Hiệu quả và chi phí thở khí nitric oxide ở trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng

ĐH Y Dược TP.HCM Cam Ngọc Phượng Hiệu chi phí thở khí Nitric oxide trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng Chuyên ngành: Nhi – Sơ sinh Mã số: 62.72.16 01 Họ tên NCS: Cam Ngọc Phượng Họ tên cán hướng dẫn: PGS TS Vũ Minh Phúc, PGS TS Phạm Thị Minh Hồng 2014 TV N Suy hô h p c p v n th ng g p nh t tr s sinh tháng, non tháng mu n (>34 tu n) nh p khoa H i s c s sinh Cao áp ph i t n t i s sinh (PPHN) m t nguyên nhân gây suy hô h p tu n hoàn quan tr ng, t n su t kho ng 1,9 1000 tr sinh s ng [77], x y tình tr ng khơng thích nghi nguyên phát c a tr s sinh ho c th phát sau b nh lý khác nh viêm ph i hít phân su, nhi m trùng huy t, v hồnh b m sinh PPHN ngày m t y u t b nh n n th ng g p nh t tr c n ph i u tr v i Oxy hố máu màng ngồi c th (ECMO) Tr ng c có th khí NO (iNO), u tr thông th ng bao g m cung c p oxygen cao, th máy t n s cao, giãn c , an th n, ki m hoá máu b ng t ng thơng khí Bicarbonate Nh ng ph ng pháp u tr không gi m c t l t vong ho c nhu c u ECMO qua th nghi m ti n c u ng u nhiên m 1987, Furchgott Zawadzki ã ch ng minh s giãn m ch máu d i tác ng c a acetylcholine c n s hi n di n c a t bào n i mô, s giãn m ch x y qua trung gian y u t giãn m ch có ngu n g c t n i mô (EDRF) [51] S khám phá ti p theo v s t ng h p phân t nitric oxide (NO) t L-arginine b i t bào n i mô ã m r ng nhi u công trình nghiên c u v sinh h c khí NO T p chí Science ã c a n m” vào n m 1992 Ngày ng t tên NO “Phân i ta nh n th y NO phân t quan tr ng th Khí NO ngo i sinh khu ch tán qua ph nang n t bào c tr n m ch máu ph i gây giãn m ch Khi NO vào máu, s nhanh chóng b b t ho t b i hemoglobin, v y tác ng giãn m ch c a NO ch khu trú m ch máu ph i bi u hi n giãn m ch th ng Trong ó, thu c giãn m ch khác nh Prostacyclin, Magnesium sulphate d ng truy n t nh m ch s gây giãn m ch h th ng t t huy t áp Tác d ng giãn m ch ch n l c giúp NO tr thành bi n pháp u tr an toàn hi u qu Hi n nay, ch có t vài cơng trình nghiên c u riêng l v hi u qu c a Sildenafil [160], Bosentan [117], ch a có d li u ng h cho vi c s d ng thu c giãn m ch ph i [99] Trên th gi i, nhi u báo cáo cho th y hi u qu [88] chi phí [158] c a th NO u tr tr s sinh b suy hô h p n ng t ng áp ph i Các nghiên c u g n ây cho th y th khí NO có th c s d ng nhi u tr ng h p b nh v i m c ích u tr , ánh giá, phòng ng a b nh lý tim m ch hô h p [146] i Vi t nam cho n ch a có cơng trình báo cáo v s d ng khí NO u tr suy hô h p n ng Hàng n m Khoa H i s c s sinh B nh vi n Nhi nh n kho ng 200 tr s sinh g n ng I tháng (>34 tu n) suy hô h p n ng ph i th máy, ó có h n 30 tr suy hô h p cao áp ph i t n t i n ng, th t b i v i th máy rung t n s cao, t l t vong cao, kho ng 70% Nghiên c u tr s sinh c th c hi n nh m tr l i câu h i u tr th khí Nitric oxide tháng non tháng mu n suy hô h p n ng có k t qu chi phí nh th C TIÊU NGHIÊN C U c tiêu t ng quát: Kh o sát k t qu chi phí u tr th khí Nitric oxide tr s sinh tháng non tháng mu n suy hô h p n ng c tiêu chuyên bi t Xác nh c m (%, trung bình) lâm sàng, c n lâm sàng c a tr s sinh tháng non tháng mu n suy hô h p gi m Oxy máu n ng Xác nh t l oxide áp ng hoàn tồn, m t ph n ho c khơng áp ng v i th khí Nitric nhóm tr s sinh So sánh c tháng non tháng mu n suy hô h p n ng m lâm sàng, c n lâm sàng nhóm tr áp ng th NO hồn tồn khơng áp ng Xác nh t l t ng MetHemoglobin máu, t ng NO2 máu Xác nh k t qu u tr , t l t vong di ch ng lúc 30 ngày tu i c a nhóm nh chi phí u tr trung bình c a th khí NO tr Xác u CH NG NG QUAN TÀI LI U 1 C S SINH H C PHÂN T TRONG CAO ÁP PH I 1.1.1 Phân lo i cao áp ph i Tháng n m 2009, nh ng k t qu c a H i ngh chuyên th t ã c th gi i v cao áp ph i l n ng T p chí c a H i Tim m ch h c Hoa k (Journal of the American College of Cardiology) cho h th ng phân lo i hi n c a cao áp ph i [126] Phân lo i g m nhóm: Nhóm 1: Cao áp ng m ch ph i Di truy n: BMPR2 Cao áp ph i t n t i tr s sinh Nhóm 2: Cao áp ph i b nh lý tim trái Nhóm 3: Cao áp ph i b nh lý ph i và/ho c thi u oxy máu Nhóm 4: Cao áp ph i thun t c m ch mãn tính Nhóm 5: Cao áp ph i v i c ch Khía c nh phát; nh ã u tiên ay ut c nh n m nh tránh dùng thu t ng PAH nguyên phát th c s d ng tr c ây t i H i ngh chuyên th gi i v cao áp ph i l n th ba n m 2003 [126] 1.1.2 