcinoma Its Association with Grading Systems, Clinical Parameters, and Other Prognostic Factors—A Surrogate Marker?” Cancer; 97, pp:1321–31.

      • Tubbs RR, Pettay JD, Roche PC, et al (2001). “Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for trastuzumab therapy: apparent immunohistochemical false-positives do not get the message”. J Clin Oncol;19, pp:2714- 21.

      • Turner N, Tutt A, Ashworth A (2004): “Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers”. Nat Rev Cancer 4, pp:814-819.

      • Varshney D., Zhou Y., PhD, Geller SA., (2004), “Determination of HER-2 Status and Chromosome 17 Polysomy in Breast carcinomas Comparing HercepTest and PathVysion FISH Assay”. Am J Clin Pathol 121, pp:70-77

      • Villadsen R, Fridriksdottir AJ, Ronnov-Jessen L, et al (2007). “Evidence for a stem cell hierarchy in the adult human breast”. J Cell Biol; 177, pp: 87–101.

      • Voduc KD, Cheang MC, Tyldesley S, et al (2010). “Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse”. J Clin Oncol; 28, pp: 1684–1691.

      • Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al (2002). “Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer”. J Clin Oncol.;20, pp:719-726.

      • Wang S, Saboorian MH, Frenkel EP, et al (2002). “Aneusomy 17 in breast cancer: its role in HER-2/neu protein expression and implication for clinical assessment of HER-2/neu status”. Mod Pathol.;15, pp:137-145

      • Weidner N., Cote R.J., Suster S., Weiss L.M (2009), Modern Surgical Pathology, by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

      • Weigelt B, Mackay A, A’Hern R, et al (2010). “Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis”. Lancet Oncol; 11: 339–349.

      • Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel S, et al (2008). “Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures”. Breast Cancer Res.10:R65. doi:10.1186/ bcr2124.

      • Wolff AC. and et al (2007). “American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer”. J Clin Oncol 25:118-145.

      • Yarden Y., et al, (2001) “Biology of HER2 and its importance in breast cancer”. Oncology 61, pp:1–13.

      • Yaziji H, Gown AM, Sneige N (2000). “Detection of stromal invasion in breast cancer: the myoepithelial markers”. Adv Anat Pathol, 7, pp:100-109.

