ECMO hoạt hóa tiểu cầu, neutrophil, monocyte, lymphocyte, tế bào nội mô, hệ thống bổ thể…cùng với cả con đường đông máu nội, ngoại sinh.. Tác dụng của dòng chảy rối hoặc “shear stres[r]
(1)CHỐNG ĐƠNG VÀ
KIỂM SỐT ĐÔNG MÁU TRONG ECMO
BS CKII PHAN THỊ XUÂN KHOA HSCC – BV CHỢ RẪY HỘI NGHỊ KHOA HỌC
HỘI HỒI SỨC CẤP CỨU VÀ CHỐNG ĐỘC VIỆT NAM
(2)Nội dung
1. Đại cương
2. Cơ sở sinh lý: trình đông máu ECMO 3. Biến chứng
4. Thuốc chống đông ECMO
5. Phương tiện, xét nghiệm theo dõi q trình chống đơng
(3)Đại cương
Thách thức lớn trình ECMO đạt trì ngưỡng chống đơng an toàn hiệu
Mặc dù tiến kỹ thuật chất liệu, chảy máu huyết khối biến chứng chiếm tỷ lệ cao
Tiếp xúc máu với bề mặt lạ khơng có tế bào biểu mơ làm hoạt hóa q trình đơng máu, tăng cường đáp ứng viêm
(4)Đại cương
Sử dụng thuốc chống đơng bắt buộc q trình ECMO
Mục tiêu:
• Ức chế tiểu cầu q trình đơng máu tối thiểu hình thành huyết khối
• Duy trì hoạt động đơng máu nội sinh vừa đủ để ngăn ngừa biến chứng xuất huyết
(5)Cơ sở sinh lý:
hoạt hóa hệ thống đông máu
Tiếp xúc máu với bề mặt sinh học khơng có tế bào nội mơ hoạt hóa hệ thống đơng máu, kích hoạt tế bào đáp ứng viêm Sự kích hoạt làm rối loạn hệ thống đông máu
cân bệnh nặng
ECMO hoạt hóa tiểu cầu, neutrophil, monocyte, lymphocyte, tế bào nội mô, hệ thống bổ thể…cùng với đường đông máu nội, ngoại sinh
Tác dụng dòng chảy rối “shear stress” lưu lượng dòng ECMO kết tập tiểu cầu fibrin
(6)Cơ sở sinh lý
Hoạt hóa hệ thống đông máu
(7)Cơ sở sinh lý: hoạt hóa tiểu cầu
Tiểu cầu bị kích hoạt kết tập vào bề mặt hệ thống dây dẫn màng ECMO.
Sự kết tập tiểu cầu giải phóng hóa chất trung gian khởi phát dịng thác đơng máu thu hút thêm tiểu cầu.
Số lượng tiểu cầu giảm 40% vài sau khởi động ECMO
Cả chức tiểu cầu suy giảm quá trình ECMO (thúc đẩy yếu tố bn) dễ xuất huyết.
(8)Cơ sở sinh lý: đường đông máu
Con đường đông máu nội sinh kích thích ECMO
Ở bn sau phẫu thuật (vd PT tim) hay tổn thương mơ nhiều, giải phóng yếu tố mơ khởi phát đường đông máu ngoại sinh
Tế bào monocyte hoạt hóa giải phóng yếu tố mơ
Kích hoạt mạnh mẽ hệ thống đơng máu dẫn đến rối loạn đông máu tiêu thụ, thiếu hụt tiểu cầu yếu tố đông máu sau khởi động ECMO
(9)Biến chứng
Xuất huyết vs huyết khối: định nghĩa
Xuất huyết quan trọng “major bleeding”: xuất huyết lâm
sàng nồng độ Hb giảm > g/dL/24 > 20 mL/kg/24 cần truyền hồng cầu lắng > 10 mL/kg/24
Xuất huyết não, phổi, sau phúc mạc xuất huyết cần phẫu thuật xem xuất huyết quan trọng
Biến chứng huyết khối:
• 20% bn cần phải thay màng hay thành phần ECMO huyết khối
• Huyết khối hình thành nơi (hệ thống ECMO bn), đặc biệt nơi dịng máu ứ đọng dịng chảy rối • Nghiên cứu tử thiết: 75% huyết khối không nhận biết
gồm huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc huyết khối: nhồi máu não, nhồi máu ruột…
(10)Biến chứng liên quan đến V-V ECMO
ELSO Registry
(11)(12)Thuốc chống đông ECMO
Ức chế Thrombin gián tiếp (thông qua Antithrombin) • Heparin khơng phân
đoạn (Unfractionated Heparin)
Ức chế Thrombin trực tiếp • Bivalirudin
• Argatroban
(13)Heparin không phân đoạn
(Unfractionated Heparin-UNFH)