Sinh h c phân t cao áp ph i Nh ng phát hi n g n ây nh n m nh vai trò co th t m ch máu ti n trình tái c u trúc [126] (Hình 1.1) 1.1.2.1 R i lo n ch c n ng n i mô cao áp ph i Gia ình Rho GTPase (Ras homologous guanosine triphosphatase) : Kích ho t RhoA làm gia t ng co t bào, t ng tính th m t bào n i mô, c ch men t ng h p Nitric oxide c a t bào n i mô (eNOS) Nitric oxide (NO) Prostacyclin (PGI2) : R i lo n ch c n ng n i mô cao áp ph i c th hi n b ng gi m s n xu t ch t giãn m ch nh NO, PGI2 t ng s n xu t ch t co m ch nh endothelin-1 thromboxane A2 Hình 1.1 C ch cao áp ph i gây b i thay i v ch c n ng c u trúc m ch máu ph i d n n gia t ng kháng l c m ch máu ph i c ch ho t ng kênh K+ góp ph n t ng n ng Ca++ t bào t ng, làm co m ch máu ++ ng Ca t bào t ng t ng gây co th t t ng sinh m ch máu Tenascin- C làm t ng sinh t bào c tr n b ng cách ho t hóa th th tyrosine kinases (RTK) t bi n nhi m s c th BMPR-II gây gi m tín hi u BMP d n n tái c u trúc m ch máu ph i Ang-1 ho t hóa th th TIE2, gây t ng sinh t bào c tr n m ch máu Gi m s n xu t ch t giãn m ch nh NO, PGI2 Th th 5-HT1B trung gian gây co m ch ROCK ch t c ch ho t ng c a men MLCP (myosin light chain phosphatase) gây co m ch Nhi m siêu vi HHV (Human Herpes Virus) s n xu t y u t t ng tr ng GF (Growth factor) kích thích 5-HT “Ngu n: Nicholas W Morrel, 2009” [126] bào c tr n Co th t m/máu ph i Bình th ng PAH bào n i mơ Tái l p m ch máu ph i Bình th ng PAH 1.1.2.2 R i lo n ch c n ng t bào c tr n m ch máu cao áp ph i 5-hydroxytryptamine (HT) : Th th 5-HT1B trung gian gây co m ch b nh nhân cao áp ph i, gây tái l p c u trúc m ch máu ph i sau thi u oxy máu Kênh K+ Ca++ : N ng Ca++ t bào t ng ([Ca++]cyt) y u t quan tr ng gây co th t t ng sinh m ch máu Gi m ch c n ng kênh K t ng n ng Ca++ t bào t n kh c c màng ng, làm co m ch máu RhoA/ROCK (Ras homologus A/Rho kinase) : Tr am it a ng l c t bào c tr n k t qu ng quan gi a s phosphoryl hóa (gây co c ) kh phosphoryl (gây giãn c ) a chu i myosin nh (MLC: myosin light chain) ROCK c ch ho t MLCP, men gây kh phosphoryl, làm t bào c tr n không giãn ng c a men c, gây co m ch Tenascin- C m t glycoprotein quan tr ng, trung gian làm t ng sinh t bào tr n b ng cách ho t hóa th th tyrosine kinases 1.1.2.3 R i lo n thông tin riêng gi a n i mô c tr n m ch máu t bi n nhi m s c th BMPR-II c tìm th y gia ình c a kho ng 70% nh nhân cao áp ph i Gi m tín hi u BMP gây tái c u trúc m ch máu ph i Angiopoietin (Ang)-1 o tác d ng thông qua TIE2 Ang-1 t bào c tr n m ch máu ti t, TIE2 th th xuyên màng n m t bào n i mơ Ang-1 ho t hóa th th TIE2, gây t ng sinh t bào c tr n m ch máu Kích thích t bào n i mơ b ng Ang-1 gây phóng thích 5-hydroxytryptamine (HT), ch t kích thích t ng sinh t bào c tr n 1.1.3 Gien cao áp ph i Cao áp ph i có th có tính ch t gia ình, n m 2000, nhà khoa h c ã tìm th y BMPR2 h n 70% tr tr i nhi m s c th th ng h p cao áp ph i có tính di truy n Cao áp ph i di truy n ng, v i t l n : nam 1,7:1 1.1.3.1 C u trúc BMPR-II s d n truy n tín hi u Ph c h p th th lo i I g m ALK 1, BMPR1A ho c BMPR1B, BMPR-II h p nh t g n k t phía ngồi c a t bào BMPR-II ho t hóa th th lo i I Ti p theo, th th lo i I s phosphoryl hóa gia ình th th Smad (protein tín hi u bào t ng), Smad 1/5 ho c [141] Khi c ho t hóa, l c c a R-Smads v i Smad-4 gia t ng Ph c h p ti n t i nhân, nh h ng vi c u hịa b gien ích (Hình 2) Hình 1.2 S truy n tín hi u BMPR- II Trong trình g n k t, th th lo i II phosphoryl hóa th th lo i I, có th BMPR1A/B ho c ALK-1 T ó a n s d n truy n tín hi u vào bào t ng thông qua R-Smads 1/5/8 ho c qua p38MAPK Cùng v i SMAD4, R-Smads chuy n v vào nhân u hịa bi u hi n b gen ích “Ngu n: Rajiv D Machado, 2009” [141] Màng t bào u hòa bi u hi n gen Chuy n m 1.1.3.2 t bi n c a BMPR-II t bi n c a BMPR-II khuy t m t n v mã (codons) nh m c a BMPR-II làm BMPR-II không ho t hóa hi u qua v trí 2q32 t bi n d ch c Smad, v y h u nh tín ng Smad b lo i b hồn tồn Gi m tín hi u BMPR-II gây kích thích ng sinh m ch máu, m t y u t quan tr ng sinh b nh h c cao áp ph i [141] 1.2 KHÍ NITRIC OXIDE 1.2.1 L ch s m 1980, Furgott Zawadzki [52] l n u tiên báo cáo r ng c tr n m ch máu ph n ng khác v i ch t giãn m ch t o acetylcholin có n i mơ m ch máu h n khơng có Lúc u, ng i ta g i y u t y u t giãn m ch xu t phát t n i mô (Endothelium derived