  • PHỤ LỤC 1

  • PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

  • BẢNG KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CỦA UNG THƯ VÚ

  • PHỤ LỤC 2

  • BẢNG KẾT QUẢ FISH

  • PHỤ LỤC 3

  • DANH SÁCH BỆNH NHÂN

  • MỤC LỤC

  • BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT- ANH

  • DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

  • DANH MỤC BẢNG

  • DANH MỤC BIỂU ĐỒ

  • DANH MỤC SƠ ĐỒ

  • DANH MỤC HÌNH

  • LỜI CAM ĐOAN

Nội dung

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính tồn giới, ung thƣ vú loại ung thƣ thƣờng gặp với 1,38 triệu bệnh nhân mắc năm, chiếm 23% tổng số loại ung thƣ phụ nữ Tỉ lệ tử vong ung thƣ vú nguyên nhân gây tử vong ung thƣ nhiều giới nữ nƣớc phát triển [51] Tại Việt Nam, theo số liệu ung thƣ quần thể thành phố Hồ Chí Minh [4], tỉ lệ ung thƣ vú có xu hƣớng tăng dần, với xuất độ chuẩn tuổi năm 1997 11,7%, năm 1998 16,1% năm 2003 19,4% Tại Hà Nội, ung thƣ vú loại ung thƣ thƣờng gặp giới nữ với xuất độ chuẩn tuổi 29,7% Tỉ lệ tử vong ung thƣ vú chiếm 6,3%, sau ung thƣ gan, phổi, dày ung thƣ cổ tử cung [51] Hiện nay, hiệu phƣơng thức điều trị tầm soát giúp cải thiện đƣợc thời gian sống nhƣ tiên lƣợng cho bệnh nhân ung thƣ vú Tuy nhiên, thực tế lâm sàng bệnh nhân có đặc điểm mô bệnh học giai đoạn nhƣng biểu lâm sàng, tiến triển đáp ứng với liệu pháp điều trị hoàn toàn khác Tại có kết nhƣ vậy? Điều này, tiếp tục thách thức cho nhà nghiên cứu nhƣ điều trị ung thƣ vú Khảo sát cấp độ gen để xác định đặc tính sinh học tế bào u, cho thấy bệnh ung thƣ vú loại mô học, độ mô học nhƣng thực thể mà bao gồm phân nhóm phân tử khác [111] Những phân nhóm ung thƣ vú có yếu tố nguy dịch tễ học khác nhau, diễn tiến tự nhiên bệnh khác đáp ứng với phác đồ trị liệu toàn thân nhƣ chỗ khác [52] Phối hợp dấu chứng sinh học với phối hợp với yếu tố tiên lƣợng kinh điển: tuổi, giai đoạn, đặc điểm mô bệnh học giúp ích cho việc (1) xác định đƣợc bệnh nhân nhận đƣợc lợi ích từ phác đồ điều trị chỗ, (2) xác định bệnh nhân nhận đƣợc lợi ích phƣơng thức điều trị nhắm trúng đích phân tử (3) xác định đƣợc bệnh nhân có tiên lƣợng xấu với điều trị quy ƣớc để thiết lập phƣơng án điều trị tích cực Từ năm 2000 đến nay, giới có nhiều nghiên cứu đặc điểm phân tử ung thƣ vú phân loại nhiều phân nhóm ung thƣ vú dựa vào biểu gen kiểu hình dấu chứng sinh học ER, PR, HER2, CK5/6 tƣơng ứng hóa mơ miễn dịch Việc phân loại này, sở cho chọn lựa phác đồ điều trị nhắm trúng đích phân tử, thích hợp với bệnh nhân Đặc biệt, HER2 dấu chứng sinh học quan trọng, vừa có giá trị tiên lƣợng, tiên đoán điều trị vừa mục tiêu điều trị nhắm trúng đích phân tử, cần thiết phải xác định xác khuếch đại gen HER2 điều trị nhắm trúng đích phân tử hiệu có khuếch đại gen HER2 Hiện nay, phƣơng pháp lai chỗ gắn huỳnh quang đƣợc xác định ―tiêu chuẩn vàng‖ để đánh giá dấu chứng sinh học HER2 phƣơng pháp đƣợc ứng dụng nƣớc ta vài năm gần Tại Việt Nam chƣa có cơng trình cơng bố xác định phân nhóm phân tử ung thƣ vú dựa vào đặc tính sinh học tế bào u sở hóa mơ miễn dịch phƣơng pháp lai chỗ gắn huỳnh quang Vậy, việc xác định xác phân nhóm phân tử ung thƣ vú hay nói cách khác phân loại ung thƣ vú dựa vào đặc tính sinh học tế bào u nhằm cung cấp cho ung thƣ học lâm sàng thơng tin xác sở tảng cho chọn lựa phác đồ điều trị cần thiết Chúng thực đề tài: “Nghiên cứu gen HER2 phân nhóm phân tử ung thƣ vú.” Với mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát đặc tính sinh học HER2 ung thƣ vú