Là chất chống đông sử dụng phổ biến trung tâm ECMO giới
Chuyển hóa gan, tiết qua thận có thời gian bán hủy ngắn 30-60 phút
Hiệu chống đông qua trung gian tương tác với chất chống đông nội sinh: Antithrombin (AT) chất ức chế đường yếu tố mô (tissue factor pathway
inhibitor-TFPI)
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(14)Heparin không phân đoạn- UNFH
Phức hợp UNFH-Antithrombin gia tăng hiệu kháng đông gấp 1000 lần so với Antithrombin đơn độc
BN thiếu AT (mắc phải bẩm sinh): không đạt hiệu chống đông UNFH
AT chống đông thông qua ức chế thrombin yếu tố Xa UNFH làm giải phóng gấp lần TFPI từ tế bào nội mô Hiệu chống đông Heparin: 2/3 AT 1/3
TFPI
(15)Heparin không phân đoạn- UNFH
Liều bolus Heparin: 50-100 unit/kg thời điểm đặt cannula ECMO
Liều bolus điều chỉnh theo yếu tố lâm sàng bn: tình trạng chảy máu, rối loạn đông máu, phẫu thuật
Khi ACT đo < 300 giây bắt đầu truyền TM Heparin
Liều Heparin trì dao động với ngưỡng tối thiểu: 10-15 đơn vị/kg/giờ đến ngưỡng tối đa 40-60 đv/kg/giờ
Liều Heparin thường thấp người lớn, cao trẻ em nhũ nhi
Mục tiêu ACT: 180-220 giây
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(16)Điều trị thay Antithrombin
AT: chất chống đông nội sinh quan trọng
Thiếu hụt AT bẩm sinh trẻ em thứ phát dẫn lưu lượng lớn dịch màng bụng, màng phổi…
AT bổ sung theo cách: • Chế phẩm AT kết tủa
• Huyết tương tươi đông lạnh (FFP)
FFP chứa lượng tương đối nhỏ AT (1 đơn vị AT/ mL) cần lượng lớn FFP
Một số trung tâm ECMO bổ sung thường quy AT hoạt độ AT < 30%, mục tiêu trì hoạt độ AT > 50% (cao trẻ em)
Điều trị thay AT gia tăng thập kỷ qua, nhiên chứng lâm sàng giới hạn
(17)Thuốc chống đông Ức chế Thrombin trực tiếp (DTI)
Nhóm thuốc chống đơng mới, tác dụng ngắn, gắn trực tiếp vị trí hoạt động Thrombin
Ưu điểm so với Heparin không phân đoạn:
1 Ức chế trực tiếp Thrombin: hiệu chống đông định bệnh nhân có hoạt độ AT thấp
2 Không gắn với protein huyết tương nồng độ ổn định máu, dễ tiên lượng chế độ liều, đặc tính dược lực
3 DTI ức chế Thrombin tự máu Thrombin gắn kết
4 Không gây giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch (vd HIT)
Nhược điểm: DTI chưa có chất đối kháng (antidote)
(18)Ức chế Thrombin trực tiếp (DTI)
Bivalirudin
Phân tử gồm 20 amino acid tương tự chất Hirudin Thời gian bán hủy: 25 phút
Chỉ 20% thải qua thận, phần lớn thải qua men ly giải (proteolytic enzymes)
Liều Bivalirudin:
• Liều bolus: 0,05 - 0,5 mg/kg
• Liều trì: 0,03 - 0,1 mg/kg/giờ Mục tiêu: aPTT 1,5 - 2,5 lần
Điều chỉnh liều bệnh nhân CRRT ECMO dài ngày
Hiện tượng thải lòng mạch máu (intravascular clearance) nơi dòng máu bị ứ trệ nguy hình thành huyết khối
(19)Ức chế Thrombin trực tiếp (DTI)
Argatroban
Được chuyển hóa gan, thời gian bán hủy: 45 phút Liều khởi đầu 0,5 - mcg/kg/phút
Mục tiêu trì aPTT: 1,5 - 2,5 lần
(theo dõi nồng độ anti-IIa được)
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(20)Chuyển đổi từ Heparin sang DTI
Thường gặp chẩn đốn HIT, kháng Heparin (có thể hoạt độ AT thấp), số lượng tiểu cầu thấp sẵn…
Liều bolus DTI: không cần thiết Liều bắt đầu thấp:
(21)Thuốc chống đông sử dụng ECMO
(22)Theo dõi trình sử dụng thuốc chống đơng
Đánh giá tình trạng đông máu bn hồi sức phức tạp, vận hành hệ thống ECMO dùng thuốc chống đông ngoại sinh làm vấn đề trở nên phức tạp
Báo cáo ELSO:
97% trung tâm ECMO sử dụng ACT để theo dõi chống đông Tuy nhiên 94% trung tâm theo dõi aPTT
65% theo dõi hoạt độ kháng yếu tố Xa (anti Xa) 47% sử dụng ROTEM/TEG
Tuy nhiên kết thường không tương đồng tương quan với liều Heparin trì
(23)Một xét nghiệm lý tưởng theo dõi chống đơng:
Độ xác
Được chuẩn hóa Sẵn có (ngay
giường, point of care) Chi phí thấp
Tương quan với kết cục lâm sàng: cải thiện tỷ lệ biến chứng xuất huyết, huyết khối (quan trọng nhất)
Yếu tố Lâm sàng/ BỆNH NHÂN ACT aPTT Anti factor Xa TEG/ ROTEM
Winkler et al Monitoring Anticoagulation during ECLS Serminars in thrombosis and Hemostasis 2017; 43
(24)Trước ECMO
Các xét nghiệm trước ECMO: công thức máu, đông máu, D-dimer, ACT, ROTEM (nếu sẵn có)…
Điều chỉnh bất thường đông máu bn: FFP, truyền tiểu cầu, kết tủa lạnh, vitamin K…
Một số trung tâm sử dụng thêm chế phẩm máu FFP, tiểu cầu hồng cầu lắng để Priming hệ thống ECMO
(25)Activated Clotting Time - ACT
Sử dụng phổ biến nhất: 97% trung tâm ECMO
Đo thời gian hình thành cục máu đơng máu tồn thể Ưu điểm: kết nhanh, sẵn có, giường, chi
phí thấp
Khuyết điểm:
ACT kéo dài nhiều nguyên nhân: liều cao Heparin, giảm tiểu cầu, thiếu hụt yếu tố đông máu, hạ thân nhiệt, nồng độ fibrinogen thấp, pha loãng…
Dao động kết mẫu thử thiết bị đo
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(26)Activated Clotting Time - ACT
ACT hướng dẫn khởi động điều chỉnh liều Heparin
Khi ACT < 300 giây (sau liều bolus): bắt đầu trì Heparin
Mục tiêu ACT 180 – 220 giây, tùy tình trạng bn
nguy xuất huyết, huyết khối hoạt độ anti Xa
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(27)Activated Clotting Time - ACT
Giới hạn chính: ACT tương quan với liều Heparin hoạt độ Anti Xa
Các nghiên cứu kết luận:
• ACT khơng phải cơng cụ tin cậy để theo dõi hiệu chống đông Heparin
• Sự kết hợp XN cần thiết
(28)Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT
Đánh giá đường đông máu nội sinh đường chung
Ảnh hưởng yếu tố đông máu, heparin, nồng độ Antithrombin, kháng thể Lupus
aPTT XN theo dõi thuốc chống đông DTI
aPTT hữu ích người lớn Trẻ nhũ nhĩ thường có giá trị aPTT kéo dài
Những chất phản ứng cấp tình trạng viêm CRP hay yếu tố VIII ảnh hưởng kết aPTT
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(29)Anti-Factor Xa Activity Levels (anti Xa) Đo hoạt độ kháng yếu tố Xa
Xét nghiệm anti Xa ngày quan trọng để điều chỉnh liều Heparin thực ECMO
Anti Xa tương quan tốt với hiều Heparin so với ACT hay aPTT
65% trung tâm ECMO có theo dõi anti Xa
Hoạt độ anti Xa đo hiệu chống đơng Heparin, phụ thuộc vào nồng độ Heparin Antithrombin Sử dụng anti Xa phác đồ theo dõi chống đông:
giảm số lượng chế phẩm máu phải truyền, giảm biến chứng xuất huyết, tăng tuổi thọ màng ECMO
(30)Đo hoạt độ kháng yếu tố Xa Anti Xa
Lưu ý có kỹ thuật đo hoạt độ anti Xa: có khơng
thêm antithrombin ngoại sinh vào mẫu thử.