relaxing factor, EDRF), v sau ng phát t n i mô nitric oxide (NO), m t lo i khí có i ta bi t y u t giãn m ch xu t c tính gây giãn m ch m nh [73],[132] Nitric oxide khu ch tán qua màng t bào có l c cao g n k t v i Hemoglobine S khuy ch tán c a NO n i sinh vào t bào c tr n gây giãn m ch [99] 1.2.2 Gi i thi u khí Nitric Oxide Nitric oxide (NO) m t lo i khí khơng màu, khơng mùi Tr nh m t s n ph m 10 cc a ng c c ây, NO t trong, khói thu c N ng NO khí quy n n 500 p.p.b (parts per billion), 1,5 p.p.m (parts per million) 1000 p.p.m khói thu c i, n ng t 25 n 64 p.p.b., n ng hơ h p, cịn 1-6 p.p.b NO n ng ng hô h p c a ng c xem n i xe c ông úc, i s n xu t NO t i niêm m c NO gi m k vào sâu h n ng mi ng, khí qu n ph qu n th p giúp t bào t n t i phát tri n, nhiên, n ng cao, NO l i gây ng ng phát tri n t bào, ch t t bào /ho c lão hóa [104] Các ph n ng sinh h c a NO c chia thành hai nhóm: Các ph n ng qua tác d ng tr c ti p ph n ng qua tác d ng gián ti p (Hình 1.3) Hình 1.3 Tác d ng tr c ti p gián ti p c a NO ph thu c n ng “Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104] Tác d ng gián ti p n ng Các lo i Nitrogen ph n ng: Tác d ng tr c ti p n ng cao th p NO2,, N2O3 t ph n ng i O2 O-2 ng tác v i: Các lo i g c t ph c h p kim lo i Các ph n ng sinh h c xúc v i n ng c hi u c a NO tùy thu c vào n ng NO khác nhau, ng lo i protein tín hi u tùy theo n ng i ta ch ng minh c a NO (Hình 1.4) [104] Cho t bào ti p c s ph thu c c a nhi u 1.2.3 T ng h p khí Nitric oxide 1.2.3.1 Nitric Oxide n i sinh Hình 1.4 NO ho t ng tín hi u riêng bi t theo ki u ph thu c n ng Cho t bào ti p xúc v i n ng NO khác vào nh ng th i m nh tr c: ng NO m c 10-30 nM kèm v i ph n ng phosphoryl hóa ERK (Extracellular signal regulated kinases) ph thu c GMP vịng t bào n i mơ, có tác d ng t ng sinh b o v t bào n ng t 3060nM d n n ph n ng phosphoryl hóa Akt, b o v ch ng ch t t bào thơng qua ph n ng phosphoryl hóa, b t ho t Bad caspase-9 N ng NO t n m c 100nM d n n s n nh u t thi u oxy c m ng HIF-1 (Hypoxia inducible factor) T ó, kh i ng áp ng t ng sinh b o v ch ng t n th ng mô n ng NO 400 nM, P53 c phosphoryl hóa acetyl hóa Nitrosyl hóa proteins quan tr ng nh PARP (Poly ADP ribose polymerase) x y ng NO 1µM, gây c ch hơ h p ty th ” Ngu n: Louis J Ignarro, 2010” [104] - Men t ng h p NO Phân t NO n i sinh có ngu n g c t ph n ng gi a oxy nguyên t nit c a acid amine L-Arginine, d i tác d ng c a men t ng h p NO (NOS) Các nghiên c u phát hi n ng men t ng h p NO thúc y L-arginine k t h p v i O2 chuy n thành NO L- Citrulline [119],[124] Ph n ng c n có nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP), flavin adenine dinucleotide (FAD), flavin mononucleotide (FMN), tetrahydrobiopterin (BH4) làm y u t Có ba d ng ng v n [19],[179] (Hình 1.5) ng phân c a men NOS mô ph i : lo i I (neuronal ho c nNOS), lo i II (inducible ho c iNOS), lo i III (endothelial ho c eNOS) Ba d ng ng phân 91 thơng khí t i máu, gia t ng lu ng thông ph i M t s phân thu ph i khác có th b thơng khí q m c làm t ng kho ng ch t sinh lý Ngoài ra, b nh nhi hít phân su có th b cao áp ph i n ng v i lu ng thơng ph i–trái ngồi ph i qua ng ng m ch l b u d c Không nh ng s ch ng chéo c a c ch sinh b nh làm vi c x trí lâm sàng ph c t p mà khuynh h ng thay i theo th i gian c a c ch gây gi m oxy máu òi h i th y thu c ph i theo dõi c n th n di n ti n b nh Vì v y, vi c hi u bi t c ch gây suy hô h p khác r t quan tr ng ch n l a bi n pháp Do vai trò quan tr ng c a b nh lý nhu mô ph i nhi u tr ph i, vi c u tr giãn m ch ph i n thu n có th khơng trì sàng Hi u qu c a th NO có th khơng u tr ng h p cao áp c c i thi n lâm t chu n th tích ph i gi m b nh lý nhu mô ph i X p ph i b nh ph nang (viêm ph i, phù ph i) s gi m phân ph i khí NO hi u qu n th n ph nang Cao áp ph i kèm b nh nhu mô ph i không ng ph i d ng m), th NO có hi u qu c i thi n t l thơng khí t cách giãn m ch vùng ph i thơng khí t t Tuy nhiên, tr ng nh t (X quang t n th ng h p c n ng h p b nh nhu mô ph i u tr tình tr ng b nh c n nguyên (ví d m surfactant cho b nh nhân b nh màng trong) c n thi t Nghiên c u chúng tơi có 60% tr gi m cao áp ph i ng h p áp ng v i th NO hoàn toàn, 22 % ng h p áp ng thống qua 18% cịn l i khơng áp ng Trong tr không áp ng, ho c ch i máu b ng ng ph i d ng m lan to ) ph i n kém, tình tr ng suy hơ p