Nghiên cứu mối liên quan của đa hình gen CYP2C19, MDR1 với hiệu quả điều trị bằng phác đồ RBTT ở bệnh nhân loét tá tràng có nhiễm helicobacter pylori TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THANH LIÊM NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19, MDR1 VỚI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ RBTT Ở BỆNH NHÂN LOÉT TÁ TRÀNG CÓ NHIỄM HELICOBACTER PYLORI Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 72 01 07 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Việt Tú PGS.TS Nguyễn Bá Vượng Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Tiến Thịnh Phản biện 2: GS.TS Phan Văn Chi Phản biện 3: GS.TS Nguyễn Lĩnh Toàn Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Học viện Quân y vào hồi: ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Thư viện Học viện Quân Y năm 2021 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm Helicobacter pylori (H pylori) có liên quan với bệnh loét tá tràng, loét dày, ung thư dày Ước tính có khoảng 4,4 tỷ người giới nhiễm H pylori năm 2015 Điều trị tiệt trừ H pylori định cho bệnh loét tá tràng, loét dày, viêm dày mạn teo… Thuốc điều trị H pylori bao gồm thuốc ức chế bơm proton (PPI), kháng sinh bismuth Thuốc PPI hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa enzyme vận chuyển màng tế bào Pglycoprotein mã hóa gen MDR1 chuyển hóa gan enzyme S-mephenytoin hydroxylase gen CYP2C19 mã hóa Kết điều trị tiệt trừ H pylori bị ảnh hưởng đề kháng kháng sinh vi khuẩn H pylori, kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa nhanh kiểu gen MDR1 3435C/C… Ở Miền Nam Việt Nam, vi khuẩn H pylori có tỷ lệ đề kháng kháng sinh clarithromycin 38,5%, theo khuyến cáo đồng thuận Maastricht IV vùng có chủng H pylori đề kháng clarithromycin > 15-20% nên chọn phác đồ thuốc có bismuth điều trị tiệt trừ H pylori Chọn thuốc PPI rabeprazole chuyển hóa qua enzyme CYP2C19 Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 MDR1 C3435T đến hiệu điều trị tiệt trừ H pylori sử dụng thuốc PPI rabeprazole Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu mối liên quan đa hình gen CYP2C19, MDR1 với hiệu điều trị phác đồ RBTT bệnh nhân loét tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori” tiến hành với mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị bệnh loét tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori phác đồ RBTT Xác định tỷ lệ allele kiểu gen đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T bệnh nhân loét tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori Phân tích mối liên quan đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T với hiệu điều trị Helicobacter pylori phác đồ RBTT * Những đóng góp luận án - Là cơng trình Việt Nam nghiên cứu mối liên quan đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T với hiệu điều trị tiệt trừ H pylori bệnh nhân loét tá tràng phác đồ RBTT + Tỷ lệ điều trị tiệt trừ H pylori bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 EM, IM PM 87,5%, 94,4% 100% tương ứng Khơng có khác biệt kiểu hình CYP2C19 + Tỷ lệ điều trị tiệt trừ H pylori bệnh nhân có kiểu gen MDR1 3435C/C, C/T T/T 87,0%, 97,1% 90,9% tương ứng Không có khác biệt kiểu gen MDR1 C3435T + Tỷ lệ điều trị tiệt trừ H pylori bệnh nhân có kết hợp kiểu hình CYP2C19 EM kiểu gen MDR1 3435C/C 80%, thấp so với trường hợp khơng có kiểu hình kiểu gen kể 95,5% (p 20%: Phác đồ thuốc có bismuth (thuốc PPI, bismuth, metronidazole, tetracycline) Nếu khơng có bismuth