Ứng dụng các phương pháp lý thuyết và mô phỏng vật lý thống kê để nghiên cứu tương tác tĩnh điện của hệ các phân tử adn

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Viết Đức ỨNG DỤNG CÁC PHƯƠNG PHÁP LÝ THUYẾT VÀ MÔ PHỎNG VẬT LÝ THỐNG KÊ ĐỂ NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC TĨNH ĐIỆN CỦA HỆ CÁC PHÂN TỬ ADN LUẬN ÁN TIẾN SĨ VẬT LÝ (ghi ngành học vị công nhận) Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Viết Đức ỨNG DỤNG CÁC PHƯƠNG PHÁP LÝ THUYẾT VÀ MÔ PHỎNG VẬT LÝ THỐNG KÊ ĐỂ NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC TĨNH ĐIỆN CỦA HỆ CÁC PHÂN TỬ ADN Chuyên ngành: Vật lý lý thuyết vật lý toán Mã số: 9440130.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ VẬT LÝ (ghi ngành học vị công nhận) NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Nguyễn Thế Toàn PGS TS Nguyễn Vũ Nhân Hà Nội – 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học tơi, kết luận án có nguồn gốc rõ ràng, công bố báo theo quy định Các số liệu thực với giáo viên hướng dẫn thời gian làm nghiên cứu sinh Khoa Vật lý – Trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc Gia Hà Nội Tơi xin khẳng định kết có luận án không trùng lặp với luận án cơng trình trước Nghiên cứu sinh Nguyễn Viết Đức LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Thế Toàn, PGS TS Nguyễn Vũ Nhân hết lòng hướng dẫn, động viên em suốt thời gian thực luận án Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy, cô giáo mơn Vật lý lý thuyết vật lý tốn – Khoa Vật lý – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên trang bị cho em kiến thức chuyên ngành vô cần thiết, tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận án Xin cảm ơn anh, chị, em cán bộ, học viên cao học, sinh viên Phịng thí nghiệm trọng điểm khoa học tính tốn đa tỷ lệ cho hệ phức hợp giúp đỡ trình tính tốn mơ thiết bị phịng thí nghiệm Tơi xin cảm ơn quan tâm Phòng Sau Đại học, Ban chủ nhiệm Khoa Vật lý – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc Gia Hà Nội Tôi xin cảm ơn đề tài QG.16.01 hỗ trợ mặt kinh phí Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp động viên, trợ giúp thời gian nghiên cứu sinh hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Nghiên cứu sinh Nguyễn Viết Đức MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ TỪ TIẾNG ANH DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ MỞ ĐẦU TỔNG QUAN VỀ ADN VÀ LÝ THUYẾT TĨNH ĐIỆN CỦA HỆ VẬT LÝ SINH HỌC 18 1.1 Sơ lược ADN 18 1.2 Cấu trúc không gian phân tử ADN 20 1.3 Phương trình Poisson – Boltzmann lý thuyết tĩnh điện Debye – Hückel 25 1.3.1 Phương trình Poisson – Boltzmann 25 1.3.2 Tuyến tính hóa phương trình Poisson – Boltzmann (PB) Phương trình Debye – Hückel (DH) 28 1.3.3 Phương trình Poisson – Boltzmann cho mặt phẳng tích điện 31 1.3.4 Phương trình Debye – Hückel tính tốn hình trụ tích điện 35 KẾT LUẬN CHƯƠNG 41 CÁC PHƯƠNG PHÁP MÔ PHỎNG MONTE – CARLO VÀ ĐỘNG HỌC PHÂN TỬ 42 2.1 Phương pháp Monte – Carlo 42 2.2 Giới thiệu phương pháp mô động học phân tử 47 2.2.1 Thuật toán MD 49 2.2.2 Ưu điểm hạn chế MD 51 2.2.3 Phần mềm GROMACS 51 KẾT LUẬN CHƯƠNG 52 KẾT QUẢ TÍNH TỐN VÀ MƠ PHỎNG CỦA HỆ CĨ ADN VÀ DUNG