có th khơng c i thi n Tr tr ng nh t (X quang ng h p th NO áp ng m t ph n, c n tìm nguyên nhân khác gây cao áp ph i nh lo n s n ph nang mao m ch Nghiên c u ánh giá d h u c a tr s sinh nh m tháng g n tháng suy hô h p a t l t vong phân tích nh ng nguyên nhân th t b i v i u tr hi n i 4.3 ÁP SO SÁNH C M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG NG HỒN TỒN VÀ KHƠNG ÁP 4.3.1 Ngun nhân suy hơ h p NHĨM TH NO NG nhóm th NO áp ng hồn tồn khơng áp ng nh lý ph i n n nh h ng n kh n ng áp ng th NO Trong nhóm tr viêm ph i hít phân su, viêm ph i, b nh màng trong, t ng áp ng m ch ph i t n t i, h n 65% 92 tr s áp ng v i th NO Ng c l i, tr thoát v hoành b m sinh áp ng th NO kém, i t l t vong ho c t l c n ECMO nhóm th NO cao h n nhóm ch ng Tr cao áp ph i th phát không áp ng v i th NO b nh n n không u tr c nh nhi m khu n huy t v i s c kéo dài, thi u s n ph i Nhi u b nh nhi không áp ng v i th NO có th c i thi n oxy hóa máu u ch nh thơng s máy th cho ph i n chu n T l thành công cao c a nghiên c u tr c ây t chu n tr c b ng cách chu n hóa thơng khí h tr hơ h p v i th máy ph i c, sau ó th NO Các nghiên c u c a Antunes c ng s [7] c ng ch ng minh hi u qu th NO khơng t, nhi u lý do, th tích ph i b gi m b nh lý nhu mô ph i: (1) x p ph i, b nh lý ph nang (viêm ph i, phù ph i) có th làm gi m hi u qu c a phân ph i khí NO th tích ph i, t ng áp n ph nang; (2) tr ng h p b nh ph i n ng gi m ng m ch ph i có th b n ng lên tác d ng c h c c a ph i giãn n kháng l c m ch máu ph i; (3) tình tr ng ph i q giãn có th gây b y khí, t ó chèn ép m ch máu gây t ng kháng l c m ch máu ph i Tr khó kh n x trí tr có t n th ng ph i khơng ng h p th ng nh t ho c có t c ngh n ng gây ng th nh h i ch ng hít phân su tr s sinh có b nh lý ph i n ng, th máy rung t n s cao (HFO) nh m chu n hóa giãn c a ph i gi m thi u t n th ng ph i Trong nghiên c u lâm sàng th khí NO c a Kinsella [86], vi c ph i h p th máy rung t n s cao th khí NO giúp c i thi n oxy hoá máu t t nh t tr s sinh PPHN n ng có b nh lý nhu ph i lan to th tích ph i gi m (ví d b nh màng trong, viêm ph i) Th máy HFO v i th NO có t thành công cao h n th máy HFO ho c th khí NO s n thu n áp ng khác bi t b nh lý n n kèm theo PPHN b nh nhi PPHN n ng, b nh nhi PPHN kèm b nh ph i n ng, th NO th máy HFO hi u qu h n th NO th máy thông th Ng c l i, áp ng v i b nh nhi t n th ng ph i, th NO hi u qu h n th máy HFO u tr ph i h p th máy HFO th NO ph n ánh lu ng thông ph i ng ng th i s c i thi n b nh nhi PPHN kèm b nh ph i n ng t ng phân ph i khí NO n v trí tác d ng Nh ng nghiên c u nh n m nh t m quan tr ng c a phân nhóm nh nhi PPHN tác ng t t c a u tr th HFO, h tr v i ch t giãn m ch ph i ch n c [86] M c dù th NO có hi u qu u tr cao áp ph i, ây ch m t ph n 93 chi n l c x trí chung, bao g m tim, r i lo n huy t vi c s d ng u tr b nh lý nhu mô ph i, r i lo n ch c n ng co bóp ng h c u tr ph i h p v i th NO, PPHN kèm b nh lý nhu mô ph i, s ph i h p th NO v i chi n l c th máy chu n hoá n ph nang s t hi u qu t h n th NO riêng l Th NO ph i h p th HFO hi u qu h n th NO n thu n T áp ng nghiên c u c a cao (68%, so v i nghiên c u c a Kinsella, 60%) có l chúng tơi s d ng HFO tích c c, nh m làm n ph nang t i a tr th khí NO, v i 90% tr c c th HFO so v i 58% nghiên c u c a Kinsella [87] Ngoài ra, theo tác gi Lotze A, tr suy hô h p b nh màng trong, h i ch ng hít phân su nhi m khu n huy t, Do ó, NO n th NO u tr surfactant NO s gi m nhu c u ECMO [103] u tr giãn m ch hi u qu v i NO c n n ph i ng m ch ph i có kháng l c cao Ng chu n hoá phân ph i c l i, ph i n làm gi m hi u qu b nh nhi PPHN Các tác gi Kinsella JP, Abman SH ã nh n th y ph nang không n nguyên nhân th t b i u tr th t tr không áp ng th NO, nên ng g p nh t [87] c ch p phim ph i tìm t c ngh n hô h p x p ph i siêu âm tim ánh giá ch c n ng co bóp c tim Chi n l ph i v i th HFO, áp l c d dùng ng cu i k th chu n, surfactant ngo i sinh nên u tr b nh ph i n n Tóm l i, chu n hố th tích ph i, th NO ph i, truy n d ch thu c v n m ch bi n pháp ph i h p c a t i u hoá cung l ng cn c u tr giãn m ch ng tim huy t áp nh ng u tr PPHN chu n Qua nghiên c u này, nh n th y m t nhóm tr s sinh cao áp ph i t n t i ng có m i liên quan gi a ki u áp ng th NO b t th ng s gi m phát tri n ph i Nh ng tr có di n ti n lâm sàng khác so v i nhóm áp ng trì m ch s OI cao h