Khảo sát sự giải phóng kéo dài của viên đa lớp trên hệ cốt trơ

Hội nghị Khoa học Cồng nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dưạc lần II Hà Nội - 2015 KHẢO SÁT S ự GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CỦA VIÊN ĐA LỚP TRÊN HỆ CỐT TRƠ Nguyễn Văn Manh ^ Phan Kế Sơn s Nguyễn Thu Hương Giáo viên hướng dẫn: Nguyễn Thanh Hải ỉ ’ Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội TĨM TẮT M ục tiêu- Xây dựng mơ hình động học giải phóng kéo dài viên đa lóp dựa ừên động học Higuchi Thiết kế mơ hình thực nghiệm để đánh giá tính phù hợp mơ hình động học xây dựng Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng chứng minh mơ hình lý thuyết động học giải phóng kéo dài viên đa lớp theo phương pháp giải tích đại số Thiết kế bào chế viên nén hệ cốt trơ lớp, lớp với chất mơ hình sunset yellow Sử dụng máy đo độ hòa tan để đánh giá động học giải phóng sunset yelIow từ mẫu viên bào chế Kết quả' Xây dựng mô hình lý thuyết động học Higuchi mở rộng cho hệ cốt trơ nhiều lớp, chứng minh giải phóng dược chất tò hệ cốt nhiều lớp thực tế tn theo mơ hình xây dựng với hệ số tương quan lớn K ầ luận: Mơ hình động học Higuchi mở rộng giúp tiết kiệm thời gian thí nghiệm đánh giá tối ưu hóa giải phóng dược chất từ viên cốt nhiều lớp Bằng cách điều chinh độ dày nồng độ dược chất lớp viên bào chế mẫu viên có động học giài phóng gần với động học bậc khơng - tuyến tính theo thời gian Từ khóa' Higuchi, cốt nhiều lóp, kiểm sốt giải phóng thuốc, giải phóng kéo đài SUSSTAINED RELEASE KINETIC OF DRUG FROM MULTI-LAYER MATRIX TABLETS SUMMARY Objects: Building the kinetic model for sustained release of drug from multi-layer tablets based on Higuchi model Designing experiments to assess the rate o f drug release from multi layer cốt tablets Method: Building and demonstrating the logical model of multi-layer cốt tablets by mathematical analysis Designing and manuíacturing one-layer and tvvo-layer cốt tablets with sunset yellow as a drug model Assessing kinetic models of tablets by solubility machine Results: Designed a logical Higuchi model for multi-layer cốt tablets Demonstrated the relationship betvveen drug delivery from cốt tablets and Higuchi model Conclusion: Higuchi model is a sharp tool to save time and experiments in assessing and optimizing the 10 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 drug delivery of multi-layer tablets The release of drug from multi-layer cốt tablets is nearly liner with time Key words\ Higuchi, multi-layer cốt, conữolled drug delivery, sustained release ĐẶT VẤN ĐỀ Khoa học bào chế thuốc có bướt phát triển mạnh thời gian qua Từ dạng thuốc qui ước trước đây, đến phát ừiển thành cơng nhiều dạng thuốc giải phóng có kiểm soát thiết kế cách tinh vi Các dạng thuốc khắc phục nhược điểm vốn có dạng thuốc qui ước (nồng độ thuốc máu tăng đột ngột; phải dùng nhiều lần ngày ) mang lại nhiều lợi ích cho người bệnh (an tồn hơn; dùng thuốc lần hom ngày ) Một số dạng bào chế giải phóng kéo dài viên cốt trơ (hình 1.1 (a)), có cấu tạo viên nén chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan Khi sử dụng dược chất giải phóng khỏi cốt theo đường khuếch tán Động học giải phóng dược chất tị viên cốt trơ Higuchi mô tả phưomg trình tốn học vào khoảng năm 1960 (M=k.t'^^; M lượng dược chất giải phóng; k hệ số tỷ lệ; t thời gian - Hình 1.1 (b)) Mơ hình tốn học (động học Higuchi) cho thấy dược chất giải phóng rtr cốt trơ tỷ lệ với bậc hai thời gian Động học giải thích trình giải phóng, quãng đường khuếch tán ngày dài ừong chênh lệch nồng độ không thay đổi Để khắc phục nhược điểm tốc độ giải phóng dược chất giảm theo thời gian, nhóm nghiên cứu đặt vấn đề thiết kế viên đa lớp có hàm lượng dược chất tăng dần từ vào để