Nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa và hoạt tính sinh học của một số xeton a b không no từ các dẫn xuất axetylbenzocumarin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI KH&CN CẤP ĐẠI HỌC QUỐC GIA Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp, chuyển hố hoạt tính sinh học số xeton α,β- không no từ dẫn xuất axetylbenzocumarin Mã số đề tài/dự án: QG-12-09 Chủ nhiệm đề tài/dự án: TS Nguyễn Thị Minh Thư Hà Nội - 2015 PHẦN I THÔNG TIN CHUNG 1.Tên đề tài/dự án: Nghiên cứu tổng hợp, chuyển hố hoạt tính sinh học số xeton α,β- không no từ dẫn xuất axetylbenzocumarin 1.2 Mã số: QG – 12 – 09 1.3 Danh sách chủ nhiệm, thành viên tham gia thực đề tài/dự án TT Chức danh, học vị, họ tên TS Nguyễn Thị Minh Thư ThS Trần Thu Hường GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo NCS Dương Ngọc Toàn CN Lê Thị Minh Nguyệt Đơn vị công tác Chức danh thực đề tài/dự án Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội Chủ nhiệm Viện Hóa học Các hợp chất thiên nhiên Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội Thư ký Thành viên Thành viên Thành viên 1.4 Tổ chức chủ trì: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội 1.5 Thời gian thực hiện: 24 tháng 1.5.1 Theo hợp đồng: từ tháng 10 năm 2012 đến tháng 10 năm 2014 1.5.2 Gia hạn (nếu có): đến tháng… năm… 1.5.3 Thực thực tế: từ tháng 10 năm 2012 đến tháng 10 năm 2014 1.6 Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu (nếu có): Khơng có 1.7 Tổng kinh phí phê duyệt đề tài: 150 triệu đồng PHẦN II TỔNG QUAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1.Đặt vấn đề Hiện nay, môi trường ngày ô nhiễm, vấn đề an toàn thực phẩm nước không đảm bảo, tạo điều kiện cho bệnh ung thư phát triển mạnh mức báo động, cảnh báo y tế giới nhiều nước có nước ta Hơn nữa, Việt Nam nước nằm khu vực nhiệt đới gió mùa, khí hậu thường ẩm ướt nên môi trường thuận lợi cho loại vi khuẩn, nấm, phát triển, tạo nên nhiều dịch bệnh ảnh hưởng đến sức khỏe người Theo báo cáo hội thảo quốc gia phòng chống ưng thư năm 2010, số người chết ung thư Việt Nam vượt 10 vạn người/năm, 42% ung thư gan Chính vậy, nghiên cứu tìm hợp chất có khả chống nấm, kháng khuẩn đặc biệt chống ung thư cần thiết Các xeton ,-không no lớp chất hữu phong phú mà phân tử chúng có chứa nhóm vinyl xeton ( - CO-CH=CH - ) Nhiều hợp chất loại này, đặc biệt hợp chất có chứa nhân dị vịng, có đặc tính sinh học đa dạng Xeton α,β- khơng no có tác dụng kháng khuẩn rộng đặc biệt trực khuẩn Gram (-) : Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabils, Citrobacter, Salmonella (S.a), …và cầu khuẩn gram (+): Staphylococus, loại vi khuẩn: ( E.c ) - trực khuẩn đại tràng, (S.a)- gây mụn nhọt (P.m) – gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng … Trong xeton α,β- không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 nhân oxadiazol có khả ức chế mạnh hoạt động vi khuẩn (S.a) xeton α,β- khơng no có nhóm nitro vị trí para nhâm thơm nhóm quinolin-2 nhân thơm lại có tác dụng ức chế với vi khuẩn (E.c) Trong tài liệu khác, thử nghiệm với vi khuẩn (P.m), tác giả khẳng định hợp chất 3,4-dihidroxi phenyl etinyl metyl xeton có hoạt tính ức chế tổ hợp tiểu cầu máu ống nghiệm hoạt tính aspirin [ ] Những nghiên cứu gần đề cập đến tác dụng chống lao, chống HIV đặc biệt khả chống ung thư, … xeton α,β- không no dẫn xuất Theo nghiên cứu Nakamura Y cộng thấy số xeton α,β- khơng no có hoạt hóa pha II enzym trao đổi chất nhóm chức định hoạt tính nhóm cacbonyl α,β- khơng no Vì thế, việc tìm kiếm, tổng hợp ứng dụng hợp chất sở xeton α,β- không no loại dược phẩm không ngừng nghiên cứu mở rộng Ở Việt Nam, hướng nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa hợp chất xeton ,- khơng no nói chung cịn chưa đạt nhiều kết Trong thời gian qua, có cơng bố thành cơng việc tổng hợp nhóm chất này, đặc biệt xeton ,- không no chứa nhân dị vịng phân tử Trong đó, bật cơng trình cơng bố tổng hợp chuyển hóa xeton ,- khơng no từ dẫn xuất axetyl vòng coumarin, cromon, indol, furan, benzodiazepin, … nhằm tạo nên hợp chất đa dị vòng dựa kết hợp dị vịng riêng biệt có hoạt tính sinh học nhóm đặc trưng Sự kết hợp dẫn tới khả tăng đa đạng hóa hoạt tính sinh học tạo nhiều hợp chất có tính chất mới, thú vị đáng lưu ý Gần đây, nhóm nghiên cứu chúng tơi có thơng báo việc thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào (in vitro) với hai dòng ung thư gan người ( Hep- ) phổi (LU) hợp chất xeton α-β- không no từ 3-axetyl-4-hidroxi-N-phenylquinolin-2-on với p- nitrobenzandehit cho kết dương tính với hai dịng ung thư Khi nghiên cứu hoạt tính kháng u hợp chất chuột Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg 8mg/kg đạt hiệu lượng kháng u (++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính H.Itokawa (1989) Xeton với liều lượng 4mg/ kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85% Trong cơng trình này, chúng tơi hướng đến nghiên cứu tổng hợp xeton α,β-không no từ dẫn xuất axetylbenzocumarin, dẫn xuất pyzarolin, pyrimidin đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất nhằm có sở hướng đến ứng dụng thực tế Mục tiêu Tổng hợp số hợp chất loại xeton α,β-khơng no chuyển hố xeton α,β-khơng no thành hợp có chứa vòng pirazolin, vòng pirimiđin, ….; khảo sát cấu tạo hoạt tính sinh học chúng nhằm định hướng khả ứng dụng Phương pháp nghiên cứu - Các hợp chất tổng hợp phương pháp tổng hợp hữu cơ bản, sở tham khảo tài liệu nhằm thay đổi điều kiện phản ứng nhiệt độ, dung môi, xúc tác, hồi lưu chiếu xạ nhằm mang lại hiệu cao - Sử dụng phương pháp phổ đại IR, MS, NMR, … để xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp - Đánh giá hoạt tính sinh học (hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm khả gây độc tố tế bào) phương pháp thích hợp Tổng kết kết nghiên cứu 4.1 Tổng hợp chất đầu 4.1.1 Tổng hợp 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin Phản ứng chuyển vị Fries β-naphtyl axetat thành 1-axetyl -2-hidroxi naphtalen thực với xúc tác AlCl3 khan, ZnCl2, FeCl3 SnCl4 Sản phẩm thu trường hợp có nhiệt độ nóng chảy 63 – 650C, phù hợp với tài liệu tham khảo [1] Hiệu suất sản phẩm chuyển vị thu trường hợp đưa bảng 1: Bảng 1: Hiệu suất sản phẩm chuyển vị Fries β-naphtyl axetat xúc tác khác Xúc tác AlCl3 ZnCl2 FeCl3 SnCl4 Hiệu suất (%) 30-40 29 25 32 Kết cho thấy, với xúc tác ZnCl2, FeCl3 SnCl4, hiệu suất chuyển vị có phần dùng AlCl3 song kỹ thuật tiến hành phản ứng đơn giản dễ dàng so với AlCl khan Việc đóng vịng 1-axetyl-2-hidroxi naphtalen với etyl axetoaxetat thành 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin (Hợp chất I) tiến hành theo tài liệu [3] Sản phẩm 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin thu 6,34 g (H = 50%), có dạng tinh thể màu vàng nâu, có t0nc=203-2040C * Trên phổ hồng ngoại thấy tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm -OH; đồng thời thấy xuất đỉnh đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm -CO với cường độ mạnh: υco (lacton): 1692 cm-1, υco (axetyl):1612 cm-1 * Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học proton cơng thức dự kiến, đặc biệt phổ cộng hưởng từ proton khơng thấy xuất tín hiệu proton nhóm –OH hợp chất đầu Dữ kiện phổ 1H-NMR sản phẩm 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin dẫn đây: CH3 COCH3 10 O O  (ppm), J (Hz) 2,53 (3H, s, -CH3); 7,72 (1H, d, H8, J=7; ); 2,78 (3H, s, -COCH3); 8,11 (1H, d, H9, J=8) 6,7 7,59 (1H, t, H , J=9); 8,26 ( 1H, d, H5, J=9 ); 10 7,64 (1H, d, H , J= 7; ) *Trên phổ MS (Hình 1.5) thấy pic ion phân tử có số khối ( M+=252 ) trùng với phân tử khối phân tử: C16H12O3 ( M= 252 ), pic có cường độ lớn 100% (pic sở) Như vậy, kiện phổ cho thấy tổng hợp thành công hợp chất đầu 3-axetyl-4– metylbenzocumarin 4.1.2 Tổng hợp 3-axetyl-2-metylcromon (II) Hợp chất 3-axetyl-2-metylcromon (II) tổng hợp từ o-hydroxyaxetophenon, natriaxetat anhydrit axetic Sản phẩm nhận chất rắn, màu trắng, có tnc =88-900C, hiệu suất tổng hợp đạt 53% Trên phổ hồng ngoại sản phẩm, xuất dao động hóa trị nhóm cacbonyl piron 1756 cm-1, nhóm cacbonyl axetyl 1686 cm-1 đặc biệt, khơng cịn thấy dao động hóa trị nhóm –OH Phổ 1H NMR (: ppm, DMSO- d6, J, Hz): 2.28 (3H, s, 2-CH3); 2.50 (3H, s, COCH3); 7,22(1H, d, H-5, J: 8,0 Hz); 7,40(1H, t, H-6, J: 8,0 Hz); 7,62 (1H, d, H-7, J: 8,0 Hz); 7,90 (1H, d, H-8, J: 8,0 Hz) 4.1.3 Tổng hợp 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (II’) 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (II’) tổng hợp từ 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen, natri axetat anhiđrit axetic Sản phẩm nhận sau kết tinh lại dung mơi etanol thu chất rắn màu vàng nâu, có nhiệt độ nóng chảy 164-1650C Phổ hồng ngoại: C=O (-piron): 1690 cm1, C=O (axetyl): 1636 cm-1 Phổ 1H MNR (ppm, DMSO- d6): 2,44(3H, s, 2-CH3); 9,84 (1H, d, H-5, J=9,0 Hz); 7,79 (1H, t, C6-H, J=7,25 Hz); 7,69 ( 1H, t, H-7, J=7,25 Hz); 8,11 (1H, d, H-8, J=7,5 Hz); 8,35 (1H, d, H-9, J=9,0 Hz); 7,70 (1H, d, H-10, J=9,0 Hz); 2,54 (3H, s, COCH3) Phổ EI-MS (m/z): 252,0704 (100%, M+•); Mtt (Da): 252,0786 4.2 Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-4-metyl benzo[f]cumarin (III); từ 3-axetyl-2metylcromon (IV) từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V) 4.2.1 Nghiên cứu điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp xeton ,- không no Khi tiến hành ngưng tụ dẫn xuất axetyl vòng cumarin với andehit thơm dị vòng thơm thường sử dụng piperidin – bazơ hữu làm xúc