MƠI 53 3.1 Kết áp dụng phương trình Poisson – Boltzmann cho hệ ADN dung dịch muối 53 3.1.1 Hiện tượng đảo dấu điện tích đại phân tử sinh học phản ion đa hóa trị 53 3.1.2 Tương tác hút hai đại phân tử dấu dung dịch chứa phản ion hóa trị cao 56 3.2 Mô Monte – Carlo với hệ tắc lớn 59 3.3 Hiệu ứng kích thước hữu hạn 64 3.4 Dung dịch loại muối 67 3.5 Hỗn hợp hai muối 71 3.6 Hỗn hợp ba muối 73 3.7 Dung dịch gồm hỗn hợp muối ADN 78 3.8 Ảnh hưởng đồng ion hóa trị 83 3.9 Hiện tượng đảo dấu điện tích nồng độ phản ion hóa trị cao 87 3.10 Tương tác hiệu dụng ADN–ADN bao quanh phản ion 90 3.11 Nghiên cứu trạng thái proton hóa protein PSA ZF liên kết với ADN 93 KẾT LUẬN CHƯƠNG 103 KẾT LUẬN CHUNG 104 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 106 TÀI LIỆU THAM KHẢO 107 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ TỪ TIẾNG ANH ADN Deoxyribonucleic acid axit đêôxyribônuclêic MC Monte–Carlo Simulation Mô Monte–Carlo MD Molecular Dynamics Simulation Mô động học phân tử RMSD Root Mean Square Deviation Độ lệch bình phương trung bình RMSF Root Mean Square Fluctuation Độ thăng giáng bình phương trung bình Protein Data Bank PDB Thư viện liệu protein PB Poisson – Boltzmann (Lý thuyết) Poisson – Boltzmann DB Debye – Hückel (Lý thuyết) Debye–Hückel Residue Đơn phân cấu tạo thành chuỗi polyme sinh học Polymer Polyme ZF Zinc Finger Cấu trúc ngón tay kẽm protein PSA Prostate-specific antigen Kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Nồng độ muối áp suất thẩm thấu thay đổi theo kích thước mơ Thế hóa cố định với nồng độ muối 2:1, 2:1 1:1 tương ứng 200mM, 10mM 50mM 65 Bảng 3.2 Fugacity muối 1:1 với nồng độ khác nhau, cột cột số liệu mô nồng độ áp suất thẩm thấu dung dịch 67 Bảng 3.3 Fugacity dung dịch muối 2:1 với nồng độ khác nhau, cột số liệu nồng độ áp suất thẩm thấu thu từ mô 68 Bảng 3.4 Fugacity dung dịch muối 2:2 với nồng độ khác nhau, cột số liệu nồng độ áp suất thẩm thấu thu từ mô 68 Bảng 3.5 Fugacity hệ hai muối 1:1 2:1, cột cột nồng độ muối sau mô phỏng, với nồng độ muối 1:1 giữ mức 50mM Cột áp suất thẩm thấu dung dịch 70 Bảng 3.6 Fugacity muối 2:2, 2:1 1:1 hỗn hợp Cột 4, nồng độ tương ứng Nồng độ muối 1:1 giữ 50mM, nồng độ muối 2:1 giữ mức 10mM Cột áp suất thẩm thấu dung dịch thu từ mô 73 Bảng 3.7 Các phân tử mô hệ 96 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Bốn loại base cấu trúc ADN 19 Hình 1.2 Cấu trúc hóa học ADN 20 Hình 1.3 Cấu trúc xoắn kép ADN 21 Hình 1.4 Một số cấu trúc hình học ADN 22 Hình 1.5 Sơ lược bước xoắn ADN nhân tế bào 23 Hình 1.6 Cấu trúc Nucleosome 24 Hình 1.7 Một mặt phẳng tích điện nhúng dung dịch với dung mơi nước, có chứa phản ion 32 Hình 1.8 Hình trụ tích điện dài vơ hạn, với mậ độ điện mặt 𝜎𝜎 nhúng dung dịch chứa phản ion Bán kính hình trụ R 36 Hình 1.9 Phân bố phản ion với trường hợp tích điện Hình nhỏ: Đồ thị thông số Manning hiệu dụng 𝜉𝜉eff [41] 38 Hình 2.1 Sơ đồ thuật tốn Monte Carlo 43 Hình 3.1 Các phản ion hóa trị cao ngưng tụ bề mặt đại phân tử tích điện tạo thành mạng Wigner với số mạng a Ô mạng Wigner – Seitz điển hình thể hình 54 Hình 3.2 Tương tác hút hai đại phân tử hình cầu, mang điện tích dấu,khi có mặt phản ion hóa