tăng dần chênh lệch hàm lượng bề mặt giải phóng mơi trường để bù lại tác động tăng quãng khuếch tán q trình Như tốc độ giải phóng giữ ổn định động học giải phóng gần với động học bậc không [1,2] [3,4] Đề tài nghiên cứu tiến hành nhằm khẳng định giả thiết khoa học với nội dung nghiên cứu như: - Xây dựng mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất tị viên đa lớp - Thực nghiệm để chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng - Đề xuất viên giải phóng kéo dài theo chế cốt trơ đa lớp có động học giải phóng xấp xỉ bậc khơng 11 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 v ỉ n cờn chSt tan ( Chưa hòa tan hoản to àn ) chát tan điện tan c ổ ttro n Q E H llE lti r n L J C ] i : : E [ i [ ] n M n ú Ẽ L Ĩ Nước đl vào Vùng d iư a thấm nước - "*! - '''■ x=* Đ ữ ọ c ch lt cốt Ranh giới di chuyển (b) Mơ hình Higuchi dùng để xây dựng mơ (a) Mơ hình viên cốt trơ hình động học giải phóng Hình 1.1 Viên dạng cốt trơ động học Higuchi ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Nguyên liệu, thiết bị Viên dạng cốt trơ, cốt trơ đa lớp động học giải phóng từ viên Canxi dihydrophosphat; lactose; ethyl cellulose (EC); ethanol đạt tiêu chuẩn dược dụng Máy dập viên chày Máy đo độ hòa tan Valken; máy đo phổ u v - Vis 2.2 Phương pháp nghiên cứu - Sử dụng phương pháp giải tích đại số để xây dựng mô hinh lý thuyết - Phương pháp bào chể viên cốt, cốt đa lóp Các mẫu viên bào chế phưomg pháp ướt với dung dịch EC ethanol tá dược dính Cơng thức bào chế trình bày bảng 2.1 STT Thành phần Số lượng cho 100 gam hạt (g) Canxi dihydrophosphat 70 Lactose 24 20 Ethyl cellulose Côn 96% 25 Sunset yellow Thay đổi (lớp ngoài) (lớp trong) Magnesi stearat -Phưcmg pháp dập viên + Dập viên lớp: chày mm, khối lượng viên 180 mg 12 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 + Dập viên hai lợp; Dập viên thứ chày cối mm, dập viên lần hai chày 11 mm, ừong lõi có viên nhân đưcmg kính mm dập - Đánh giá độ hịa tan sunset yellow tìr viên: ứiử thiết bị cánh khuấy, dùng 900 ml nước làm mơi trường hịa tan, định kỳ định lượng sunset yellow hòa tan phưomg pháp đo quang - Các phưcmg pháp đánh giá tương quan mơ hình Higuchi Dựa vào hệ số tưofng quan R^, dựa vào hệ số AIC tính dựa frên phần mềm Math CAD - So sánh đồ thị giải phóng dược chất Có nhiều phương pháp sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải phóng dược chất hai chế phẩm giống hay khác số f2 quy định quan quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ PDA r /z = 50.1og{ + ^ ) L 100) n Trong đó: n: số điểm lẩy mẫu; R^: phần trăm dược chắt hòa tan thời điểm t mẫu đổi chiếu; Tị.: phần trăm dược chất hòa tan thời điểm t mẫu thử Tiêu chuẩn đặt ra: hai đồ thị coi tương tự / nằm khoảng từ 50-100, giá trị / lớn hai đồ thị giống KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Xây dựng mơ hình động học lý thuyết ừình giải phóng dược chất từ viên lớp Sử dụng mơ hình Higuchi, thuốc coi giải phóng theo lớp, lớp hết tới lớp Như ta phân vùng giả định sau (như hình l(b)) Dịng chất lỏng thấm vào hịa tan dược chất, với độ tan thuốc khoảng < s (trong khoảng thuốc hịa tan hồn toàn) c = X < Theo chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan giảm đạt c = liên bề mặt viên mơi trường hịa tan Trong khoảng thể tích í < X < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả hịa tan hồn tồn chất tan, tồn hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn Trong khoảng này, dung dịch trạng thái q bão hịa Trong khoảng thể tích X > L, chưa có nước thấm vào, chưa có hòa tan chất tan Bằng cách bề mặt chung vùng thuốc bị phân tán hoàn toàn vùng chứa phân tử thuốc bị hòa tan phần (một hệ dị thể) di chuyển vào phía cốt theo thời gian 13 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 