tác [2] Trong cơng trình này, trình ngưng tụ thực với piperridin (pKa 11,20) số bazơ hữu khác đietylamin (pKa 10,94) trietylamin (pKa 10,75) Kết thu đưa bảng Bảng 2: Hiệu suất tổng hợp xeton α,β-không no từ 3-axetyl -4-metyl benzo[f]cumarin với p-nitrobenzandehit xúc tác khác Xúc tác Piperidin Đietylamin Trietylamin Hiệu suất (%) 35 23 30 Sản phẩm nhận trường hợp có nhiệt độ nóng chảy 233 – 2350C Rf = 0,74 (Bản mỏng silufol 254, Hệ n-hexan – etylaxetat tỉ lệ 5:1) Các kiện phổ thu tương đồng trường hợp (Bảng 4, 6) Kết nghiên cứu thực phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt 3-axetyl -4-metyl benzo[f]cumarin với p-nitrobenzandehit p-clobenzandehit với điều kiện chiếu xạ lị vi sóng trình bày bảng Bảng 3: Kết tổng hợp xeton α,β-không no với điều kiện chiếu xạ lị vi sóng (thời gian 20 phút) Phản ứng Với p-nitrobenzandehit Với p-clobenzandehit Hiệu suất (%) Khơng dung mơi 30 Có dung mơi Hồi lưu 70-80h Có dung mơi 40 28 30 Một kết thú vị khác nhận thực phản ứng 3-axetyl-4-metyl benzo[f]cumarin với p-clobenzandehit đun sôi hồi lưu truyền thống, nhận sản phẩm mà đó, ngưng tụ xảy hai nhóm metyl (metyl axetyl vị trí metyl vị trí vịng cumarin), khơng nhận xeton α,β-khơng no Nhưng thực q trình lị vi sóng, thu xeton α,β-khơng no với hiệu suất 28% Kết so sánh nhiệt độ nóng chảy, giá trị Rf sắc ký mỏng kiện phổ khác xác nhận xeton α,β-khơng no, hồn tồn khác so với sản phẩm ngưng tụ hai nhóm metyl trường hợp đun hồi lưu Khi thực phản ứng tổng hợp xeton α,β-không no từ 3-axetyl -4-metyl benzo[f]cumarin andehit thơm khác lị vi sóng, điều kiện có khơng có dung mơi nhận kết Hiệu suất thu tương đương trường hợp đun hồi lưu thời gian phản ứng rút ngắn đáng kể (20 phút so với đun hồi lưu 60-70 giờ) 4.2.2 Kết tổng hợp liệu vật lí xeton α,β-khơng no Từ kết ban đầu nhận được, nhóm nghiên cứu tiếp tục thực việc tổng hợp xeton α,β-không no với số anđehit thơm dị vòng thơm khác điều kiện tương tự Các bảng 4,5,6 kết tổng hợp liệu phổ IR xeton α,β-khơng no Sự hình thành sản phẩm xeton ,-khơng no xác nhận ban đầu qua việc ghi phổ IR chúng (dưới dạng ép viên với KBr) đem so sánh với phổ IR hợp chất axetyl tương ứng Bằng cách này, so sánh phổ IR hợp chất xeton ,- không no với hợp chất axetyl ban đầu nhận thấy phổ xeton ,- khơng no xuất thêm băng sóng hấp thụ đặc trưng cho hợp phần (băng sóng 935-998 cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng khơng phẳng nhóm –CH=CH- cấu hình trans, băng sóng đặc trưng dao động cho nhóm chức khác –NO2 1599-1509 1358-1339 cm-1, -OH 3186-3483cm-1, -NH inđol 3177 cm-1 hợp phần anđehit) Băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm CO vịng cumarin (hay CO vịng cromon) thể băng sóng hấp thụ với cường độ mạnh vùng từ 1755-1663 cm-1 Bảng 4: Kết tổng hợp liệu phổ IR xeton α,β-không no từ 3-axetyl-4-metylbenzocumarin (III) Ar 10 Chất III2 O Phổ IR, cm-1 δ –CH= vC-O H (%) vC=O vC=C N(CH3)2 218-220 51 1710 1735 1601 984 1217 1165 C-N 1317 NO2 233-235 40 1702 1634 1601 978 1194 1163 NO2 1535-1355 215-217 42 1717 1655 1601 977 1189 1157 NO2 1524-1340 223-225 40 1742 1635 1583 998 1210 1165 NO2 1527-1353 216-218 37 1717 1690 1623 988 1221 1111 C-S 605 233-235 32 1725 1692 1590 993 1222 1123  vòng 754 128 -130 30 1702 1655 1605 980 1194 1163 (Cl) 760 III3 NO2 III4 O tonc (oC) Ar III1 O CH3 NO2 III5 S III6 N III7 Cl Bảng 5: Kết tổng hợp liệu phổ IR xeton , - không no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon (IV) Nhóm khác COCH=CHAr OH (IV1-4) tnc, 0C Chất Ar IV1 IV2 p-ClC6H4C6H5- 153-154 134-135 IV3 p-O2NC6H4- IV4 m-O2NC6H4- Hiệu suất, % Phổ IR, cm-1 OH CO -CH= 50 41 3243 - 1640 1641 984 975 206-207 40 3129 1644 980 167-168 55 3310 1646 973 Bảng 6: Kết tổng hợp liệu phổ IR xeton , không no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V) Nhóm khác 760 (Cl) 1520,1346 (NO2) 1523,1358 (NO2) O COCH=CHAr O CH3 (V1-2) Chất V1 Ar p-N,N-Đimetylaminophenyl tnc, 0C 241 – 242 Hiệu suất, % 42 νCO 1690 Phổ IR, cm-1 Nhóm khác δCH= 956 - V2 p-Nitrophenyl 286 – 287 39 1630 1673 1632 1513; 1339 (NO2) 975 4.2.3.Kết xác định phổ cộng hưởng từ xeton ,-không no Kết quy kết tín hiệu cộng hưởng proton phổ 1H NMR xeton ,- khơng no trình bày bảng 7,8,9 Trên phổ 1H NMR xeton ,- khơng no nhận thấy tín hiệu cặp doublet dạng hiệu ứng mái nhà với độ chuyển dịch hóa học khoảng 6.30-7,94 ppm 6,98-8,21 ppm với số tương tác spin-spin J=15,5-16,5 Hz đặc trưng cho độ chuyển dịch hóa học nhóm vinyl cấu hình trans Cặp tín hiệu xuất phổ 1H NMR chứng rõ rệt cho thấy phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt xảy Bên cạnh đó, so với phổ 1H NMR hợp chất axetyl ban đầu phổ xeton ,- khơng no khơng cịn xuất tín hiệu singlet với cường độ proton đặc