n, c n th li u NO cao h n, th i gian kéo dài h n Trong lô nghiên c u, ghi nh n c m t nhóm tr có phát tri n ph i b t th ng Nh v y chúng tơi có c h i ánh giá xem d ng áp ng v i th khí NO giúp nh n bi t s m s phát tri n ph i b t th ng c a tr hay khơng Ti n trình u tr lâm sàng c a nhóm b nh nhi òi h i nhu c u nh n bi t s m y u t tiên oán thi u s n ph i 94 4.3.2 Ngày tu i lúc b t u th NO nhóm th NO áp ng hồn tồn khơng áp ng Trong nhóm không áp ng th NO, a s tr (81,2%) c n th NO lúc d tu i i 24 gi u ch ng t tr m c b nh lý gây suy hô h p n ng s m sau sanh, ví d nh lý b m sinh , nh lo n s n ph nang mao m ch Trong ó, tr áp ng th NO hồn tồn th ng có ngày tu i lúc b t NO l n h n 24 gi tu i Tr cao áp ph i nguyên phát tr b t u th u th NO lúc 24 gi tu i áp ng v i th NO nhi u h n Tr không kh i phát suy hô h p n ng vòng 24 gi u sau sanh, sau ó m i c n u tr NO, ch ng t cao áp ph i có th nh ng bi n c x y sau sanh, nh ng bi n c có th d 4.3.3 c m c n lâm sàng nhóm th NO u tr h n nhóm th NO áp ng hồn tồn không áp ng 4.3.3.1 c m X quang ng c nhóm th NO áp ng hồn tồn khơng áp ng Có v c i thi n oxy hóa máu b nh nhi kèm t n th ng ph i lan t a M c dù khác bi t khơng có ý ngh a th ng kê, X quang ph i có th giúp g i ý b nh nhi áp ng v i th khí Nitric oxide 4.3.3.2 c m OI, pH máu nhóm th NO áp ng hồn tồn khơng áp ng i liên quan t l ngh ch gi a OI áp ng th NO t u NINOS [129] Tr s OI pH nh h ng ng t báo cáo nghiên n áp ng th NO K t qu nghiên c u cho th y tr có pH cao h n OI th p h n có áp ng th NO t t h n tr c th NO t 25 n 40 s a s (90%) tr có OI áp ng th NO Trong ó, ch có 57,1% tr OI tr NO > 40 có c i thi n oxy hoá máu ã c xu t vi n n c th c có trung tâm ECMO, nh ng tr c g i nhóm kh i ECMO Vì v y, t i trung tâm H i s c s sinh chuyên sâu nh ng n quy t c ã phát tri n, ng i ta c ng th u tr th NO tr c nh dùng ECMO Khơng có m i liên quan gi a PaCO2 tr nghiên c u c th NO áp ng u tr NO lô 95 4.4 H U QU TH NO Nghiên c u r t quan tâm n tính an tồn u tr th NO, bao g m t ng MetHemoglobin t ng NO2 khí hít vào 4.4.1 MetHemoglobin máu Davidson c ng s báo cáo k t qu t m t nghiên c u th nghiêm lâm sàng ng u nhiên, có nhóm ch ng u này, tr tr s sinh c th NO ng u nhiên li u th NO tháng suy hô h p n ng [36] Trong nghiên li u (nhóm ch ng), li u 5, 20 ho c 80 ppm M i u giúp c i thi n oxy hoá máu so v i nhóm ch ng, nh ng khơng có s khác áp ng gi a ba nhóm th NO Tuy nhiên, máu (n ng MetHb máu > 7%) g p khí hít vào t ng cao (> ppm) li u 80 ppm, metHemoglobin 13 37 b nh nhi (35%) n ng khí NO2 c ghi nh n 37 b nh nhi (19%) Do ó, th NO li u 80 ppm không hi u qu c i thi n oxy hoá máu h n li u 20 ppm, nh ng l i kèm ng tác d ng ph Bi n ch ng t ng MetHb không g p li u th NO d i 20 ppm Nh ng b nh nhi có th b thi u men kh MetHb, vi c theo dõi m c MetHb vòng gi u sau ó m i 24 gi h p lý ng MetHemoglobin, c nh ngh a nghiên c u MetHb qua da > 5% M c MetHemoglobin cao nh t 2,8%, th p h n nhi u so v i báo cáo c a tác gi Dennis Davidson n m 1997 (11,9%), có th th i mm ib t u tri n khai th NO, tác gi s d ng li u NO t n công 80 ppm 4.4.2 T ng NO2 khí hít vào c NO2 khí th vào t l thu n v i n ng NO khí hít vào n ng Oxy hít vào Do v y, nghiên c u v i li u th NO 20 ppm, m c NO2 o khí c trung bình 0,5 ± 0,2 ppm, th p h n k so v i nghiên c u c a tác gi Dennis Davidson v i li u th NO 80 ppm, trung bình – ppm Do ó, s d ng NO i 20 ppm không gây t ng NO2 m c quy Theo h lo n huy t n ng nh chu n an toàn ng d n c a FDA, th NO ph ng u tr , m c NO2 o u tr an tồn, khơng gây r i c tính, bao g m metHb máu, NO2 c ây NO NO2 th NO Hi n nay, ng ph m vi khuy n cáo ng pháp u tr NO ph i theo dõi c n th n NO cung c p Các nghiên c u tr li u ngh ph i theo dõi c n th n n ng i ta th y rõ r ng c r t th p li u th NO 96 4.5 K T QU U TR CHUNG – T L T VONG LÚC 30 NGÀY TU I VÀ DI CH NG 4.5.1 T vong 4.5.1.1 l t vong chung Trong nghiên c u c a chúng tôi, cao áp ph i không áp ng th NO ng ngh a v i vong, s d ng thu c giãn m ch khác nh Sildenafil, Prostacyclin, Magnesium sulfate cho nhóm tr kháng NO khơng có hi u qu Trên th gi i, th t b i v i th NO, b nh nhi s c chuy n n trung tâm ECMO ECMO m t ph ng pháp h tr hơ p, giúp tr PPHN có t l c u s ng cao h n [96] Th khí NO giúp gi m nhu c u ECMO i n c ã phát tri n, gi m t l t vong t i n c ch a có s n ECMO T l t vong chung nghiên c u 