Phân tích hình vẽ, biến thiên nồng độ đom vị thể tích, dM, với biến thiên độ dày vùng dị thể phân tử thuốc chưa bị hịa tan hồn tồn, dh, cho b i; dM = A d h - — dh (1 ) Theo định luật Fick I cho khuếch tán chất tan ta lại có òt h ^ Hay d M = ^ ^ t (2) h Với D ^là hệ số khuêch tán chất tan xét Khi cân phương trình (2) (3) sau lấy tích phân giải h ta thu Lấy tích phân phương frình (1) thay giá trị h theo phương trình (4) thu được: Ịđ M = Ị ( A - ị ) d k M =Ụ (2A-CjD ^C,t =K\Ịt (5) Đây phương trình Higuchi Đe thiết lập phưomg trình ta phải chấp nhận số điều kiện gần sau - điều kiện giả ổn định Higuchi: - Nồng độ thuốc đơn vị thể tích cốt phải lớn đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa - Môi trường lỏng mà thuốc khuêch tán vào coi nồng độ thuốc khơng đáng kể - Các hạt thuốc đươc coi nhỏ nhiều so với khoảng cách khuêch tán - Hằng số khuêch tán chất tan coi định - Khơng có tương tác đáng kể thuốc cốt 3.2 Xây dựng mơ hình động học lý th u y ầ q trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp Như viên dạng cốt lớp lượng dược chất giải phóng giảm dần theo thời gian Để động học viên dạng cốt tuân theo động học bậc không đề tài đặt vấn đề bào chế viên cốt nhiều lớp, lớp có nồng độ thuốc khác ữong hình, hướng tâm nồng độ cao để bù trừ giảm tốc độ giải phóng theo thời gian tăng quãng đưịmg khuếch tán Để làm rõ, xét tính tốn minh họa cho hệ cốt hai lớp, sau mở rộng trường hợp tổng quát với n lớp 14 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 n ỉ 1r 1" A ■ t » - I r A| A, • • • c • •• •• • •• • • # • ••• < 2', ^9 1 ị -I ' í, - - r ìị< M t A, Ca 1 ỉ ỉ , , , , , i (b) Các giai đoan giải phóng dược chất rtr hệ cốt hai lớp với (a) Hệ côt hai lớp với ^ i X, nồng độ tương ứng lớp thứ lóp thứ hai Ai, A i nông độ thuôc ban đâu bề dày tương ứng 211 21 môi lớp khác Hình 3.1 Viên dạng cốt hai ỉởp Trước hết quay trở lại với mơ hình Higuchi cổ điển phân bố chấttan đồng nhất, phân bố chất tan tuân theo phương trình sau: dM D c * = dM / (4 ) _\ de dM , Ị (4 -|c ).C ,.0 dt 2t Với M t: lượng chất tan giải phóng qua đơn vị diện tích bề mặt thời gian t => dt tốc độ giải phóng chất tan Để tiện dễ dàng việc thể hiên mối tưorng quan lượng thuốc giải phóng theo thịi gian, từ chứng minh tính ưu việt mơ hình mở rộng so với mơ hình cổ điển, sử dụng đại lượng khơng thứ ngun Đặt; = ^ Khi đại lượng thời gian không thứ nguyên dũ tốc độ giải phóng khơng thứ ngun ( với ỉ: bề dày lớp chất ban đầu theo mơ hình) Từ (4) (5) ta có: 15 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 D c,.dt= (A -ịc,y£d£ ^D C,.t = ^ (6) Với ỠỊi thời gian để giải phóng hồn tồn hết chất tan mà điều kiện giả định Higuchi tồn D.t„ D.tfỊ 1/A Từ phương trình Higuchi chứng minh: M ,= j t ( ^ A - ^ C , j C , D 2) d ( ^ ^ ') dê Ig p D F eH Đ ¥ (8) Từ mối tương quan mơ hình cổ điển mở rộng với hệ cốt hai lớp Trường hợp minh họa hỉnh 2(a); (b) mơ hình cốt gồm lớp đối xứng có bề dày ỉivà Ỉ 2, nửa chứa hàm lượng chất tan Ai A tương ứng Với điều kiện vật liệu polymer cốt lớp giống nhau, thông số Cg D không đổi suốt q trình; lượng chất tan lớp bên ngồi Ai so với lớp bên Ta chia q trình giải phóng thành giai đoạn Từ (4) (5) ta có: D c, _ ( ^ - ị c j d s s iẠ ) de dt sds c "dT A -ịc, \c ^ 2Jl^'D t'ỉ^ (9) /i’ Từ ta lập mối quan hệ hai đại lượng không thứ nguyên tốc độ giải phóng thời gian.Tương tự ta tìm mối liên hệ hai đại lượng kì thời gian khác ❖ Trong khoảng thời gian ti < t < t2 tương ứng với ỉ ị < £ < Ỉ Phưomg trình (9) với A = A 2, ta có : 16 Hội nghị Khoa học Cơng nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 ds o -c, A ~ ụ , Lấy tích phân với điều kiện £ = t = ti 2.D.C, (16) dM^ = 'e -e ị, ẽ í- e v h + Ị2 thời điểm t > t2 tồn lượng chất tan cịn lại giải phóng, hiển nhiên, lúc tốc độ giải phóng đồng khơng phụ thuộc vào phân bố chất tan ban đầu Điều tính tính tốn cách cụ thể qua kết trung gian J Crank (The Mathematics of Diffusion, Oxford University Press, London, 1956, p 45.) Lúc tốc độ giải phóng cho bời ^ ( Ặ ) V ( - ) ” '^^ (- n ^ (2n - n=l ^ l ) 2(ỡ - Ỡ2 ) \ f -) ' Khi mở rộng với lớp n lớp tiếp tục ta thu được: ❖ Trong khoảng thời gian Ì < t < tgtương ứng với l < E < Từ phương trình (9) với A = A 3, lấy tích phân vế sử dụng điều kiện E = I + ỉ I Vùng n y k ẽ t thúc s = l.