trưng cho nhóm axetyl xuất thêm proton thơm hợp phần anđehit ban đầu Bảng Dữ kiện phổ 1H-NMR (, ppm D6-DMSO, J, Hz)của xeton , - không no từ 3-axetyl-4-metyl benzocumarin CH3 O Ar 10 O O (III1-7) Chất Ar δ-CH=CH- III1 12 11 CH3 N 13 14 11 CH3 NO2 III3 13 12 14 III4 11 13 NO2 12 14 13 2.37 (3H,s,CH3) 7.60 (2H,t,H6,7,J=3.5) 7.62 (1H,d,H10,J=9.0) 8.10 (1H,d,H8,J=7.0) 8.26 (1H,d,H9,J=8.5) 8.65 (1H,d,H5,J=8.5) 7.314 7.347 J=16.5 8.01 8.04 J=15 7.96 (2H,d,H11,14, J=8.5) 8.30(2H,d,H12,13,J=8.5) 7.78 7.82 J=16.0 7.67 (1H,t,H13, J=7.5) 7.88(1H,t,H12, J=7.5) 8.05 (1H,d,H14, J=7.5) 8.08(1H,d,H11, J=8.0) 2.49 (3H,s,CH3) 7.63 (2H,t,H6,7,J=2.0) 7.66 (1H,d,H10,J=9.0) 8.12 (1H,d,H8,J=8.0) 8.31 (1H,d,H9,J=9.0) 8.62 (1H,d,H5,J=8.5) 7.77 (1H, t, H13, J = 8) 8.58 (1H, s, H11) 8.25 (2H, m, H12,14) 2.50 (3H, s, CH3 ) 7.63 (1H, d, H6,7, J = 8.5) 7.69 (1H, d, H10, J = 7.5) 8.10 (1H, d, H8, J = 7.5) 8.26 (1H, d, H9, J = 8.5) 8.47 (1H, d , H5, J = 8.5) O2N 11 H5; H6, H7; H8 H9, H10 2.98 (6H,s,2CH3) 6.77 (2H,d,H11,14, J=8.5) 7.50 (2H,d,H12,13, J=8.5) 12 III2 14 Các proton vòng Ar 8.01 8.04 J=15 2.50(3H,s,CH3) 7.60 (2H,t,H6,7,J=2.5) 7.65 (1H,d,H10,J=9.0) 8.10 (1H,d,H8,J=7.0) 8.30 (1H,d,H9,J=8.5) 8.52 (1H,d,H5,J=8.5) III5 12 11 13 S III6 7.47 7.50 J= 15.0 7.15 (1H, t, H12, J=3.5 5.5) 7.37 (1H, d, H11, J=3.5) 8.37 (1H, d, H13, J= 5.5) 2.40 (3H, s, CH3) 7.05 (1H, t, H6,7, J= 2.5) 7.51 (2H, d, H10, J= 9.0) 7.67 (1H, d, H8, J=8.0) 7.98 (1H, d, H9, J= 9.0) 8.13 (1H, d, H5, J= 9.0) 8.06 8.09 J=15 7.65 (2H, d, H11,14, J=3.5) 8.66 (2H, d, H12,13, J=3.5) 2.43 (3H, s, CH3) 7.63 (2H, m, H6,7,J=2.0) 7.67 (1H, d, H10, J = 8.5) 8.10 (1H, d, H8, J=8.5) 8.30 (1H, d, H9, J= 8.5) 8.53 (1H, d, H5, J= 8.5) 12 11 N 14 13 III7 13 14 12 15 16 17 Cl 7,47 Và 6,97 J=16,5 13,17 7,73(2H,d,H ,J=8,5) 7,51(2H,H14,16,J=8,5) 2,50(3H,s,CH3) 7,41(1H,m,H6) 7,71(1H,m,H7) 7,48(1H,d,H5,J=9,0) 7,97(1H,dd,H10,J=8 1) Bảng Tín hiệu phổ 1H NMR xeton ,- không no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon DMSO- d6 (, ppm; J, Hz) IV2 IV3 Ar -CH=CH- 11 12 11 12 8,05 7,82 (J:15,5) Cl 8,04 7,84 (J:15,5) 10 11 12 NO2 NO2 IV4 10 (IV1-4) 11 8,17 7,88 (J:15,5) 8,21 7,92 (J:15,5) Phổ H-NMR:  ppm (JHz) Các proton Ar H-3, H-4, H-5, H-6 8,24(1H, d, H-6, J: 7,54(2H, d, H-8 H8,0); 7,58(1H, t, H-4, 12; 8,5); 7,95(2H, d, HJ: 8,0); 7,01(1H, t, H9 H-11; J:8,5), 5, J:8,0); 7,00(1H, d, H-3, J: 8,0); 8,25(1H, d, H-6, J: 7,91 (2H, m, H-8 8,0); 7,57(1H, t, H-4, H-12); J: 8,0); 7,02(1H, t, H7,48(3H, t, H-9, H-10 5, J: 8,0); 7,01(1H, d, H-11, J:3), H-3, J: 8,0); 8,20(1H, d, H-6, 8,29(2H, d, H-9 HJ:8,0); 7,58(1H, t, H-4, 11; J:8,5); 8,16(2H, d, J:8,0); 7,02(1H, t, H-5, H-8 H-12; J:8,5), J:8,0); 7,01(1H, d, H3, J:8,0); 8,28(1H, d, H-6, 8,77(1H, t, H-8; J: 1,5); J:8,0); 7,58(1H, t, H-4, 8,33(1H, d, H-11, J:8); J:8,0); 7,02(1H, t, H-5, 7,76(1H, t, H-10, J:8); J: 8,0); 7,01(1H, d, H8,28(1H, d, H-9, J:8), 3, J:8,0); Bảng Tín hiệu phổ 1H NMR xeton ,- khơng no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon DMSO-d6 (, ppm; J: Hz) Kí OH Kí hiệu IV1 COCH=CHAr Ar H-12, Các proton vòng OH 12,41 (1H, s) 12,45 (1H, s) 12,20 (1H, s) 12,25 (1H, s) O COCH=CHAr O CH3 (V1-2) H-5, H-6, H-7, H-8 hiệu H-13 15 17 19 15 14 V2 3,01(6H, s, H-17’); 6,79(2H, d, H-16, H18, J=8,5); 7,56(2H, d, H-15, H19, J=8,5); NO2 7,79 7,38 (J=16) 8,03(2H, d, H-15, H19, J=9,0); 8,28(2H, d, H-16, H18, J= 9,0) 18 16 17 19 17' N(CH3)2 7,84 6,85 (J=16) 16 14 V1 Ar 18 H-9, H-10 2,60(3H, s, H-2ª); 9,85(1H, d, H-5, J=9,0); 7,79(1H, t, H-6, J=8,25); 7,69(1H, t, H-7, J=7,75); 8,11(1H, d, H-8, J= 8,0); 8,40(1H, d, H-9, J=9,0); 7,87(1H, d, H-10, J=9,0) 2,45(3H, s, H-2ª); 9,83(1H, d, H-5, J=9,0) 7,79(1H, t, H-6, J=7,0; 9,0); 7,69(1H, t, H-7, J=7,25); 8,13((1H, d, H-8, J=7,5); 8,40(1H, d, H-9, J=8,5) 7,81(1H, d, H-10, J=8,5) Phổ 13C NMR, HSQC, HMBC số xeton ,-không no (III2, III5, III6, IV4) ghi Khi xét phổ 13C NMR hợp chất thấy tín hiệu phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng độ chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon Tuy nhiên tín hiệu cacbon gần nhau, đặc biệt nguyên tử cacbon bậc (8-10 nguyên tử) cho tín hiệu yếu thường xen lẫn Do vậy, việc phát quy kết tín hiệu 13C NMR cách xác dựa phổ 2D NMR Kết đưa bảng 10, 11 16 15 Ar: S Ar: C11 153,2 199,9 128,8 128,5 140,2 127,9 124,0 129,0 153,4 199,9 130,4 132,6 142,5 121,3 150,3 - 199,8 C10a 116,9 116,9 153,4 C10 134,6 135,0 117,1 C9 130,9 131,0 134,9 C8a 129,5 129,6 131,0 C8 125,7 125,9 129,6 C7 128,1 128,1 125,9 C6 124,8 125,2 128,1 C5 129,4 129,4 125,2 C5a 112,4 112,4 129,4 C4a 126,4 127,1 112,4 C4 147,8 III6 148,6 127,1 C3 31,1 148,6 CH3 III5 31,3 31,3 C2 18 157,4 157,3 (III6) N 157,4 III2 16 17 14 C17 15 