Nghiên cứu mối liên quan giữa kháng thể kháng nucleosome và c1q với mức độ hoạt động của bệnh và tổn thương thận trong lupus ban đỏ hệ thống trẻ em copy tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI SONG HƯƠNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG NUCLEOSOME VÀ C1q VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VÀ TỔN THƯƠNG THẬN TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TRẺ EM Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thị Minh Hương TS Trần Thị Chi Mai Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi phút ngày tháng năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện bệnh viện Nhi Trung ương DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Áp dụng tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em, 2017 Tạp chí Nhi Khoa, 10(6), 60-64 Liên quan kháng thể kháng nucleosome với mức độ hoạt động bệnh Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em, 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh, Phụ Tập 21, 6, 263-266 Liên quan kháng thể kháng dsDNA, nucleosome C1q với mức độ hoạt động bệnh Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em, 2019 Tạp chí nghiên cứu thực hành nhi khoa, số 1, 9-15 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AC1qAb Kháng thể kháng C1q – anti-C1q antibodies Anti-dsDNA Kháng thể kháng chuỗi kép DNA AnuAb Kháng thể kháng nucleosome - Anti-nucleosome antibodies AUC Area under the ROC curve (Diện tích đường cong ROC) GFR Mức lọc cầu thận (Glomerular filtration rate) LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống MĐHĐ Mức độ hoạt động bệnh Pos Dương tính (Positive) SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics VT Viêm thận VTL Viêm thận Lupus MỞ ĐẦU Tính cấp thiết đề tài Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) bệnh tự miễn hệ thống thường gặp nữ Bệnh đặc trưng xuất loạt tự kháng thể bệnh lý chống lại kháng nguyên thành phần mô thể, số tự kháng thể có vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh, có giá trị chẩn đốn, đánh giá mức độ hoạt động bệnh (MĐHĐ), đánh giá tổn thương tạng thận tiên lượng LBĐHT Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA (Anti-dsDNA) tự kháng thể sử dụng đánh giá MĐHĐ tổn thương thận đến bộc lộ mặt hạn chế nên cần tìm kiếm tự kháng thể khác thay Đánh giá MĐHĐ tính dựa thang điểm, nhiên phức tạp, thời gian, nhiều gặp khó khăn trẻ em Sinh thiết thận tiêu chuẩn vàng để đánh giá xác tổn thương mơ học thận nhiên có chống định hạn chế Tìm tự kháng thể thể MĐHĐ tổn thương thận vơ có ý nghĩa giá trị thực tiễn, tiện lợi an toàn Kháng thể kháng nucleosome (AnuAb) kháng thể kháng C1q (AC1qAb) nhà nghiên cứu tập trung tìm hiểu có nhiều triển vọng đánh giá MĐHĐ tổn thương thận, vượt trội Anti-dsDNA Tuy nhiên, giá trị hai tự kháng thể chưa khẳng định cần nghiên cứu thêm đối tượng khác nhau, vùng địa lý khác Hơn nữa, nghiên cứu hai tự kháng thể LBĐHT trẻ em hạn chế, Việt Nam, vấn đề cần tìm hiểu sâu hơn, nhằm nâng cao hiệu điều trị bệnh Để tìm hiểu giá trị AnuAb AC1qAb việc