trị cao dung dịch 56 Hình 3.3 Năng lượng tương tác hai đại phân tử hình cầu phụ thuộc vào bán kính hình cầu, đồ thị vẽ hóa trị khác phản ion, 𝜎𝜎 = 0.5𝑒𝑒/𝑛𝑛𝑛𝑛2(a), theo mật độ điện tích giá trị bán kính khác (b) 58 Hình 3.4 Nồng độ muối khác hỗn hợp muối: Muối 2:2, 2:1 1:1 Thế hóa phân tử muối giữ khơng đổi Kích thước mơ thay đổi từ 120Å đến 20Å Hiệu ứng kích thước biểu rõ kích thước nhỏ, có trung bình hạt 67 Hình 3.5 Áp suất thẩm thấu dung dịch chứa loại muối Áp suất thẩm thấu tăng tuyến tính theo nồng độ muối 69 Hình 3.6 Fugacity muối 1:1 theo nồng độ ion 2+ Fugacity tăng nồng độ ion 2+ tăng trường hợp khơng có ion 2– 71 Hình 3.7 Fugacity muối 1:1 theo nồng độ ion 2+ Fugacity tăng nồng độ ion 2+ tăng trường hợp có ion 2– 72 Hình 3.8 Fugacity muối 1:1 theo nồng độ ion dương 2+ dung dịch muối, với bán kính ion khác 75 Hình 3.9 Fugacity muối 2:1 theo nồng độ ion dương 2+ dung dịch muối, với bán kính ion khác 76 Hình 3.10 Áp suất thẩm thấu hỗn hợp hai muối theo nồng độ ion 2+ 77 Hình 3.11 Mơ hình bó ADN xếp thành mạng lục giác với khoảng cách hai phân tử ADN d 78 Hình 3.12 Áp suất thẩm thấu bó ADN theo khoảng cách ADN; nồng độ phản ion hóa trị khác 80 Hình 3.13 Đồ thị lượng tự theo nồng độ phản ion hóa trị 82 Hình 3.14 Fugacity muối đơn hóa trị 1:1 theo nồng độ phản ion hóa trị Hình vng trường hợp có đồng ion hóa trị 2; hình thoi trường hợp khơng có 84 Hình 3.15 Số lượng phân tử muối 1:1 bó ADN với d=40nm, thể tích mơ V≅ 1700nm3 Trục hồnh đồ thị nồng độ phản ion hóa trị Đường có điểm hình thoi dung dịch A, đường có điểm hình vng dung dịch B 85 hệ CYS-ZN (màu tím) rõ ràng có độ lệch lớn hệ CYN-ZN (màu xanh lá) Ta thấy cấu trúc protein B ổn định protein A hai phức hợp Trong Hình 3.25 RMSD đoạn ADN ADN bổ sung liên kết với CYN-ZN phức CYS-ZN, protein CYN-ZN ổn định thời gian mô vào cỡ 𝜇𝜇s, với độ lệch khoảng 0.2nm cho protein A nhỏ chút protein B Mặt khác, protein hệ CYS-ZN thiếu ổn định nhiều, Hình 3.26 RMSD đoạn ADN ADN bổ sung liên kết với CYS-ZN tiếp tục tiến dần đến cấu trúc cân khác Tương tự, RMSD chuỗi ADN, chuỗi ADN thứ từ 3-end đến 5-end chuỗi ADN thứ hai (chuỗi bổ sung) từ 5-end đến 3-end thể hình 99 hình 3.26 3.25 hai hệ trên, phân tử ADN ổn định mong đợi; RMSD hai chuỗi ADN ADN bổ sung gần nhau, chứng tỏ chúng giữ liên kết chuỗi xoắn kép chuyển động Tuy nhiên, hệ CYS–ZN cho thấy độ lệch lớn dần theo thời gian; điều cấu Hình 3.27 RMSF nguyên tử 𝐶𝐶𝛼𝛼 xương sống phân tử protein A trúc liên kết hệ ổn định Tóm lại, phân tích RMSD cho thấy amino acid cysteine liên kết kẽm trạng thái khử proton ổn định phức CYS-ZN thành phần protein thành phần ADN Thăng giáng đơn phân (residues) phức hợp Để tìm hiểu ổn định đơn phân trạng thái liên kết phức hợp, tơi tính tốn độ thăng giáng trung bình qn phương (RMSF) đơn phân Trong hình 3.27 3.28, thăng giáng vị trí nguyên tử cácbon 𝛼𝛼 đơn phân amino acid biến thiên từ 0.08 đến 0.4nm Với hệ CYS-ZN, bốn đơn phân liên kết với ion Zn có thăng giáng lớn so với phân tử khác xung quanh (khoảng 0.4nm) Trong đó, đơn phân tương tự phức CYN-ZN có độ thăng giáng nhỏ nhiều Điều lần khẳng định phân tử cystein khử proton làm tăng độ ổn định cấu trúc ZF, đặc