Khi thiếu hụt antithrombin, kết anti Xa tăng giả kỹ thuật xét nghiệm cho thêm AT ngoại sinh
Kỹ thuật khơng thêm AT ngoại sinh xác phản ảnh nồng độ thật Antithrombin máu
(31)Điều chỉnh liều heparin mục tiêu ACT dựa vào nồng độ anti Xa
Anti-factor Xa Goad Range (units/mL) Anti-factor Xa Level (units/mL) UNFH Rate Change
ACT Goal Range (seconds) 0.3 – 0.5 < 0.3 ↑ 10 – 20% ↑ 10 – 20 seconds
0.3 – 0.5 No change No change
> 0.5 ↓ 10- 20% ↓ 10- 20 seconds 0.4 – 0.6 < 0.4 ↑ 10 – 20% ↑ 10 – 20 seconds
0.4 – 0.6 No change No change
> 0.6 ↓ 10- 20% ↓ 10- 20 seconds 0.5 – 0.7 < 0.5 ↑ 10 – 20% ↑ 10 – 20 seconds
0.5 – 0.7 No change No change
> 0.7 ↓ 10- 20% ↓ 10- 20seconds Brian et al Anticoagulation and Disorders of
(32)Thromboelastography(TEG)/ Thromboelastometry (ROTEM)
Đo thời gian hình thành khối fibrin, độ mạnh cục máu đông (liên kết chéo tiểu cầu fibrinogen), fibrinolysis máu toàn phần
Ảnh hưởng yếu tố đông máu, chức tiểu cầu tượng ly giải fibrin mức (hyperfibrinolysis)
(33)TEG/ROTEM
Hiện xét nghiệm sẵn có giường kết nhanh
Kỹ thuật có khơng thêm Heparinase vào mẫu thử đánh giá q trình đơng máu khác khơng có Heparin
Phân biệt hyperfibrinolysis giai đoạn sớm của
DIC và hyperfibrinolysis nguyên phát (có lợi điều
(34)Theo dõi q trình chống đơng
Xét nghiệm theo dõi Hướng dẫn
ACT Mỗi –
aPTT Mỗi -12
Anti Xa Mỗi
Tiểu cầu Mỗi -12
INR Mỗi -12
Fibrinogen Mỗi 12 -24
Công thức máu Mỗi -12
Hoạt độ Antithrombin Mỗi ngày cần
TEG/ROTEM Mỗi ngày cần: xuất
biến chứng xuất huyết, huyết khối…
(35)Winkler et al Monitoring Anticoagulation during ECLS Serminars in thrombosis and Hemostasis 2017; 43
(36)Các biến chứng phòng ngừa
Nhận diện yếu tố ảnh hưởng đến đông máu trong ECMO
(37)Phòng ngừa biến chứng huyết khối
Theo dõi xét nghiệm trì kháng đơng đầy đủ, phù hợp với lâm sàng (quan trọng nhất)
Lựa chọn thuốc kháng đơng phù hợp (nếu có sẵn)
Chú ý tình trạng kháng Heparin hay thiếu hụt antithrombin (đặc biệt nhũ nhi, trẻ em)
Hạn chế tổn thương mô phẫu thuật, lúc đặt cannula Đơn giản hóa hệ thống dây dẫn ECMO: giảm thể tích,
chiều dài dây dẫn, hạn chế kết nối khơng cần thiết (dịng chảy rối)
Thay hệ thống hay thành phần ECMO huyết khối đáng kể (lan rộng tình trạng huyết khối, gia tăng tán huyết không thay kịp thời)
(38)Phòng ngừa biến chứng xuất huyết
Biến chứng hay gặp nhiều mức độ, nguy hiểm nhất: xuất huyết não
Hầu hết nghiên cứu: gia tăng sử dụng chế phẩm máu làm gia tăng tỷ lệ tỷ vong
Chiến lược bao gồm phịng ngừa, ngưng kháng đơng xuất huyết đáng kể, bổ sung chế phẩm máu, thuốc antifibrinolysis, biện pháp cầm máu chỗ, xem xét phẫu thuật cần
(39)Hướng dẫn bổ sung chế phẩm máu
Xét nghiệm Hướng dẫn
Tiểu cầu Truyền tiểu cầu để trì số lượng > 80.000 đến 100.000 /mm3
INR Truyền FFP để trì INR <
Fibrinogen Truyền kết tủa lạnh để trì nồng độ Fibrinogen > 100 mg/dL HOẶC > 150 mg/dL xuất huyết can thiện phẫu thuật trước
Hematocrit Truyền hồng cầu lắng trì HCT > 30%
(mục tiêu cao trẻ em, người có bệnh tim, thấp người lớn ổn định)
Antithrombin 50% - 80 % ( > 0.5-0.8 U/mL)
Cân nhắc bổ bung AT trì liều cao Heparin không đạt ngưỡng điều trị Anti-Xa mục tiêu
ELSO Anticoagulation Guideline 2014
(40)Phịng ngừa xử trí biến chứng xuất huyết
Murphy et al
(41)Phòng ngừa xuất huyết chân cannula
• Vị trí xuất huyết hay gặp
(42)Những điểm chính
Duy trì hiệu chống đơng mức cân thách thức
Lý tưởng: ức chế hoạt động tiểu cầu dịng thác đơng máu, tối thiểu việc hình thành huyết khối trì hoạt động đơng máu nội sinh vừa phải để ngăn ngừa xuất huyết
Heparin không phân đoạn kháng đông phổ biến ECMO
Việc kết hợp nhiều xét nghiệm giúp đánh giá xác hiệu chống đông Heparin
Các thuốc chống đông hệ với nhiều ưu điểm