32% (B ng 4.27) cao h n nhi u so v i nghiên c u c a tác gi David L Wessel [191] ch có 8% Tuy nhiên, tác gi Wessel ph i s d ng ECMO cho 31% tr ng h p Nói cách khác, t l th NO th t b i c a tác gi Wessel 39% ng 4.27 H u qu lâm sàng tr cm t u qu Lô nghiên c u (n=50) ca (%) 16 (32%) David L.Wessel (n= 26) ca (%) (8%) ECMO - (31%) Th i gian th máy trung bình, ngày (ph m vi) 12 (4 – 80) Th i gian n m vi n trung bình, ngày (ph m vi) 24 ( – 82) 22 vong lúc 30 ngày tu i Nh v y, khơng có u tr ECMO, t l t vong nghiên c u cao h n so i nghiên c u c a tác gi David L Wessel 1997 Th i gian th máy trung bình th i gian n m vi n trung bình khơng khác gi a nghiên c u nghiên c u c a tác gi David L Wessel 4.5.1.2 T vong theo OI tr c th NO Theo y v n [99], m c OI (15 – 24; 25 – 40 > 40) giúp ánh giá m c hơ h p (trung bình; n ng r t n ng) th y t l t vong gia t ng k suy u phù h p v i k t qu nghiên c u cho nhóm OI cao > 40, so v i nhóm OI < 40 (93,8% so 97 i 6,2%) Dùng s o PR (Prevalence risk) phân tích cho th y nhóm tr có OI > 40 có nguy c t vong cao g p 6,4 l n nhóm có OI < 40 4.5.1.3 T vong theo m c Trong s 11 tr áp ng th NO áp ng m t ph n, có b n tr s ng sót nh u tr th HFO kháng sinh B y tr nhóm áp ng m t ph n t vong sau ó cao áp ph i không h i ph c, ó b n tr cao áp ph i th phát sau nhi m trùng huy t, v i s c kéo dài, hai tr viêm ph i hít phân su, m t tr cao áp ph i t n t i t c tr nhóm khơng áp ng v i u tr NO ch khác nh Prostacyclin, Magnesium sulfate, Sildenafil u th t b i v i thu c giãn u t vong 4.5.1.4 T vong theo nguyên nhân suy hô h p l t vong c a tr th NO thay i tu b nh c n nguyên Tr b nh viêm ph i hít phân su, cao áp ph i nguyên phát có t l s ng l n l t 71,4% 93,3%, t i nghiên c u c a tác gi Gupta n m 2002, v i t l c u s ng l n l ng t so t 89,2% 97,4% Tuy nhiên, tr cao áp ph i th phát nhi m khu n huy t nghiên c u có t l c u ng th p 53,3%, so v i báo cáo c a Gupta, 72,7% [6], có l tác gi Gupta ã s d ng ECMO u tr 45% tr ng h p cao áp ph i th phát sau nhi m khu n huy t T t c tr cao áp ph i lo n s n ph nang u t vong, b nh lý n n cho n khơng u tr c Có 7/41 tr ng h p lúc u áp ng v i th NO, nhiên sau ó b n tr t vong b nh c nh nhi m trùng huy t v i s c kéo dài, tr tr ng h p t vong viêm ph i hít, ng h p t vong cao áp ph i t n t i không h i ph c Nh v y, t t c tr hoàn toàn áp ng u s ng, 7/11 (63,6%) tr nhóm áp ng m t ph n t vong sau ó t t c tr thu c nhóm khơng áp ng th NO Trong s 16 tr ng h p t vong, có tr u t vong ng h p b nh n n nhi m trùng huy t Phân tích tác nhân gây b nh cho th y ây nh ng vi trùng Gram âm a kháng, th i y máu d m ng tính sau nh p vi n 48 gi Vì v y, nhi u kh n ng nguyên nhân t vong nhi m khu n b nh vi n Chúng ngh r ng áp ng v i th NO d a b nh c n nguyên Tr b nh viêm ph i hít phân su, cao áp ph i nguyên phát, b nh màng áp ng v i th NO cao h n tr nhi m trùng huy t 4.5.2 Di ch ng 98 4.5.2.1 Di ch ng n 12 tháng theo dõi Tính an tồn liên quan hi n t quan chi n l ng ph n ng d i cao áp ph i ng ng NO liên c cai NO Nhi u nghiên c u c a Rosenberg c ng s báo cáo v k t qu phát tri n th n kinh lâu dài [147] Nh ng tr c th NO có k t qu t tr nhóm ch ng v phát tri n tâm th n, v n ng t v i nh ng ng, thính l c c ng nh b nh ph i mãn T b nh ph i mãn nghiên c u 16%, t ng t so v i nghiên c u c a Kinsella n m 1997 21% [85] ng 4.28 Di ch ng n 12 tháng theo dõi u qu Lô nghiên c u G Ganesh Konduri i não trung bình -n ng 1/15 (6,7 %) 4,9% i não nh 2/15 (13,3%) 16% Mù 0/30 0,9% Gi m thính l c 1/30 3% Co gi t 1/40 3,7% l xu t huy t não nh c ghi nh n tác gi Dennis Davidson 4% [36] M t tr m vi n, nhiên k t qu o di n não 3% tr ng h p, t ng t nghiên c u c a ng h p có bi u hi n co gi t th i gian bình th ng 4.5.2.2 Tái khám th n kinh Cao áp ph i t n t i m t b nh lý gây thi u oxy n ng b nh nhi c n ph i th máy kéo dài Chính v y, t t c b nh nhi nên c tái khám, theo dõi s phát tri n th n kinh Trong 15 tr c tái khám lúc 12 tháng tu i, s d ng b câu h i ASQ cho tr 12 tháng cho th y có 2/15 tr t t ng s m th p h n m ng ng tr chuyên khoa Th n kinh ghi nh n m t tr có phát tri n th n kinh b t th th i th i ng trung bình m 12 tháng, chi m 6,7% m t tr có phát tri n th n kinh b t th m 12 tháng, chi m 13,3% t it l l nl c khám ng nh ng t so v i báo cáo c a tác gi G Ganesh Konduri, t 4,9% 16% [91] (B ng 4.27.) 