biệt 100 Hình 3.28 RMSF nguyên tử 𝐶𝐶𝛼𝛼 xương sống phân tử protein B liên kết với phân tử mang điện tích âm ADN Hình 3.29 3.30 cho thấy độ thăng giáng acid nucleic chuỗi xoắn ADN phức hợp Độ thăng giáng chuỗi đơn ADN phức CYN-ZN nằm khoảng từ 0.1nm đến 0.4nm Hình 3.29 RMSF nguyên tử 𝐶𝐶𝛼𝛼 xương sống chuỗi bổ sung ADN với trường hợp CYN Đặc biệt là, phân tử acid nucleic thứ chuỗi đơn thứ hai phân tử acid nucleic thứ 13 chuỗi đơn thứ có độ thăng giáng khoảng 0.1nm, nhỏ so với phân tử acid nucleic khác (hình 3.29), kết 101 hiểu phân tử acid nucleic thứ chuỗi đơn thứ hai phân tử acid nucleic thứ 13 chuỗi đơn thứ ADN đơn phân liên kết với chuỗi protein, lượng tự liên kết ADN với protein phức hợp lớn Hình 3.30 RMSF nguyên tử 𝐶𝐶𝛼𝛼 xương sống chuỗi bổ sung ADN với trường hợp CYS Vị trí liên kết ADN với protein CYS-ZN hay CYN-ZN nhau, nhiên thăng giáng chuỗi xoắn kép ADN phức CYS-ZN lớn (hình 3.30) Mỗi acid nucleic ADN thăng giáng trung bình 0.2nm, giá trị tăng lên hai đầu chuỗi Hai acid nucleic liên kết với chuỗi protein cho độ thăng giáng có acid nucleic bổ sung, lượng liên kết ADN chuỗi protein phức nhỏ Từ phân tích trên, ta thấy amino acid cystein khử proton khơng ổn định protein ZF, mà cịn ổn định cấu trúc liên kết ADN 102 KẾT LUẬN CHƯƠNG Trong chương này, nghiên cứu ứng dụng phương pháp lý thuyết mô vật lý thống kê để nghiên cứu tương tác tĩnh điện hệ phân tử ADN Cụ thể là: Đã tiến hành mô Monte – Carlo hệ dung dịch muối có khơng có ADN để xác định ảnh hưởng đồng ion phản ion hóa trị lên ngưng tụ phân tử ADN Bước đầu, mô dung dịch gồm dung dịch muối, để đạt nồng độ muối mong muốn dung dịch; thơng qua mơ đó, nghiên cứu ảnh hưởng hiệu ứng kích thước hữu hạn ô mô kết thu Tơi tìm hiểu vai trị ion âm hóa trị fugacity muối với hóa dung dịch Thơng qua việc mô hệ ADN dung dịch muối với nồng độ xác định, xác nhận tượng đảo dấu điện tích phân tử ADN, nồng độ ion dương hóa trị dung dịch đạt mức cao Đối với tương tác ADN – ADN, hiệu ứng tĩnh điện nên khoảng không gian hai phân tử ADN lấp đầy ion dương, dẫn đến hai đại phân tử hút nhau; vai trị đồng ion hóa trị khơng đơn giản đóng vai trị chắn tuyến tính Debye – Hückel cho phân tử ADN; có xu hướng kết hợp với phản ion hóa trị để tạo thành phân tử trung hòa làm giảm nồng độ điện tích dung dịch, tức làm giảm lượng ion tham gia tạo thành chắn Debye – Hückel lý thuyết đưa Cuối cùng, sử dụng mô động học phân tử để nghiên cứu tác dụng liên kết ổn định ZF với protein cystein khử proton hóa Kết cho thấy, ZF với protein cystein khử ion hóa PSA có liên kết bền vững với ADN 103 KẾT LUẬN CHUNG Trong luận án nghiên cứu tương tác tĩnh điện hệ phân tử ADN cách áp dụng phương pháp lý thuyết mơ vật lý thống kê, tâp trung vào ảnh hưởng phản ion đa hóa trị vào tương tác ADN, cụ thể sau: Đầu tiên sử dụng phương pháp trường trung bình với giả thiết phản ion ngưng tụ lên bề mặt đại phân tử sinh học tạo thành chất lỏng tương quan mạnh, từ giải thích định tính tượng đảo dấu điện tích đại phân tử sinh học tượng hút đại phân tử sinh học Mô Monte – Carlo dung dịch muối có khơng có ADN để xác định ảnh hưởng đồng ion phản ion hóa trị lên ngưng tụ phân tử ADN Đã nghiên