qua phƣơng pháp lai chỗ gắn huỳnh quang hóa mơ miễn dịch, đánh giá tƣơng hợp hai phƣơng pháp Xác định phân nhóm ung thƣ vú dựa vào dấu chứng sinh học HER2, ER, PR, CK5/6 tế bào ung thƣ vú xâm lấn Khảo sát mối tƣơng quan phân nhóm ung thƣ vú với đặc điểm bệnh học lâm sàng, đặc tính sinh học số phân bào Ki-67 Chƣơng 1-TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược mô học vú Cho đến nay, đặc điểm mô bệnh học tảng chẩn đốn ung thƣ nói chung ung thƣ vú nói riêng Sự hiểu biết mơ học tuyến vú bình thƣờng cần thiết để đánh giá xác tổn thƣơng Mơ học tuyến vú thay đổi tùy theo giới tính, tuổi tác, chu kỳ kinh nguyệt, mang thai, cho bú tình trạng mãn kinh Do đó, chẩn đốn xác định mẫu tuyến vú bình thƣờng hay thay đổi bệnh lý cần phải kết hợp với yếu tố Mô tuyến vú ngƣời phụ nữ trƣởng thành bao gồm hệ thống ống dẫn, ống gian tiểu thùy đơn vị túi tuyến đƣợc vùi chất gồm mô sợi mô mỡ Tỉ lệ tƣơng đối mô sợi, mô mỡ mô tuyến thay đổi tùy ngƣời độ tuổi Hầu hết y văn có 15 đến 20 lỗ đổ bề mặt núm vú tƣơng ứng với số lƣợng đơn vị chế tiết vú [70], [95] Biểu mơ tồn hệ thống ống dẫn tiểu thùy vú bao gồm hai lớp tế bào Lớp tế bào biểu mơ chế tiết lót lịng lớp tế bào biểu mô hay lớp tế bào đáy viền bên ống tuyến Cấu trúc hai loại tế bào diện hệ thống ống tuyến vú-tiểu thùy có giá trị để chẩn đốn phân biệt tổn thƣơng lành tính hay ác tính [100] (Hình 1.1) Tế bào biểu mô tuyến vú biểu cytokeratins có trọng lƣợng phân tử thấp, bao gồm cytokeratins CK7, CK8, CK18, CK19 HMMD [15], [25] Tế bào biểu mô hay tế bào đáy luôn diện lớp biểu mô tuyến vú bình thƣờng loại tổn thƣơng biểu mơ tuyến vú lành tính nhƣng khơng phải lúc xác định đƣợc tiêu nhuộm H&E Các tế bào này, đƣợc phát tiêu nhuộm hóa mơ miễn dịch với dấu chứng sinh học sau: S-100, actins, calponin, p63, CD10, CK5/6, CK14, CK17, dấu chứng có độ nhạy độ đặc hiệu khác [22], [76], [130] A B C D Hình 1.1 Cấu trúc mơ học bình thường biểu mơ vú - A: Cấu trúc ống tuyến vú (H&E, tế bào biểu mô-mũi tên xanh, tế bào biểu mô-mũi tên đỏ) B: Cấu trúc ống tuyến vú (nhuộm HMMD với p63) C: Cấu trúc túi tuyến tiểu thùy vú.(H&E) D: Cấu trúc túi tuyến tiểu thùy vú (nhuộm HMMD với p63) Nguồn: “Histopathology for Pathologists” [100] 1.2 Đặc điểm dấu chứng sinh học biểu mơ vú bình thường Cho đến nay, hai thụ thể nội tiết mô tuyến vú bình thƣờng đƣợc nghiên cứu rộng rãi thụ thể estrogen (ER) thụ thể progesterone (PR) Trên tiêu nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD), ER biểu biểu mô ống tuyến biểu mơ tiểu thùy Tuy nhiên, có tỉ lệ nhỏ tế bào có biểu ER nên thụ thể estrogen dƣơng tính diện rải rác tế bào biểu mơ Tỉ lệ tế bào có ER(+) số phân bào tỉ lệ nghịch với nhau, tế bào có ER(+) Ki-67(-) ngƣợc lại Tỉ lệ ER(+) tế bào biểu mô ống tuyến vú bình thƣờng tăng theo tuổi Thụ thể progesterone dƣơng tính rải rác tế bào biểu mơ ống tiểu thùy tuyến vú Các tế bào biểu mô không biểu thụ thể estrogen nhƣ thụ thể progesteron [100], [102] Nhiều dấu chứng sinh học khác đƣợc nghiên cứu biểu mô tuyến vú bình thƣờng, rút gọn nhƣ sau: biểu mơ tuyến vú bình thƣờng khơng biểu q mức thụ thể HER2, khơng khuếch đại gen HER2, khơng tích tụ protein p53, không đột biến gen p53 Biểu mô tuyến vú bình thƣờng ln biểu protein Bcl-2 Biểu nhiều mức độ khác với GCDFP-15, c-kit (CD117) S-100 dƣơng tính mạnh mẽ tế bào biểu mô, nhiên biểu với nhiều mức độ khác tế bào biểu mô [100] 1.3 Đặc điểm bệnh học ung thư vú Ung thƣ vú phần lớn ung thƣ thành phần biểu mô đƣợc gọi carcinôm tuyến vú