đánh giá MĐHĐ tổn thương thận bệnh nhi LBĐHT, thực đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan kháng thể kháng nucleosome C1q với mức độ hoạt động bệnh tổn thương thận Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em” với mục tiêu: Mô tả số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em Phân tích mối liên quan kháng thể kháng nucleosome C1q với mức độ hoạt động bệnh Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em theo thang điểm SLEDAI Đánh giá mối liên quan kháng thể kháng nucleosome C1q với tổn thương thận Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em Những đóng góp luận án Lần nghiên cứu định lượng nồng độ AnuAb AC1qAb Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em Việt Nam Nghiên cứu sử dụng để so sánh với nghiên cứu khu vực thể giới AnuAb AC1qAb xác định có liên quan với MĐHĐ LBĐHT sử dụng để theo dõi tình trạng bệnh AC1qAb có giá trị gợi ý chẩn đoán viêm thận (VT) LBĐHT trẻ em Điều giúp nhà lâm sàng sớm định sinh thiết thận, lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp, nâng cao hiệu điều trị bệnh giảm nguy tử vong Bố cục luận án Luận án gồm 103 trang đó: đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (33 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (16 trang), kết nghiên cứu (19 trang), bàn luận (29 trang), kết luận (2 trang) kiến nghị (1 trang) Luận án có 25 bảng, hình 10 biểu đồ Tài liệu tham khảo gồm 167 tài liệu (13 tiếng Việt, 154 tiếng Anh) Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Cơ chế bệnh sinh Căn nguyên LBĐHT chưa rõ ràng chịu ảnh hưởng phức tạp yếu tố di truyền, miễn dịch, hormon giới tính mơi trường, gây tổn thương hệ miễn dịch, từ sinh đáp ứng miễn dịch hình thành tự kháng thể chống lại kháng nguyên nội sinh Ba đường miễn dịch Lupus rối loạn q trình chết tế bào theo chương trình, giảm khả dọn dẹp tế bào chết hoạt hóa bất thường tế bào lympho T, B từ sinh tự kháng thể Bệnh sinh LBĐHT liên quan đến nhiều tế bào phân tử đáp ứng miễn dịch bẩm sinh mắc phải Tự kháng thể xuất nhiều năm trước khởi phát lâm sàng LBĐHT liên quan đến phát triển tế bào B tự phản ứng kích hoạt tự kháng nguyên, sản xuất loạt tự kháng thể Các nhà nghiên cứu gần nhận thấy số tự kháng thể có vai trò sinh lý bệnh LBĐHT Nucleosome đơn vị nhiễm sắc thể, coi kháng nguyên chính, đóng vai trò quan trọng sinh bệnh LBĐHT Nucleosome bị biến đổi đóng vai trò phá vỡ cân chấp nhận tự miễn dịch, làm hoạt hóa tế bào T tự phản ứng đặc hiệu nucleosome, kích thích tế bào B phản ứng sinh AnuAb Phức hợp miễn dịch nucleosome-AnuAb hình thành, mang đến gắn với phân tử màng đáy da thận heparin sulphate, lamin, collagen hay AnuAb mang trực tiếp tới phân tử phản ứng chéo màng đáy anpha-actinin gây tổn thương bệnh lý tổ chức C1q thành phần chuỗi hoạt hóa bổ thể có vai trò bảo vệ, ức chế đáp ứng miễn dịch chống lại Lupus kích thích thực bào dọn dẹp tế bào chết, ngăn chặn tăng sinh tế bào T, ức chế hoạt hóa tế bào tua, ngăn sản xuất IFN cytokine viêm AC1qAb sinh làm thay đổi vai trò sinh lý C1q cách chiếm vị trí