99 li u theo dõi 30 tr cho th y khơng có tr b th n kinh nh Nh v y, kho ng 86,7% tr th ng, t c, m t tr có b t th c ánh giá phát tri n th n kinh bình ng t nghiên c u c a tác gi Konduri 84% [91] Rosenberg c ng s cáo d h u phát tri n th n kinh t ng t ng 51 tr cao áp ph i ã báo u tr th NO [147] Trong ó, theo báo cáo c a Rosenberg c ng s n m 2002, t ng s 27 tr th NO tái khám, tác gi ghi nh n có tr th ng h p b t th ng th n kinh n ng tr ng h p b t ng th n kinh nh [147] Lý c a s khác bi t có th tiêu chu n nh n b nh a tác gi bao g m c tr sanh ng t, có tr ng t n ng lúc sanh Nói cách khác, h u qu phát tri n th n kinh lâu dài khơng b nh h Tóm l i, m c dù chi phí- hi u qu ng b i u tr th NO u tr th NO n m ph m vi ch p nh n c (so v i k thu t chuyên sâu khác, nh b m surfactant), th NO can thi p hi u qu gi m t l t vong, nghiên c u ch a m nh ngh s d ng th NO ng rãi Vì v y, c n có nghiên c u v i c m u l n h n v ch t l nhóm tr ng cu c s ng c a c c u s ng 4.6.CHI PHÍ U TR TRUNG BÌNH u tr tr t i Khoa S n sóc T ng c chi phí cao Chi phí ng S sinh c n ph ng pháp ch m sóc u tr th p niên v a qua gia t ng k áp d ng k thu t chuyên sâu, giúp c i thi n t l c u s ng tr s sinh b nh n ng 4.6.1 Chi phí khí NO Khí NO, m t ch t giãn m ch ph i ch n l c, ph u tr cao áp ph i t n t i tr NO ã th t s gia t ng chi phí ng th c c ch n l a u tiên tr s sinh Tuy nhiên, Scott c ng s nh n th y u u tr [158] Trong nghiên c u này, chi phí khí NO trung bình 28.402.000 VN /m t b nh nhi (7.375.000 – 38.999.000 VN ) Chi phí khí NO khơng q t ti n n u so sánh v i chi phí u tr surfactant T ng vi n phí cho m t b nh nhi trung bình 30.682.500 VN , so v i tác gi Philip Jacobs u tr Canada m 2000 21.163 ô la Canada [76] (T giá ôla Canada = 20.331 VN ) 4.6.2 Chi phí Chi phí u tr u tr trung bình cho m t b nh nhi th NO c u s ng 41.117.500 VN cao h n có ý ngh a th ng kê so v i nhóm b nh nhi th 16.266.000VN ( P = 0,018) th i gian n m vi n 4.6.3 Chi phí hi u qu s ng cịn NO t vong, ch có nhóm c u s ng kéo dài h n 100 ng giá chi phí –hi u qu s ng cịn c a th khí NO gi a chi phí u tr trung bình th i gian n m ng cịn sau c c c tính b ng tì l u tr t i b nh vi n v i hi u qu u tr V i hi u qu s ng xu t vi n 68%, chi phí - hi u qu trung bình nghiên c u 45.121.323 VND, so v i tác gi Philip Jacobs 30.187 ôla Canada cho m t tr ng h p NO c c u s ng [76] Chi phí Canada cao h n cơng ch m sóc c a nhân viên y t t i Canada bi t chi phí gi u tr t i c tính cao h n, c ng b nh t i Canada 793 ô la Canada/ngày, bao g m chi phí ch m sóc, chi phí bác s chi phí khác, l n l t 376, 38 379 ô la Canada/ngày) [76], so v i Vi t nam 30.000 VN / ngày Chi phí th khí NO nghiên c u chi m 62,9% t ng vi n phí, cao h n g p ôi so v i tác gi Philip Jacobs phí gi ng b nh Canada (27,3%) [76], có th cơng ch m sóc chi Vi t nam r h n Theo tác gi Jacobs, th NO kèm chi phí th NO Riêng nhóm b nh nhi suy hơ h p khơng v hồnh u tr cao h n không k , t l t vong th p h n so v i nhóm khơng i v i nhóm b nh nhi suy hơ h p v hồnh b m sinh, th NO kèm chi phí cao h n t vong c ng cao h n Do v y, cho ngh n nay, th NO ch a c u tr thoát v hoành b m sinh Tr cao áp ph i t n t i có chi phí u tr cao th i gian n m vi n, v y, nhân viên y t nên n l c phòng ng a y u t nguy c d n n cao áp ph i t n t i, nh m b o h i s c phòng sanh t t M t khác, c n c g ng c i thi n hi u qu s d ng NO u tr , nh th úng ch nh, chi n l c cai NO thích h p 101 T LU N Qua nghiên c u 50 tr ng h p tr s sinh tháng non tháng mu n suy hô h p gi m oxy máu n ng, cho th khí NO, chúng tơi rút c nh ng k t lu n sau: Các tr có ngày tu i trung bình vào lơ nghiên c u 2,7 ± 0,9 ngày 100% tr nh p vi n có tri u ch ng tím tr p có SpO2 tr tr c ng c vào lô nghiên c u Hai ph n ba tr M cao h n SpO2 sau ng M Khí máu ng ng m ch c vào lơ có pH trung bình 7,2 ± 0,1 OI trung bình lơ nghiên c u 69,6 ± 6,1 Siêu âm tim Doppler màu phát hi n 81,5% tr có lu ng thơng hai chi u ho c lu ng thông ph i – trái ph i (qua l b u d c /ho c qua ng ng m ch) Có 60% tr th i mb t u vào lô nghiên c u ng h p áp ng v i th NO hoàn toàn, 22 % tr ng h p áp ng thống qua 18% cịn l i khơng áp ng Tr t ng áp ng m ch ph i t n t i th phát sau nhi m khu n huy t v i s c kéo dài, thi u s n ph i, lo n s n ph i áp ng v i th NO th i gian áp ng th NO khác v i tr t ng áp ng m ch ph i có ph i phát tri n bình th ng Tr