nói đến ung thƣ vú có nghĩa nói đến carcinôm tuyến vú Việc đánh giá đầy đủ tổn thƣơng bệnh học ung thƣ vú mức độ mô, mức độ tế bào mức độ phân tử nhằm xác định loại mơ học, đặc tính sinh học khối u, xác định giai đoạn bệnh, sở để chọn lựa đƣợc phác đồ điều trị thích hợp cho bệnh nhân, dự đốn đáp ứng với điều trị ƣớc tính đƣợc nguy tái phát cho bệnh nhân 1.3.1 Định nghĩa ung thƣ vú xâm lấn theo Tổ chức Y tế Thế giới Carcinơm xâm lấn vú nhóm u ác tính biểu mơ tuyến vú, đặc trƣng xâm lấn mơ xung quanh có khuynh hƣớng di xa Phần lớn carcinơm tuyến, có nguồn gốc từ biểu mô tuyến vú, đặc biệt biểu mô đơn vị tiểu thùyống tận Khoảng 85% đến 90% ung thƣ vú xâm lấn có nguồn gốc từ ống tuyến vú Carcinôm vú xâm lấn biểu hình thái đa dạng nhiều loại mơ học đặc biệt có đặc trƣng lâm sàng khác có tiên lƣợng chuyên biệt [114] 1.3.2 Phân loại u vú Bảng 1.1 Phân loại u vú theo Tổ chức Y tế Thế giới 2003 U biểu mô 1.1 Carcinôm ống xâm lấn không đặc hiệu Carcinôm loại hỗn hợp Carcinơm đa dạng Carcinơm với hình ảnh carcinơm đệm ni Carcinơm với hình ảnh hắc bào 1.2 Carcinơm tiểu thùy xâm lấn 1.3 Carcinôm ống nhỏ 1.4 Carcinôm dạng sàng xâm lấn 1.5 Carcinôm dạng đa bào 1.6 Carcinôm chế nhầy u chế nhầy 1.7 U thần kinh nội tiết 1.8 Carcinôm nhú xâm lấn 1.9 Carcinôm vi nhú xâm lấn 1.10 Carcinôm đỉnh tiết 1.11 Carcinôm chuyển sản 1.12 Carcinôm giàu Lipid 1.13 Carcinôm chế tiết 1.14 Carcinôm phồng bào 1.15 Carcinôm bọc dạng tuyến 1.16 Carcinôm tế bào túi tuyến 1.17 Carcinôm tế bào sáng giàu glycogen 1.18 Carcinôm tuyến bã 1.19 Carcinôm dạng viêm 1.20 Tân sản tiểu thùy 1.21 Tổn thƣơng tăng sản ống 1.22 Tổn thƣơng lành tính 1.23 Tổn thƣơng biểu mô U trung mô U sợi -biểu mô U núm vú Lymphôm U di U vú đàn ông Nguồn: “World Health Organization Classification of Tumours 2003” [114] 1.3.3 Đặc điểm số loại ung thƣ vú thƣờng gặp 1.3.3.1 Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu: Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn khơng đặc hiệu nhóm thƣờng gặp Hình thái học nhóm khơng đồng nhất, khơng có hình ảnh đặc trƣng loại mô bệnh học đặc biệt So với tiên lƣợng sống trung bình 10 năm tồn ung thƣ vú 50% nhóm có tiên lƣợng xấu hơn, cịn từ 35 đến dƣới 50% [114] Hình ảnh vi thể: Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu thƣờng có tế bào ung thƣ xếp thành dạng lan lỏa, dạng ổ, dạng dây, dạng bè (Hình 1.2 A) Các tế bào có kích thƣớc hình dạng khác nhau, nhân lớn, hạt nhân rõ, nhiều phân bào, có chuyển sản gai, chuyển sản đỉnh tiết có hoại tử tế bào u Tỉ lệ mô đệm thay đổi, gồm dãy chất xơ hóa, mơ đàn hồi, vơi hóa, tế bào viêm Xâm nhập mạch bạch huyết thƣờng xảy xâm nhập mạch máu, thƣờng cho di hạch hay gây tái phát chỗ [125] Đặc điểm HMMD: Các tế bào ung thƣ vú xâm lấn biểu dấu chứng sinh học cytokeratin (CK), kháng nguyên màng biểu mô (EMA), kháng nguyên phôi (CEA) Thành phần màng đáy laminin collagen loại IV diện không liên tục không diện đám tế bào ung thƣ vú xâm lấn Các kháng thể dùng để nhận biết kháng nguyên tế bào biểu mô SMA, calponin, caldesmon, CD10 p63, dấu chứng có giá trị phân biệt thành phần ung thƣ xâm lấn thành phần ung thƣ ống tuyến vú [125] 1.3.3.2 Carcinôm dạng sàng xâm lấn Carcinôm dạng sàng xâm lấn loại ung thƣ vú có tiên lƣợng tốt, hình thái mơ học giống nhƣ carcinơm dạng sàng ống, có thành phần carcinơm ống nhỏ

Ngày đăng: 04/04/2021, 23:30

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

  • Đang cập nhật ...

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w