liên kết quan trọng với receptor C1q, cản trở trình dọn dẹp tế bào chết theo chương trình phức hợp miễn dịch Quá trình làm phức hợp miễn dịch bị suy giảm dẫn đến tồn dai dẳng, cố định tổ chức gây tổn thương quan Tổn thương tích lũy quan qua trung gian miễn dịch, dẫn đến biểu lâm sàng phong phú bệnh Bệnh LBĐHT thường bắt đầu liên quan đến vài quan ảnh hưởng đến nhiều quan hay gặp tổn thương thận 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đốn Chúng tơi sử dụng tiêu chuẩn phân loại Hiệp hội lâm sàng quốc tế Lupus-SLICC 2012 (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics) bao gồm tất lĩnh vực khớp học, da liễu, thần kinh, thận học miễn dịch học, đánh giá đơn giản, dễ sử dụng Chỉ cần có 17 tiêu chuẩn chẩn đốn dương tính bệnh LBĐHT 1.3 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh Lupus Chúng sử dụng thang điểm SLEDAI Bombardier cộng sự, 1992 Chỉ số SLEDAI số toàn đánh giá hoạt động bệnh 10 ngày trước đó, gồm 24 số lâm sàng xét nghiệm hệ quan, điểm số từ 1-8 điểm, tổng điểm 105 điểm Nhược điểm SLEDAI không bắt đợt tiến triển, thời điểm bệnh cải thiện hay xấu đi, nhạy cảm thay đổi so với công cụ khác không bao gồm mức độ nặng hệ quan SLEDAI có ưu điểm dễ sử dụng, xác nhận dùng LBĐHT trẻ em Chúng sử dụng thang điểm SLEDAI có độ tin cậy, tính điểm tương đối đơn giản nhanh Sự nhạy cảm với thay đổi kết đánh giá ước tính nhỏ cho SLEDAI so với thang điểm khác, chứng tỏ số ổn định, giao động người đánh giá Hầu hết nghiên cứu trẻ em sử dụng SLEDAI để đánh giá MĐHĐ Đánh giá MĐHĐ LBĐHT thang điểm cho nhìn số cụ thể, để đánh giá hết số nhiều khó khăn thời gian Chính thế, nhà khoa học nghiên cứu, cố gắng tìm dấu ấn miễn dịch có liên quan với MĐHĐ, qua nhận định xác hơn, nhạy nhanh chóng MĐHĐ 1.4 Viêm thận Lupus Trong LBĐHT, thận quan thường bị tổn thương sớm nhất, hay gặp nặng, đặc biệt trẻ em chiếm 37-82% Biểu bệnh thận xuất năm đầu thường xảy năm sau chẩn đoán bệnh LBĐHT Viêm thận Lupus (VTL) biến chứng nặng, nguy suy giảm chức thận, tiến triển tới bệnh thận giai đoạn cuối, làm tiên lượng bệnh xấu đi, nguyên nhân tử vong hàng đầu yếu tố quan trọng định phác đồ điều trị bệnh Tiêu chuẩn vàng chẩn đốn VTL có sinh thiết thận viêm thận cầu thận qua trung gian phức hợp miễn dịch tương ứng VTL Chẩn đoán điều trị sớm VTL quan trọng để cải thiện sống bệnh nhân Lupus cần xác định dấu ấn sinh học dự đốn sớm phát triển VT LBĐHT 1.5 Vai trò kháng thể kháng nucleosome C1q Lupus Rất nhiều TKT tìm thấy bệnh nhân LBĐHT số TKT có ý nghĩa lâm sàng Chưa có dấu ấn sinh học đo xác MĐHĐ LBĐHT Anti-dsDNA sử dụng rộng rãi chẩn đoán, theo dõi MĐHĐ đánh giá tổn thương thận LBĐHT suốt thời gian qua bộc lộ hạn chế Mặc dù có nhiều báo cáo AnuAb aCqA thời gian qua, phần lớn nghiên cứu người lớn, số bệnh nhân, tính chất lâm sàng không đồng bệnh Lupus nên kết khác nghiên cứu Nhiều nghiên cứu cho thấy AnuAb có giá trị chẩn đốn LBĐHT liên quan đến MĐHĐ, chí có tác giả thấy giá trị cao Anti-dsDNA nên đề xuất sử dụng AnuA thay trường hợp Anti-dsDNA âm tính Để tránh phải sinh thiết thận