cứu ảnh hưởng hiệu ứng kích thước hữu hạn ô mô kết thu Đã tìm hiểu vai trị ion hóa trị fugacity muối với hóa dung dịch Xác nhận tượng đảo dấu điện tích phân tử ADN nồng độ ion dương hóa trị dung dịch muối đạt mức cao Do hiệu ứng tĩnh điện nên khoảng không gian hai phân tử ADN lấp đầy ion dương, vai trị đồng ion hóa trị khơng đơn giản đóng vai trị chắn Debye – Hückel cho phân tử ADN, cịn có xu hướng kết hợp với phản ion hóa trị để tạo thành phân tử trung hịa làm giảm nồng độ điện tích dung dịch Nghiên cứu tác dụng liên kết ổn định ZF với protein cystein khử proton hóa Kết cho thấy ZF với protein cystein khử proton hóa PSA có liên kết bền vững với ADN 104 Các kết luận án đề cập báo công bố tạp chí khoa học, bao gồm tạp chí khoa học quốc gia tạp chí khoa học quốc tế Trong thời gian tới, dự kiến hướng nghiên cứu tơi là: – Tích hợp phương pháp mơ Monte Carlo tắc lớn vào phần mềm mô đa tỷ lệ cho hệ sinh y dược phân tử – Khảo sát hiệu ứng tương phản điện mơi; vai trị kích cỡ đồng ion; hồn thiện thuật tốn mơ Monte Carlo tắc lớn cho dạng ion hình dạng khác phức hợp; mở rộng cho hệ protein 105 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Viet Duc Nguyen, Toan T Nguyen and Paolo Carloni (2017), “DNA like-charge attraction and overcharging by divalent counterions in the presence of divalent co-ions”, Journal of Biological Physics, 43(2), pp 185–195 Nguyen V Duc, Toan T Nguyen (2017), “Grand–Canonical Monte– Carlo simulation of DNA condensation in equilibrium with a salt mixture containing 2:2 salt”, Journal of Physics: Conf Series, 865, pp 012010 Duc Viet Nguyen, Toan T Nguyen (2019), “Size effect in Grandcanonical Monte-Carlo simulation of solutions of electrolyte”, VNU Journal of Science: Mathematics and Physics, 35(2), pp 13–21 Nguyen Viet Duc, Ly Hai Nguyen, Hien T T Lai, Toan T Nguyen (2019) “Computational study of the effect of protonation states of PSA protein zinc fingers on its DNA binding”, Journal of Physics: Conf Series, 1274, pp 012002 Nguyen Vu Nhan, Nguyen Viet Duc, Toan T Nguyen (2019) “The phenomena of charge inversion and effective attraction between the spherical macromolecules in electrolyte solvent”, Scientific journal of Hanoi Metropolitan University, 35, pp 42–53 106 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Quang Báu, Nguyễn Văn Hùng, Bùi Bằng Đoan (2002), Vật lý thống kê, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội Tiếng Anh IUPAC (1997), Compendium of Chemical Terminology, Wiley Allen M.P (2004), "Introduction to molecular dynamics simulation." NIC Series 23, pp 1-28 Aus G., Damber E.J., Khatami A., et al (2005), "Individualized Screening Interval for Prostate Cancer Based on Prostate-Specific Antigen LevelResults of a Prospective, Randomized, Population-Based Study." Archives of internal medicine 165(16), pp 1857–1861 Balk S.P., Ko Y.