dùng phác đồ (thuốc PPI, amoxicillin 5-7 ngày; thuốc PPI, clarithromycin, metronidazole tinidazole 5-7 ngày) phác đồ kháng sinh (thuốc PPI, amoxicillin, clarithromycin, metronidazole) + Phác đồ điều trị lần 2: thuốc PPI, levofloxacin, amoxicillin + Phác đồ điều trị lần 3: nuôi cấy vi khuẩn H pylori làm kháng sinh đồ 1.2 Đa hình gen CYP2C19 - Gen CYP2C19 thuộc họ cytochrome P450, nằm nhánh dài nhiễm sắc thể số 10 vị trí 23.33 (10q23.33) - Gen CYP2C19 có exon với 25 biến thể (*) allele + Allele CYP2C19*2: vị trí đa hình rs4244285 (c.681G> A; p.P227P) - rs4244285 (c.681G> A), chuyển đổi nucleotide G > A exon + Allele CYP2C19*3: vị trí đa hình rs4986893 (c.636G> A; p.W212X) - rs4986893 (c.636G> A), chuyển đổi nucleotide G> A exon - Phân bố allele kiểu gen CYP2C19 + Ở Việt Nam, theo Vu P.N CS, tỷ lệ allele CYP2C19*1, *2 *3 tương ứng 76%, 20,5% 2,5% Kiểu hình CYP2C19 EM, IM PM tương ứng 58%, 36% 4% + Trên giới: Nhật, theo Ota T CS tỷ lệ allele CYP2C19*1, *2 *3 tương ứng 59,4%, 29,5% 11,1% Kiểu hình CYP2C19 EM, IM PM tương ứng 33,9%, 51,1% 15% Ở Iran theo Tarabi G.R CS tỷ lệ allele CYP2C19*1, *2 *3 tương ứng 56,43%, 23,57% 20% Kiểu hình CYP2C19 EM, IM PM tương ứng 37,9%, 51,4% 10,7% - Các enzyme gen CYP2C19 mã hóa góp phần vào chuyển hóa số loại thuốc thuốc PPI, thuốc chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 1.3 Đa hình gen MDR1 C3435T - Gen MDR1 (Multidrug Resistant 1) nằm nhánh dài nhiễm sắc thể số vị trí 21.12 (7q21.12) - Gen MDR1 mã hóa tổng hợp protein màng tế bào Pglycoprotein có chức xuất chất từ bên tế bào bên tế bào - Thuốc PPI sử dụng qua đường uống, đến niêm mạc ruột hấp thu vào máu enzyme màng tế bào P-glycoprotein - Gen MDR1 bao gồm 28 exon, có đa hình exon 26 (C3435T) có liên quan với mức độ biểu chức gen MDR1 - Gen MDR1 C3435T có allele chủng hoang dại (wild-type allele) allele C, xảy đột biến tạo allele loại biến thể (variant allele) allele T - Phân bố allele kiểu gen MDR1 C3435T + Ở Việt Nam, theo Lee S.S CS tỷ lệ allele MDR1 3435C 63,4% allele 3435T 36,6% Tỷ lệ kiểu gen MDR1 3435C/C, C/T T/T tương ứng 26,9%, 53,8% 19,2% + Trên giới, theo Xiao Z CS Trung Quốc, allele MDR1 3435C chiếm 60,5% allele 3435T chiếm 39,5% Tỷ lệ kiểu gen MDR1 3435C/C, C/T T/T tương ứng 35,5%, 49,6% 14,7% 1.4 Tình hình nghiên cứu mối liên quan đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T với kết điều trị Helicobacter pylori giới Việt Nam 1.4.1 Tình hình nghiên cứu đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T với kết điều trị Helicobacter pylori giới - Theo nghiên cứu Kuo C.H CS (2010) điều trị tiệt trừ H pylori 190 bệnh nhân viêm loét dày tá tràng phác đồ EBTM phác đồ RBTM ngày Tỷ lệ tiệt trừ H pylori kiểu hình CYP2C19 EM 68,3% thấp kiểu hình IM+PM 87,4% - Theo nghiên cứu Gawronska-Szklarz B CS (2005) 70 bệnh nhân loét dày, loét tá tràng, trào ngược dày thực quản có nhiễm H pylori điều trị hai phác đồ ba thuốc OAC PAM ngày Trong nhóm điều trị tiệt trừ H pylori thành cơng, tỷ lệ kiểu gen MDR1 3435T/T 38,2% MDR1 3435C/C+C/T 61,8% Trong nhóm điều trị tiệt trừ H pylori thất bại, tỷ lệ kiểu gen MDR1 3435T/T 13,9% kiểu gen MDR1 3435C/C+C/T 86,1% Ở nhóm bệnh nhân có kiểu gen MDR1 3435T/T có kết điều trị tiệt trừ H pylori thành công cao gấp 5,78 lần so với nhóm bệnh nhân có kiểu gen MDR1 3435C/C+C/T 1.4.2 Tình hình nghiên cứu đa hình gen CYP2C19, MDR1 C3435T với kết điều trị Helicobacter pylori Việt Nam - Nghiên cứu Bùi Hữu Hoàng CS (2017) 186 bệnh nhân, điều trị