147,2 (III1-6) 19 Hợp chất (III5) 17 C16,18 O Ar: 124,2 O Ar 12 C15,19 10 10a 11 128,2 16 14 C14 8a 13 141,8 5a 4a 15 C13 O (III2) 18 19 CH3 NO2 132,9 C12 17 130,2 Bảng 10: Dữ kiện phổ 13C NMR số hợp chất III2,5,6 (, ppm) 14 Bảng 11: Dữ kiện phổ 13C NMR hợp chất IV6 (, ppm) 120,8 131,1 123,1 C-1 C-6 C-8 161,7 193,4 148,4 C-2 C-a C-8’ 119,3 124,9 124,8 C-3 C-b C-9 C-4 C-5 136,6 117,7 C-c C-7 141,9 136,3 C-10 C-11 130,4 135,2 4.2.4.Kết đo phổ khối lượng xeton ,-không no Phổ MS xeton ,-không no ghi theo phương pháp ion hóa ESI Trên phổ, pic ion phân tử xuất với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử hợp chất (Bảng 12) Chẳng hạn, phổ khối lượng LC/MS nhận thấy pic ion phân tử m/z 384,43 [M+H]+, tương ứng với công thức phân tử 3-(4-N,N-đimetylaminophenyl)-1-(4-metylbenzo[f]cumarin-3-yl)prop-2enon (III1) với khối lượng phân tử Mtt: 383, Bảng 12: Phổ ESI-MS số hợp chất xeton , -không no tổng hợp Hợp chất III1 III2 III3 III6 IV2 IV4 V1 V2 Ion mảnh 384,43 (M + H, 100%) 408,30 (M + Na, 15,0%) 408,75 (M + Na, 6,82%) 342 (M + H, 100%) 223,22 (M – H, 100%) 268,07 (M – H, 100%) 383,18 (M+•, 100%) (EI-MS) 386,29 (M + H, 92,6%) M (tính toán) 383,15 385,09 385,09 341,10 224,08 269,06 383,15 385,09 Từ kiện phổ IR, NMR MS cho thấy cấu tạo hợp chất xeton ,- không no phù hợp với giả thiết ban đầu 4.3 Kết tổng hợp hợp chất pirazolin (P1-3) Từ xeton α,β-không no dãy nitrophenylhydrazin tổng hợp dẫn xuất 5-aryl-3(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin Các sản phẩm chất rắn có màu vàng nâu xám, có nhiệt độ nóng chảy khác xa so với xeton ,- khơng no ban đầu độ kiểm tra sắc ký mỏng Kết tổng hợp kiện phổ IR trình bày Bảng 13 Bảng 13: Kết tổng hợp kiện phổ IR hợp chất pirazolin Chất Ar tnc (0C) P1 P2 P3 4-ClC6H4 4-O2NC6H4 3-O2NC6H4 271-272 274-275 262-263 H (%) 32 26 28 OH 3330 3337 3321 Phổ IR (KBr, , cm-1 ) OH OH 3330 3330 3337 3337 3321 3321 OH 3330 3337 3321 Trên phổ hồng ngoại sản phẩm (P1 – P3) xuất băng sóng hấp thụ vùng 1590-1601 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C=C C=N vòng 2pirazolin Điểm khác biệt dễ nhận thấy phổ IR 2-pirazolin với xeton ,- khơng no băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị C=O xeton liên hợp với C=C tần số 1635-1685 cm-1 Đặc biệt phổ IR 2-pirazolin khơng cịn băng sóng hấp thụ tần số 990-960 cm-1 tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng nhóm trans vinyl tham gia liên hợp với nhóm C=O xuất hai băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh 1342-1296 cm-1 1531-1500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng khơng đối xứng nhóm –NO2 hợp phần 4-nitrophenylhiđrazin Ngồi phổ IR 2-pirazolin cịn băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm chức hợp phần 2-hiđroxiaxetophenon hợp phần anđehit ban đầu, chẳng hạn dao động nhóm –OH 3398-3305 cm-1, C-H no 2924-2880 cm-1, C-H thơm 3119-3029 cm-1 Đây dấu hiệu ban đầu xác nhận tạo thành dẫn xuất 5-aryl-3-(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin Cấu tạo sản phẩm tổng hợp được xác nhận phổ 1H NMR Trên phổ 1H NMR hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR xeton ,-không no tương ứng Theo đó, phổ thấy tín hiệu cặp đôi dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học nhóm trans vinyl xeton ,-khơng no ban đầu, xuất tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học proton no nhân 2-pirazolin Hai proton Ha, Hb cộng hưởng vùng δ=2,81-3,52 ppm (doublet of doublets), proton Hc vùng trường yếu (vì gần dị tố N): δ=5,28NO2 5,49 ppm (doublet of doublets doublet) [6] Ngoài ra, phổ 1H NMR hợp chất cịn có thêm tín hiệu đặc trưng cho độ chuyển dịch hóa học proton hợp phần N N Hc p-nitrophenyl (hai tín hiệu dạng doublet, J=8-9 Hz, tín hiệu ứng Ar với 2H) 10 Hb OH Kí hiệu Ha Bảng 14: Dữ kiện phổ 1H NMR dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2pirazolin (dung môi DMSO-d6) NO2 2,81(1H,dd, Hb, J: 16,0 12,0); 3,48(1H, d, Ha, J: 16,0); 5,48(1H, d, Hc, J: 12,0) 7,03(1H, d, H-3, J:8,0); 7,08(1H, t, H-5, J:8,0); 7,32(1H, t, H-4, J:8,0); 8,11(1H, d, H-6, J:8,0); 10,36 (1H, s, OH) Ar 11 14 11 Ha, Hb, Hc 12 P1 13 12 P2 13 14 11 P3 Cl 2,82(1H, dd, Hb, J: 17,0 12,0); 3,41(1H, dd, Ha, J: 17,0 3,0); 5,23(1H, dd, Hc, J: 12,0 3,0) Phổ 1H NMR: δ, ppm (J, Hz) H-3, H-4, H-5, H-6, H-7, H-8, OH H-9, H-10 6,99(1H, d, H-3, J:7,5); 7,35(2H, d, H7,06(1H, t, H-5, J:7,5); 7, H-10, J: 7,30(1H, td, H-4, J:7,5 8,5); 1,5); 8,10(1H, dd, 8,14(2H, d, HH-6, J:7,5 1,5); 8, H-9, J: 8,5) 10,34 (1H, s, OH) 12 13 14 NO2 2,85(1H, dd, Hb, J: 17,0 12,5); 3,50(1H,dd,Ha,J: 17,0 2,5); 5,48(1H, dd, Hc, J: 12,5 2,5) 7,04(1H, d, H-3, J:8,0); 7,08(1H, t, H-5, J:8,0); 7,32(1H, t, H-4, J:8,0); 8,10(1H, d, H-6, J:8,0) 10,36 (1H, s, OH) 7,35(2H, d, H7, H-10, J:8,5) 8,14(2H, d, H8, H-9, J:8,5) 7,36(2H, d, H7, H-10, J: 8,5) 8,14(2H, d, H8, H-9, J: 8,5) H vòng Ar 7,53(2H,d, H-12, H-13, J: 8,0); 7,61(2H, d, H-11, H-14, J: 8,0) 7,87(2H, d, H11, H-14, J: 8,0); 8,31(1H, d, H12, H-13, J: 8,0) 7,79(1H, t, H12, J:8,0);8,08(1H, d, H-11, J: 8,0); 8,28(1H, dd, H13, J: 8,0 1,0); 8,46(1H, s, H-14) Phổ HR MS hợp chất P2 có pic ion giả phân tử [M+H]+ = 405,11989 (100%) tương ứng với [M+H]+ tính tốn: 405,11934 Từ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân, phổ HR MS thấy cấu trúc hóa học hợp chất 2-pirazolin tổng hợp phù hợp với công thức dự kiến ban đầu 4.4.Tổng hợp hợp chất pirimidin (M1-3) Từ xeton α,β-không no dãy guaniđin clohydrat tổng hợp dẫn xuất chứa vòng pirimidin Trên phổ hồng ngoại chúng thấy tín hiệu hấp thụ nhóm CO xeton liên hợp nhóm trans vinyl so với phổ xeton ,-khơng no ban đầu, lại thấy xuất băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm amino bậc (-NH2) dạng 1-2 đỉnh lẫn vùng băng sóng hấp thụ nhóm OH phenol (3176-3504 cm-1), bên cạnh dãy 2-amino-6-phenyl-4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin xuất đỉnh với cường độ hấp thụ mạnh 10 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=N khoảng 1536-1583 cm-1(lẫn với C=C thơm) Phổ IR hợp chất 2-aminopirimiđin xuất băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm chức khác (OH, NO2,…) có mặt phân tử (Bảng 15) Đây dấu hiệu ban đầu xác nhận đóng vịng pirimiđin từ xeton α,β-không no tương ứng Bảng 15: Kết tổng hợp phổ IR hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2hiđroxiphenyl)pirimiđin (M1-2) Hợp chất M1 M2 M3 Ar tnc, 0C 4-ClC6H4C6H53-O2NC6H4- 242-243 213-214 278-279 H (%) 39 56 41 Phổ IR (KBr, , cm-1) OH ; NH2 C=N ; C=C khác 3504, 3346, 3220 1581, 1548 747 (Cl) 3515, 3359, 3053 1627, 1571 3457, 3351, 3224 1579, 1545 1545, 1348 (NO2) Phổ cộng hưởng từ proton dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M1-3) thấy xuất tín hiệu cộng hưởng 7.16-7.40 ppm dạng singlet, tù, với cường độ proton khơng có tín hiệu giao với cacbon phổ HSQC chứng tỏ tín hiệu ứng với proton nhóm NH2 vịng pirimiđin Các tín hiệu proton thơm dãy chất 2-amino-6-aryl4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin giống thường lẫn vào xác định cách xác dựa vào phổ 2D NMR (HSQC HMBC) hợp chất tiêu biểu M2 Các tín hiệu phổ 1H NMR dãy chất 2-amino-6-aryl-4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin quy kết Bảng 16 Ar Bảng 16: Phổ H NMR hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2hiđroxiphenyl) pirimiđin Hợp chất Ar 15 16 M1 Cl 14 11 13 12 M2 14 15 16 11 13 12 NO2 M3 15 14 16 11 13 12 N 10 N NH2 OH Phổ 1H NMR: DMSO- d6, , ppm, J, Hz), Các proton Ar-H OH NH2 H8 Các proton H3-H6 6,93(2H, t, H-3 H-5, 7,60 (2H, d, H-12, 7,85 J: 8,0); H-16, J: 8,5); 13,92 7,24 (1H, 7,37(1H, td, H-4, J: 8,0 8,28(2H, d, H-13, (1H, s) (2H, s) s) 1,5); H-15, J: 8,5) 8,23(1H, d, H-6, J: 8,0) 6,93(2H, t, H-3 H5, 8,24 (2H, m, H-12, 7,82 J: 8,0); H-16); 13,99 7,21 (1H, 7,37(1H, td, H-4, J: 8,0 7,53 (2H, m, H-13, (1H, s) (2H, s) s) 1,5); H-14, H-15) 8,22(1H, m, H-6) 7,84(1H, t, H-13, 6,95(2H, td, H-3 HJ:8,0); 5, J: 8,5 1,5); 8,39(1H, dd, H-12, 8,00 13,85 7,39 7,39(1H, td, H-4; J: 8,5 J:8,0 1,5); (1H, (1H, s) (2H, m) 1,5); 8,73(1H, dd, H-14, s) 8,30(1H, dd, H-6, J: J:8,0 1,5); 8,5 1,5) 9,06(1H, t, H-16; J:1,5) Bảng 17 kết phổ HMBC M2 Kết cho thấy tín hiệu cacbon C-9 (165,3 ppm) nằm vùng trường yếu nhất, có pic giao với H-12,16 H-8; C-2 giao với H-6, H-4 H-3; C-11 giao với H-8 H-13, H-15; C-1 giao với H-8 vùng trường mạnh có giao với H-3, H-5 11 14 13 Bảng 17: Dữ kiện phổ C NMR hợp chất M2 (δ: ppm, DMSO-d6) C-2 160,3 C-9 165,3 C-3 118,6 C-10 161,2 C-4 132,5 C-11 136,9 15 12 16 11 C-1 117,5 C-8 99,8 13 C-5 118,0 C-12, C-16 127,1 N 10 N NH2 OH C-6 128,0 C-13, C-15 128,5 C-7 165,1 C-14 130,7 Dựa vào kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân cho phản ứng tổng hợp hợp chất 2-aminopirimiđin xuất phát từ xeton ,- không no ban đầu thực thành công với cấu tạo hợp chất tổng hợp phù hợp với kiện phổ ghi 5.5.Kết thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp 4.5.1 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm Để xác định ý nghĩa thực tế hợp chất tổng hợp tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn chống nấm (Trực khuẩn Gr(-): Kleibtiela preumonia (K.p), Cầu khuẩn Gr(+): Staphylococus epidermidis (S.e) Nấm men: Candida albicans (C.a) ) số xeton ,-không no dẫn xuất chuyển hóa chúng Kết thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm số hợp chất tổng hợp được đưa bảng 18 Bảng 18: Hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm số hợp chất tổng hợp STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Hợp chất III1 III2 III3 III4 III5 III6 III7 IV IV IV IV V1 V2 P1 P2 P3 M2 M1 M5 S e (Gr +) 100 l 150 l 10 15 10 10 K p (Gr -) 100 l 150 l 16 20 15 20 17 20 C a (Nấm men) 100 l 150 l 28 32 30 33 28 32 12 10 15 14 10 10 15 16 10 10 17 15 0 16 12 0 5 0 0 20 16 0 8 10 14 18 18 15 15 16 15 12 13 11 16 22 20 19 20 20 19 15 16 17 16 10 30 20 25 22 26 20 23 25 23 18 20 23 24 15 40 25 29 24 28 22 26 30 25 25 22 25 28 Kết cho thấy toàn 19 hợp chất tổng hợp có hoạt tính chủng Gr(-) Candida albicans Một số hợp chất (III1, III4, III5, IV2, IV5) có thêm hoạt tính kháng chủng Gr(+) 4.5.2 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư Hoạt tính gây độc tế bào ung thư số hợp chất thử nghiệm phịng Hóa sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Phương pháp thử 12 hoạt tính độc tế bào tiến hành theo tài liệu [44, 105] Bảng 19 20 tổng hợp kết thử nghiệm chất có hoạt tính gây độc tế bào STT STT Bảng 19: Hoạt tính gây độc tế bào dịng KB (ung thư biểu mơ) Nồng độ chất thử (g/ml) phần trăm ức chế (%) Hợp chất 128 32 0,5 46 32 28 10 P5 38 17 12 0 P6 93 88 64,5 39 12 M2 Ellipticin IC50 (g/ml) >128 >128 4,64 0,31 Bảng 20: Hoạt tính gây độc tế bào dòng HepG2 (ung thư gan) Nồng độ chất thử (g/ml) phần trăm ức chế (%) Hợp chất 128 32 0,5 80,5 67,5 56,5 32 M2 Ellipticin IC50 (g/ml) 6,4 0,31 Kết thử nghiệm cho thấy hợp chất M2 có hoạt tính tương đối tốt với dòng tế bào thử (dòng tế bào ung thư biểu mơ dịng tế bào ung thư gan), M2 thể hoạt tính gây độc tế bào dịng ung thư biểu mơ với giá trị IC50 nồng độ 4,64 g/ml, hoạt tính gây độc tế bào dòng ung thư gan với giá trị IC50 nồng độ 6,4 g/ml Đánh giá kết đạt kết luận Đã tổng hợp chất đầu 3-axetyl-4-metylbenzocumarin, 3-axetyl-2-metyl cromon 3-axetyl-2-metylbenzocromon Từ tổng hợp 13 hợp chất xeton α,β-khơng no, hợp chất từ 3-axetyl-4-metylbenzocumarin; hợp chất từ 3-axetyl-2-metylcromon hợp chất từ 3-axetyl-2-metyl benzocromon Các điều kiện phản ứng: nhiệt độ, dung môi, xúc tác, hồi lưu va chiếu xạ nghiên cứu Các hợp chất xeton α,β-không no chứng minh nhiệt độ nóng chảy, giá trị Rf sắc ký mỏng, xác định cấu trúc phổ IR, NMR phổ khối lượng Đã tổng hợp hợp chất chứa vòng pyrazolin hợp chất chứa vòng pyrimidin hợp chất chứa dị vòng pyrazolin pyrimidin chứng minh nhiệt độ nóng chảy, giá trị Rf sắc ký mỏng, xác định cấu trúc phổ IR, NMR phổ khối lượng Đã thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, khả chống nấm tồn 19 hợp chất tổng hợp thử nghiệm hoạt tính ức chế tế bào ung thư biểu mơ ung thư gan số hợp chất chứa dị vịng pyrazolin pyrimidin Tồn hợp chất thử nghiệm có hoạt tính kháng khuẩn chủng Gr(-) Candida aldicans Một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn Gr(+) Hợp chất M2 thể hoạt tính gây độc tế bào dịng ung thư biểu mô với giá trị IC50 nồng độ 4,64 g/ml, hoạt tính gây độc tế bào dịng ung thư gan với giá trị IC50 nồng độ 6,4 g/ml Đây kết đáng ý Tóm tắt kết +Đã tổng hợp 19 hợp chất xeton α,β-không no dẫn xuất pirazolin, pirimidin Các điều kiện thực phản ứng nghiên cứu nhằm đạt hiệu cao +Các hợp chất xác nhận cấu trúc kiện phổ IR, MS, NMR +Các hợp chất được thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, chống nấm gây độc tố tế bào) Toàn hợp chất thử nghiệm có hoạt tính kháng khuẩn chủng Gr(-) Candida aldicans Một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn Gr(+) Hợp chất M2 thể hoạt tính gây độc tế bào dịng ung thư biểu mơ với giá trị IC50 nồng độ 4,64 g/ml, hoạt tính gây độc tế bào dòng ung thư gan với giá trị IC50 nồng độ 6,4 g/ml Đây kết đáng ý 13 + Đã hỗ trợ đào tạo nghiên cứu sinh, thạc sĩ cử nhân + Đã công bố báo tạp chí chuyên ngành PHẦN III SẢN PHẨM, CÔNG BỐ VÀ KẾT QUẢ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI 3.1 Kết nghiên cứu TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học hoặc/và tiêu kinh tế - kỹ thuật Đăng ký Đạt -Phương pháp, điều kiện 5-10 qui trình tổng hợp hợp chất xeton α,β-không no dẫn xuất pirazolin, pirimidin -Các mẫu hợp chất xeton ,khơng no chứa dị vịng: pirazolin, pirimidin Bộ hồ sơ liệu xác nhận cấu Phương pháp xác định đại, Phương pháp xác định tạo chất phương xác đại, xác pháp phổ Báo cáo kết hoạt tính sinh Phương pháp xác định đại, Phương pháp xác định học chất tổng hợp xác đại, xác 19 3.2 Hình thức, cấp độ công bố kết Ghi địa Đánh giá cảm ơn chung (Đạt, tài trợ Sản phẩm không TT đạt) ĐHQGHN quy định Cơng trình cơng bớ tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống ISI/Scopus 1.1 1.2 Sách chuyên khảo xuất ký hợp đồng xuất 2.1 2.2 Đăng ký sở hữu trí tuệ 3.1 3.1 Bài báo quốc tế không thuộc hệ thống ISI/Scopus 4.1 4.2 Bài báo tạp chí khoa học ĐHQGHN, tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia báo cáo khoa học đăng kỷ yếu hội nghị quốc tế 5.1 Dương Ngọc Tồn, Ngơ Thị Vân, Đã đăng Đúng quy Chu Anh Vân, Nguyễn Thị Minh định Thư, Nguyễn Minh Thảo (2012), 14 Tình trạng (Đã in/ chấp nhận in/ nộp đơn/ chấp nhận đơn hợp lệ/ cấp giấy xác nhận SHTT/ xác nhận sử dụng sản phẩm) 5.2 5.3 5.4 5.5 “Tổng hợp số xeton ,không no từ 3-axetyl-4metylbenzo[f]cumarin”, Tạp chí Hóa học, Tập 50(4A), 110-114 Dương Ngọc Tồn, Nguyễn Hồng Huấn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Minh Thư (2013), “Tổng hợp số 2-aryl-4-(5’hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)1,5-benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học, Tập 51(4), 438-442 Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn Ngọc Thanh (2013), “Tổng hợp số dẫn xuất 5-aryl3-(4-metylcumarin-3-yl)-1-(4nitrophenyl)-3-pirazolin”, Tạp chí Hóa học, Tập 51(1), 91-95 Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn Minh Thảo, Dương Ngọc Toàn, Tạ Văn Đại (2013), “Tổng hợp số 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-1,5benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học, Tập 51(2ABC), 292-295 Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn Minh Thảo, Dương Ngọc Toàn, (2014) “Nghiên cứu xúc tác phản ứng chuyển vị Fries βnaphtyl axetat phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt 3-axetyl-4metylbenzo[f]cumarin” Tạp chí Khoa học ĐHQG Hà Nội: Khoa học Tự nhiên Công nghệ , Tập 30, Số 5S, (2014), 393-398 Đã đăng Đúng quy định Đã đăng Đúng quy định Đã đăng Đúng quy định Đã đăng Đúng quy định Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn sách theo đặt hàng đơn vị sử dụng 6.1 6.2 Kết dự kiến ứng dụng quan hoạch định sách sở ứng dụng KH&CN 7.1 7.2 3.3 Kết đào tạo TT Họ tên Thời gian kinh phí tham gia đề tài (số tháng/số Cơng trình cơng bố liên quan (Sản phẩm KHCN, luận án, luận văn) Đã bảo vệ 15 tiền) Nghiên cứu sinh Dương Ngọc 24/16 Tồn Tổng hợp chuyển hóa số xeton α,β – không no từ dẫn xuất axetyl vòng cumarin cromon – Đã bảo vệ cấp sở tháng 8/2014 Chuẩn bị bảo vệ cấp ĐHQG Hà Nội Đã bảo vệ Học viên cao học Nguyễn Hồng Huấn 5/5 Đã bảo vệ Nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa số xeton α,β- khơng no thành hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh từ 6-axetyl-5-hidroxi-4-metylcumarin – Đã bảo vệ 2013 PHẦN IV TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC SẢN PHẨM KH&CN VÀ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI TT 10 Sản phẩm Số lượng Số lượng đăng ký hoàn thành Phương pháp, điều kiện qui trình tổng hợp hợp chất 5-10 19 xeton α,β-không no dẫn xuất pirazolin, pirimidin mẫu chất Bài báo cơng bớ tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống ISI/Scopus Sách chuyên khảo xuất ký hợp đồng xuất Đăng ký sở hữu trí tuệ Bài báo quốc tế khơng thuộc hệ thống ISI/Scopus Số lượng báo tạp chí khoa học ĐHQGHN, tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia báo cáo khoa học đăng kỷ yếu hội nghị quốc tế Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn sách theo đặt hàng đơn vị sử dụng Kết dự kiến ứng dụng quan hoạch định sách sở ứng dụng KH&CN Đào tạo/hỗ trợ đào tạo NCS 1 Đào tạo thạc sĩ 1 Đào tạo cử nhân 2 PHẦN V TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KINH PHÍ STT A Nội dung chi Chi phí trực tiếp Nhân cơng lao động khoa học Kinh phí duyệt (triệu đồng) 84 Kinh phí thực (triệu đồng) Ghi 84 16 B - Trong đó, chi cho NCS học viên cao học: Nghiên cứu sinh : 16 triệu/2 năm Học viên cao học : triệu 02 Sinh viên : triệu Nguyên, nhiên vật liệu Thiết bị, dụng cụ Đi lại, cơng tác phí Dịch vụ th ngồi Chi phí trực tiếp khác (điện, nước, in ấn, photocopy, …) Chi phí gián tiếp Chi phí quản lý tổ chức chủ trì Tổng số: 23 23 50 50 10 10 150 150 PHẦN V KIẾN NGHỊ (về phát triển kết nghiên cứu đề tài; quản lý, tổ chức thực cấp) PHẦN VI PHỤ LỤC (minh chứng sản phẩm nêu Phần III) Các minh chứng sản phẩm nêu phần đính kèm sau báo cáo Hà Nội, ngày 31 tháng 01năm 2015 Đơn vị chủ trì đề tài (Thủ trưởng đơn vị ký tên, đóng dấu) Chủ nhiệm đề tài TS Nguyễn Thị Minh Thư 17 ... tài/dự án: Nghiên cứu tổng hợp, chuyển hố hoạt tính sinh học số xeton α,β- không no từ dẫn xuất axetylbenzocumarin 1.2 Mã số: QG – 12 – 09 1.3 Danh sách chủ nhiệm, thành viên tham gia thực đề... thư, … xeton α,β- không no dẫn xuất Theo nghiên cứu Nakamura Y cộng thấy số xeton α,β- khơng no có hoạt h? ?a pha II enzym trao đổi chất nhóm chức định hoạt tính nhóm cacbonyl α,β- khơng no Vì thế,... (pKa 11,20) số bazơ hữu khác đietylamin (pKa 10,94) trietylamin (pKa 10,75) Kết thu đ? ?a b? ??ng B? ??ng 2: Hiệu suất tổng hợp xeton α,β -không no từ 3-axetyl -4-metyl benzo[f]cumarin với p-nitrobenzandehit