-J and Bubley G.J (2003), "Biology of Prostate-Specific Antigen." Journal of Clinical Oncology 21, pp 383–391 Besteman K V.E.K.a.L.S.G (2007), "Charge inversion accompanies DNA condensation by multivalent ions." Nature Physics 3, pp 641– 644 Black L.W (1989), "DNA packaging in dsDNA bacteriophages." Annu Rev Microbiol 43, pp 267–292 Botchorishvili G., Matikainen M.P and Liljaa H (2009), "Early prostatespecific antigen changes and the diagnosis and prognosis of prostate cancer." Current opinion in urology 19(3), pp 221 Castelnovo M., Bowles R.K., Reiss H., et al (2003), "Osmotic force resisting chain insertion in a colloidal suspension." The European Physical Journal E 10(2), pp 191–197 107 10 Darden T., York D and Pedersen L (1993), "Particle mesh Ewald: An N⋅log(N) method for Ewald sums in large systems." The Journal of chemical physics 98, pp 10089–10092 11 Debye P and Hückel E (1923), Z Phys 24, pp 185 12 Evilevitch A., Lavelle L., Knobler C.M., et al (2003), "Osmotic pressure inhibition of DNA ejection from phage." Proc Nat Acad Sci USA 100, pp 9292 13 Evilevitch A., Castelnovo M., Knobler C.M., et al (2004), "Measuring the Force Ejecting DNA from Phage." J Phys Chem B 108(21), pp 6838–6843 14 Evilevitch A., Fang L.T., Yoffe A.M., et al (2008), "Effects of salt concentrations and bending energy on the extent of ejection of phage genomes." Biophys J 94(3), pp 1110–1120 15 Ewald P.P (1921), "Evaluation of optical and electrostatic lattice potentials." Ann Phys 64, pp 253 16 Formisano N., Jolly P., Bhalla N., et al (2015), "Optimisation of an electrochemical impedance spectroscopy aptasensor by exploiting quartz crystal microbalance with dissipation signals." Sensors and Actuators B: Chemical 220, pp 369–375 17 Fuoss R.M., Katchalsky A and Lifson S (1951), "The Potential of an Infinite Rod-Like Molecule and the Distribution of the Counter Ions." Proc Natl Acad Sci USA 37(9), pp 579-589 18 Gelbart W.M., Bruinsma R.F., Pincus P.A., et al (2000), "DNA-Inspired Electrostatics." Phys Today 53, pp 38–44 19 Godwin R.C., Melvin R.L., Gmeiner W.H., et al (2017), "Binding Site Configurations Probe the Structure and Dynamics of the Zinc Finger of 108 NEMO (NF-κB Essential Modulator)." Biochemistry 56(4), pp 623– 633 20 Grason G.M (2010), "Topological Defects in Twisted Bundles of TwoDimensionally Ordered Filaments." Phys Rev Lett 105, pp 045502 21 Grønbech-Jensen N., Mashl R.J., Bruinsma R.F., et al (1997), Phys Rev Lett 78, pp 24772480 22 Grosberg A.Y., Nguyen T.T and Shklovskii B.I (2002), "Colloquium: The physics of charge inversion in chemical and biologicalsystems." Rev Mod Phys 74, pp 329 23 Guldbrand L., Nilsson L.G and Nordenskiöld L (1986), "A Monte Carlo simulation study of electrostatic forces between hexagonally packed DNA double helices." J Chem Phys 85, pp 6686–6698 24 Ha B.Y and Thirumalai D (1995), "Electrostatic Persistence Length of a Polyelectrolyte Chain." Macromelecules 28(2), pp 577–581 25 Hess B B.H., Berendsen H J and Fraaije J G (1997), "A linear constraint solver for molecular simulations." Journal of computational chemistry 18(12), pp 1463–1472 26 Hess B K.C., Van Der Spoel D and Lindahl E (2008), "GROMACS 4: algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation." Journal of chemical theory and computation 4(3), pp 435– 447 27 Hoover W.G (1985), "Canonical dynamics: Equilibrium phase-space distributions." Physical Review A 31, pp 1695 28 Hubbard