nhiều lần, người ta sử dụng dấu ấn sinh học để đánh giá tổn thương thận AC1qAb nhận thấy có vai trò quan trọng sinh bệnh VTL có liên quan chặt chẽ với MĐHĐ xuất mức độ viêm thận Kết luận cuối giá trị AnuAb AC1qAb LBĐHT cần thời gian để chứng minh, cần xác nhận quần thể lớn chủng tộc khác Với vấn đề tồn này, tiến hành nghiên cứu đánh giá giá trị AnuAb AC1qAb với MĐHĐ LBĐHT trẻ em nói chung thể bệnh đặc biệt VTL nói riêng Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu gồm 125 trẻ em chẩn đoán LBĐHT vào khám điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương thời gian từ tháng năm 2015 đến tháng 12 năm 2017 10 Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng theo nhóm VTL khơng VT Đặc điểm lâm sàng Ban cánh bướm Ban đĩa Nhạy cảm ánh sáng Loét miệng Rụng tóc Viêm khớp Sốt Viêm mạc Biểu thần kinh VTL Không VT n = 99 (100%) 57 n = 26 (100%) 13 (57,6) (50) (3) 27 (11,5) (27,3) 20 (23,1) (20,2) 18 (26,9) (18,2) 47 (34,6) 12 (47,5) 40 (46,2) 17 (40,4) 21 (65,4) (21,2) (7,7) (7) (15,4) p 0,49 0,2 0,67 0,46 0,07 0,90 0,03 0,16 0,24 Tỷ lệ viêm thận LBĐHT trẻ em 99/125 chiếm 79,2% Triệu chứng lâm sàng chung hay gặp hai nhóm VTL khơng VT tương tự Nhóm khơng VT có tỷ lệ sốt cao nhóm VTL, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 200 72 72,7 Hội chứng thận hư 44 44,4 GFR < 90 40 40,4 Các rối loạn xét nghiệm chức thận nước tiểu hay gặp Ghi chú: Tỷ lệ protein/creatinin niệu (PCU), Mức lọc cầu thận (GFR) 12 3.2 Liên quan kháng thể với mức độ hoạt động bệnh Bảng 3.5: Liên quan tỷ lệ dương tính kháng thể với mức độ điểm SLEDAI Kháng thể T0, T3, T6 AnuAb Pos AC1qA Pos Anti-dsDNA Pos SLEDAI T0 T3 T6 ≤ 10 >10 P1 ≤ 10 >10 P2 ≤ 10 >10 P3 16 98 0,008 44 12 0,032 39 16 0,016 78 0,0000 28 0,216 14 10 0,005 15 88 0,148 40 10 0,315 39 15 0,056 Tỷ lệ AnuAb AC1qA dương tính liên quan có ý nghĩa với mức độ điểm SLEDAI Tỷ lệ Anti-dsDNA dương tính khơng liên quan với mức độ điểm SLEDAI Liên quan nồng độ kháng thể với mức độ điểm SLEDAI Bảng 3.6: Liên quan nồng độ kháng thể với mức độ điểm SLEDAI T0 SLEDAI T0 (n=125) p SLEDAI ≤ 10 SLEDAI > 10 60,3 334,1 AnuAb 0,014 (7,5-6888,1) (5,7-8200) 5,3 16,6 AC1qAb 10 (MĐHĐ mạnh mạnh) cao so với nhóm bệnh nhân có SLEDAI ≤ 10 (MĐHĐ nhẹ, trung bình hay khơng hoạt động), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 10 59 159,8 AnuAb 0,023 0,6 - 4200 30,9 – 1689,2 8,4 15,35 AC1qAb 0,155 0,8 – 85,2 1,1 – 83,2 33,25 113,55 Anti-dsDNA 0,053 0,1 – 4200,2 12,5 – 799,5 Ở thời điểm T3, có nồng độ AnuAb nhóm bệnh nhân có SLEDAI > 10 cao so với nhóm bệnh nhân có SLEDAI ≤ 10, khác biệt có ý nghĩa thống kê Bảng 3.8: Liên quan nồng độ kháng thể với mức độ điểm SLEDAI T6 Kháng thể T3 Kháng thể T6 AnuAb AC1qAb Anti-dsDNA SLEDAI T6 (n=72) SLEDAI ≤ 10 SLEDAI > 10 35,5 333,95 2,6 – 4391,4 32,4 – 5494,4 5,6 25,25 0,8 – 233,7 3,6 – 138,6 43,15 326,15 2,1 – 2012,4 21,1 – 4762,2 p 0,000 0,000 0,000 Trung vị nồng độ tất tự kháng thể thời điểm T6 nhóm SLEDAI > 10 cao so với nhóm SLEDAI ≤ 10, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p