tiệt trừ H pylori dựa vào kháng sinh đồ với thuốc PPI esomeprazole, tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành cơng khơng có khác biệt kiểu hình CYP2C19 (ở kiểu hình CYP2C19 EM 84,7%, IM 80,8% PM 81,8%) - Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu mối liên quan kiểu gen MDR1 C3435T với kết điều trị tiệt trừ H pylori CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 102 bệnh nhân loét tá tràng H pylori (+), 100 người khỏe mạnh 2.1.1 Nhóm bệnh Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân chưa điều trị H pylori trước - Lâm sàng có triệu chứng bệnh lý đường tiêu hóa (đau, nóng rát thượng vị, ợ chua ) - Nội soi có ổ loét tá tràng ≥ mm - Xét nghiệm H pylori (+): urease test mô bệnh học - Tuổi từ 18 trở lên Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật cắt dày - Bệnh nhân chảy máu đường tiêu hóa - Có chống định nội soi dày-tá tràng - Phụ nữ mang thai cho bú - Ổ loét có biến chứng: thủng, xuất huyết tiêu hóa - Bệnh nhân có bệnh nặng phối hợp: xơ gan, ung thư, Crhon - Bệnh nhân sử dụng thuốc kháng sinh, bismuth vòng tuần trước lúc đến nội soi, thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng histamin H2 vòng tuần trước lúc đến nội soi - Bệnh nhân sử dụng thuốc NSAID, aspirin - Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc phác đồ nghiên cứu 2.1.2 Nhóm chứng Người khỏe mạnh: người hiến máu BV Quân y 103 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu can thiệp, theo dõi dọc 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu - Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu theo mục tiêu: + Mục tiêu 1: tính cỡ mẫu tối thiểu 96 bệnh nhân + Mục tiêu 2: tính cỡ mẫu tối thiểu 67 bệnh nhân + Mục tiêu 3: tính cỡ mẫu tối thiểu 57 bệnh nhân - Chọn cỡ mẫu lớn từ mục tiêu 96 bệnh nhân 2.2.4 Cách thức tiến hành 2.2.4.1 Tiếp nhận bệnh nhân, khám lâm sàng 2.2.4.2 Nội soi dày tá tràng 2.2.4.3 Xét nghiệm urease test chẩn đốn Helicobacter pylori 2.2.4.4 Xét nghiệm mơ bệnh học niêm mạc dày chẩn đoán Helicobacter pylori 2.2.4.5 Lấy máu xét nghiệm đa hình gen CYP2C19 MDR1 C3435T 2.2.4.6 Các bước tiến hành xét nghiệm xác định đa hình gen CYP2C19 MDR1 C3435T 11 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm chung bệnh nhân loét tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori Bảng 3.2 Đặc điểm giới tính Giới tính n % Nam 79 77,5 Nữ 23 22,5 Tổng cộng 102 100 Tỷ số Nam/Nữ 3,37/1 (79/23) Nam chiếm tỷ lệ 77,5% nhiều nữ 22,5%, tỷ số nam/nữ 3,37/1 Bảng 3.3 Điểm triệu chứng lâm sàng theo GSRS Điểm GSRS Triệu chứng lâm sàng n Đau thượng vị 96 1,94±0,708 1,79-2,08 Nóng rát thượng vị 61 1,74±0,513 1,61-1,87 Ợ chua 63 1,71±0,521 1,58-1,85 Đau lúc đói 93 1,92±0,663 1,79-2,06 Buồn nơn, nơn 21 1,81±0,814 1,44-2,18 Tồn triệu chứng 102 6,05±2,630 5,53-6,57 ±SD 95%CI Điểm trung bình triệu chứng lâm sàng theo GSRS, cao đau thượng vị đau lúc đói, buồn nơn, nơn, nóng rát thượng vị, ợ chua 12 Bảng 3.4 Vị trí ổ loét tá tràng Vị trí Số bệnh nhân n % Hành tá tràng 100 98 Hành tá tràng D2 tá tràng 2 Tổng số bệnh nhân 102 100 Hành tá tràng 120 98,4 D2 tá tràng 1,6 Tổng số ổ loét 122 100 Số ổ loét 98% bệnh nhân có ổ loét hành tá tràng 98,4% số ổ loét hành tá tràng 3.2 Hiệu điều trị phác đồ RBTT bệnh nhân loét tá tràng có nhiễm Helicobacter pylori Bảng 3.7 Điểm GSRS triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị Điểm GSRS ( ±SD) Triệu chứng lâm sàng n Trước điều trị Sau điều trị p Đau thượng vị 86 1,97±0,710 0,047±0,262