J (1959), "Calculation of Partition Functions." Phys Rev Lett 3, pp 77 109 29 Hud N.V and Downing K.H (2001), "Cryoelectron microscopy of λ phage DNA condensates in vitreous ice: The fine structure of DNA toroids." Proc Nat Acad Sci USA 98(26), pp 14925–14930 30 Humphrey W., Dalke A and Schulten K (1996), "VMD: Visual molecular dynamics." Journal of molecular graphics 14(1), pp 33–38 31 III D.J.P and Brooks C.L (2004), "A modified TIP3P water potential for simulation with Ewald summation." J Chem Phys 121, pp 10096– 10103 32 Ivani I D.P.D., Noy A., Pérez A., Faustino I., Hospital A., Walther J., Andrio P., Goñi R., Balaceanu A., Portella G., Battistini F., Gelpí J L., González C., Vendruscolo M., Laughton C A., Harris S A., Case D A and Orozco M (2016), "Parmbsc1: a refined force field for DNA simulations." Nature Methods 13, pp 55–58 33 Kanduc M., Naji, A., Forsman, J., Podgornik, R (2010), "Dressed counterions: strong electrostatic coupling in the presence of salt ." J Chem Phys 132, pp 124701 34 Chapman L D (1913), "A contribution to the theory of electrocapillarity." Philos Mag 25(148), pp 475 35 Landau L.D and Lifshitz E.M (1980), Statistical Physics, Pergamon 36 Lau A.W.-C (2000) Fluctuation and Correlation Effects in Electrostatics of Highly-Charged Surfaces Santa Barbara 37 Lee S., Le T.T and Nguyen T.T (2010), "Reentrant Behavior of DivalentCounterion-Mediated DNA-DNA Electrostatic Interaction." Phys Rev Lett 105, pp 248101 38 Lee S., Tran C.V and Nguyen T.T (2011), "Inhibition of DNA ejection from bacteriophage by Mg+2 counterions." J Chem Phys 134, pp 125104 110 39 Lilja H., Ulmert D and Vickers A.J (2008), "Prostate-specific antigen and prostate cancer: prediction, detection and monitoring." Nature Reviews Cancer 8, pp 268–278 40 Liu B., Lu L., Hua E., et al (2012), "Detection of the human prostatespecific antigen using an aptasensor with gold nanoparticles encapsulated by graphitized mesoporous carbon." Microchimica Acta 178, pp 163– 170 41 Lyubartsev A.P and Nordenskioeld L (1995), "Monte Carlo Simulation Study of Ion Distribution and Osmotic Pressure in Hexagonally Oriented DNA." J Phys Chem 99(25), pp 10373–10382 42 Lyubartsev A.P., X.Tang J., Janmey P.A., et al (1998), "Electrostatically Induced Polyelectrolyte Association of Rodlike Virus Particles." Phys Rev Lett 81, pp 5465–5468 43 Manning G.S (1969), "Limiting Laws and Counterion Condensation in Polyelectrolyte Solutions I Colligative Propertie." J Chem Phys 51, pp 924 44 Murialdo H (1991), "Bacteriophage lambda DNA maturation and packaging." Annu Rev Biochem 60, pp 125–153 45 Naji A., Arnold A., Holm C., et al (2004), "Attraction and unbinding of like-charged rods." Eur Phys Lett 67(1), pp 130–136 46 Nguyen T.T., Rouzina I and Shklovskii B.I (2000), "Reentrant condensation of DNA induced by multivalent counterions." J Chem Phys 112, pp 2562 47 Nguyen T.T (2013), "Strongly correlated electrostatics of viral genome packaging." Journal of Biological Physics 39(2), pp 247–265 111 48 Nguyen T.T (2016), "Grand-canonical simulation of DNA condensation with two salts, effect of divalent counterion size." J Chem