có pH cao h n OI th p h n có áp ng th NO t t h n 82% có áp ng v i th khí NO 20 ppm 30 - 60 phút th khí NO khơng áp ng ban uv i mb o c r ng áp ng s trì, khơng ch c c r ng b nh nhi s tránh c t vong ho c tránh khơng s d ng ECMO Có 52 % tr lúc nh p vi n OI > 40 c c u s ng v i th NO Sau th khí NO, m c MetHemoglobin cao nh t 2,8% M c NO2 o c trung bình 0,5 ± 0,2 ppm T l b nh ph i mãn nghiên c u 16% T l xu t huy t não nh c ghi nh n tr cho th y khơng có tr b 3% tr ng h p K t qu theo dõi tái khám 30 c, m t tr có b t th l t vong chung lúc 30 ngày tu i c a nhóm ng th n kinh nh u tr 32% Nhóm tr cao áp ph i th phát sau lo n s n ph nang nhi m khu n huy t có t l t vong cao 102 n so v i nhóm tr cao áp ph i t n t i, b nh màng Th i gian NO trung bình 25,1 ± 11 gi u tr th th i gian th máy trung bình 12 ngày Th i gian n m vi n trung bình 24 ngày Chi phí - hi u qu s ng cịn trung bình nghiên c u 45.121.323 VN , v i hi u qu s ng xu t vi n 68%, ó chi phí khí NO trung bình 28.402.000 VN /m t b nh nhi, chi m 62,9% t ng vi n phí 103 KI N NGH Qua nghiên c u 50 tr gi m oxy máu n ng, ng h p tr s sinh tháng non tháng mu n suy hô h p u tr th khí Nitric oxide, chúng tơi m n phép a nh ng ki n ngh sau: Xây d ng h ng d n chi ti t u tr th khí Nitric oxide suy hơ h p s sinh ng: Chi n l c u tr tr n c th NO nh b nh nhi FiO2 100% Ki m hoá máu (pH > 7,45) ch truy n/ V n m ch An th n Huy ng ph nang Th máy rung t n s cao Surfactant thay th Li u u tr NO Th NO li u kh i gi m MAP FiO2 d n Chi n l u 20 ppm Khi b nh nhi áp ng v i th khí NO, c g ng h n ch t n th ng ph i c cai NO - Kh i - N u b nh nhi áp ng th NO, gi m FiO2 th - u th NO li u 20 ppm i 5% Khi FiO2 60%, gi m li u NO, ng vòng gi g ng gi m FiO2 ho c gi m li u NO tình tr ng lâm sàng b nh nhi n i tiêu chu n sau : (1) SpO2 tr mmHg (3) khác bi t SpO2 tr c ng Nên c g ng cai NO t i thi u m i 24 gi - Có th gi m li u NO m i ppm m i 15 phút cho - ng m ch > 92% ; (2) PaO2 > 60 c sau ng - nh ng m ch < 5% n t li u ppm li u NO ppm xu ng ppm: Nên gi m li u NO m i ppm 104 - - Có th t ng FiO2 i 15% n t i a 75% nh m m c ích ng ng NO Khi ng ng NO, có kh n ng bão hồ oxy ng m ch s gi m, v y th ng t ng FiO2 lên 10 – 20 % Nói cách khác, khơng nên th NO l i ch ph i t ng FiO2 a ph i Sau ng ng th NO, nên ánh giá l i b nh nhi sau 60 phút, ch nh th l i NO n u (1) C n FiO2 > 75% (2) Tình tr ng huy t trì PaO2 > 60 mmHg ho c SpO2> 92% ; ho c ng x u h n Nên làm siêu âm tim màu b nh nhi cai NO th t b i dù ã áp d ng phác th NO chu n, ho c di n ti n lâm sàng c a b nh nhi n ng h n trình u tr th NO Bi n pháp an toàn b nh nhi môi tr - Bi n pháp an toàn b nh nhi: n theo dõi n ng ng: lo i b c tính c a NO q trình NO, NO2 khí hít vào, n ng u tr NO, c n thu th p s li u v trình ng ph tâm ng pháp u tr , u tr thay th k t qu tr u tr MetHb Trong trình c tính, th t b i u tr , s c m t Ngoài ra, trung u tr th NO nên t ch c theo dõi tái khám phát tri n th n kinh thính l c cho t t c tr xu t vi n - Bi n pháp an tồn mơi tr ng: ng th c a máy th NO NO2 c n i v i h th ng hút trung tâm, tránh khí ng th th i vào phịng b nh Ki m tra h th ng cung c p NO, m b o khơng có dị r khí tr c cho nh nhi th NO Trang b h th ng th khí NO ch nên t p trung nh ng trung tâm s sinh n cu i, có kh n ng theo dõi h tr hơ h p, bao g m th máy rung t n s cao cho tr sinh suy hô h p n ng Chi phí ph u tr th khí NO c n ng pháp c b o hi m y t tốn, ây m t u tr c p c u cho tr s sinh suy hô h p n ng 105 c u áp d ng k thu t th khí NO cho th y hi u qu c i thi n oxy hóa máu an tồn, khơng có tác d ng ph Vì v y, chúng tơi m nh d n u a trung tâm, v i c m u l n h n, tr c quy t xu t ti p t c nghiên c bi t quan tâm v chi phí hi u qu s ng nh tri n khai k thu t t i Vi t nam ... ch nh xu t vi n, thông qua h s b nh án li u v chi phí u tr : Chi phí th khí NO, chi phí s d ng thu c, chi phí v t tiêu hao, chi phí xét nghi m khoa, vi n phí chi ti t vi n phí ho c sau t vong)... h i u tr th khí Nitric oxide tháng non tháng mu n suy hô h p n ng có k t qu chi phí nh th C TIÊU NGHIÊN C U c tiêu t ng quát: Kh o sát k t qu chi phí u tr th khí Nitric oxide tr s sinh tháng non... (9) Chi phí c trì, i 10 mmHg nh: Bao g m chi phí kh u hao trang thi t b , chi phí l c tính b ng giá ti n phòng m i ngày theo qui (10) Chi phí bi n ng, chi phí b o nh c a B Y t i: bao g m chi phí