Phys 144, pp 065102 49 Nosé D (1984), "A molecular dynamics method for simulations in the canonical ensemble." Molecular physics 52(2), pp 255–268 50 Parrinello M and Rahman A (1980), "Crystal Structure and Pair Potentials: A Molecular-Dynamics Study." Phys Rev Lett 45, pp 1196 51 Parrinello M and Rahman A (1981), "Polymorphic Transitions in Single Crystals: A New Molecular Dynamics Method." Journal of Applied Physics 52(12), pp 7182-7190 52 Petrov A.S., Lim-Hing K and Harvey S.C (2007), "Packaging of DNA by Bacteriophage Epsilon15: Structure, Forces, and Thermodynamics." Structure 15(7), pp 807–812 53 Purohit P.K., Inamdar M.M., Grayson P.D., et al (2005), "Forces during Bacteriophage DNA Packaging and Ejection." Biophys J 88(2), pp 851-866 54 Rau D.C and Parsegian V.A (1992), "Direct measurement of the intermolecular forces between counterion-condensed DNA double helices Evidence for long range attractive hydration forces." Biophys J 61(1), pp 246–259 55 Safran S.A (1994), Statistical Thermodynamics of Surfaces, Interfaces, and membranes, Addison-Wesley Publishing Com Reading 56 Saminathan M., Antony T., Shirahata A., et al (1999), "Ionic and Structural Specificity Effects of Natural and Synthetic Polyamines on the Aggregation and Resolubilization of Single-, Double-, and TripleStranded DNA†." Biochemistry 38(12), pp 3821–3830 112 57 Shaffer L.P., Jivan A., Dollins E.D., et al (2004), "Structural basis of androgen receptor binding to selective androgen response elements." Proceedings of the National Academy of Sciences 101(14), pp 47584763 58 Shklovskii B.I (1999), "Screening of a macroion by multivalent ions: correlation-induced inversion of charge." Phys Rev E 60, pp 5802– 5811 59 Showalter S.A and Brüschweiler R (2007), "Validation of Molecular Dynamics Simulations of Biomolecules Using NMR Spin Relaxation as Benchmarks:  Application to the AMBER99SB Force Field." J Chem Theory Comput 3(3), pp 961–975 60 Skolnick J and Fixman M (1977), "Electrostatic Persistence Length of a Wormlike Polyelectrolyte." Macromolecules 10(5), pp 944–948 61 Smith D.E., Tans S.J., Smith S.B., et al (2001), "The bacteriophage φ29 portal motor can package DNA against a large internal force." Nature 413, pp 748–752 62 Valleau J.P and Cohen L.K (1980), "Primitive model electrolytes I Grand canonical Monte Carlo computations." J Chem Phys 72, pp 5935 63 Watson J.D and Crick F.H.C (1953), "Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid." Nature 171, pp 737738 113 ... NHIÊN Nguyễn Viết Đức ỨNG DỤNG CÁC PHƯƠNG PHÁP LÝ THUYẾT VÀ MÔ PHỎNG VẬT LÝ THỐNG KÊ ĐỂ NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC TĨNH ĐIỆN CỦA HỆ CÁC PHÂN TỬ ADN Chuyên ngành: Vật lý lý thuyết vật lý toán Mã số: 9440130.01... đa đơn hóa trị Phương pháp nghiên cứu kết thu 12 Tôi sử dụng lý thuyết trường trung bình, lý thuyết tương tác mạnh, mô vật lý để nghiên cứu toán tĩnh điện liên quan đến phân tử ADN Dưới xin giới... giảm điện tích hiệu dụng phân tử (lý thuyết Manning) [43] Phương trình DH sử dụng để xem xét toán tĩnh điện ADN dùng điện tích hiệu dụng ADN thay cho điện tích thực ADN Các lý thuyết nêu (hiệu ứng