Ị^ + I + • (^3 ^2 ) _ Ị y J ? J ' _ = l x ầ y th i điểm tg O + ^1 ) \ ^ / ^ Ỉ2 )/■' \\c^ c, * 1_ • t = Í2 1_ _r 2) it.Ạ Với biến đổi tương tự, dễ dàng thu biểu thức tốc độ giải phóng khơng thứ ngun Ớ2 < < Ớ3 17 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lần II Hà Nội - 2015 ^ je-e, ( Íh + h y \ , +ij‘ Như theo cách chứng minh hồi quy ta dễ dàng tính tốn tìm mối quan hệ thời gian tốc độ giải phóng thuốc giai đoạn mà điều kiện giả ổn định trì Mở rộng cho trường hợp n lớp: (ậ -l) Tốc độ giằi phóng theo dạng không thứ nguyên th ời điểm t : '< S ) _Ị Các thí nghiệm chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng Dập mẫu viên lớp viên lớp theo phương pháp mô tả, đánh giả độ hòa tan sunset yellovv từ viên Kết trình bày hình 3.2, 3.3 50 R^= 0.9838 30 ^5 ạp Thờ i gian (h) •* 20 10 • à? Căn bậc hai thời gian (h^/2 ) (a) tính theo thời gian (b) tính theo bậc hai thời gian Hình 3.2 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian viên cốt cốt trơ lóp Với giải phóng tuyến tính theo bậc hai thời gian( R^= 0.9838) số AIC thấp nên viên giải phóng dược chất từ viên cốt cốt trơ lớp phù hợp với mơ hình động học Higuchi 18 Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dưọ-C lần II Hà Nội - 2015 Matríx lóp Matrixhailớp THỜI GIAN (H) Hình 3.3 Dưực chất giải phóng theo thịi gian cửa viên cốt cốt trơ lớp lóp Khác với viên cốt cốt ừơ lớp, bị giảm dần tốc độ giải phóng theo thời gian, giải phóng dược chất viên lớp gần tuyến tính theo thời gian với = 0.972, điều phù hợp với tính tốn lý thuyết chứng minh phần trước Các thí nghiệm thực lặp lại Khi so sánh đồ thị, giá trị tương đồng đồ thị f2 = 89 BÀN LUẬN VÀ KẾT LUẬN Các tính tốn nói cho thấy biến đổi khơng gian phân bố cốt ban đầu cách hợp lý làm giảm nhẹ biến thiên tốc độ giải phóng theo thời gian, Kể tìr tốc độ giải phóng chất tan phụ thuộc vào khoảng cách tới bề mặt thoáng cốt, thi để tránh giảm tốc độ giải phóng theo thời gian, ta cần nâng cao nồng độ lớp bên - phương pháp bù trừ Sự gia tăng nồng độ thuốc lớp lõi phụ thuộc vào hàm lượng thuốc thực tế Khi xử lý khéo léo tham số liên quan, ta làm cho đồ thị tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian gần với động học bậc không Tuy mặt kĩ thuật, phương pháp cốt nhiều lớp hoàn toàn khả thi (kĩ thuật co-extrusion), cần phải làm chủ nhiều điều kiện thực nghiệm để tìr phương trình Higuchi khơng bị sai số q nhiều Mơ hình động học Higuchi mở rộng giúp tiết kiệm thời gian thí nghiệm đánh giá tối ưu hóa giải phóng từ viên cốt cốt nhiều lớp Bằng cách điều chinh độ dày nồng độ dược chất lớp viên cốt ta thu giải phóng gần với động học bậc khơng - tuyến tính theo thời gian LỜI CẢM ƠN Xin cảm om Bộ môn Bào chế Công nghệ Dược phẩm, Bộ mơn Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc, Khoa Y Dược, ĐHQGHN giúp đỡ hoàn thành đề tài 19 Hội nghị Khoa học công nghệ Tuổi trẻ Khoa Y Dược lăn II Hà Nội - 2015 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.Arbabi, s., Sahimi, M., 1991 Computer-simulations o f catalyst deactivation I Model formulation and validation Chem Eng Sci 46, 1739-1747 Bonny, J.D., Leuenberger, H., 1991 cốt type controlled release systems I Effect of percolation on drug dissolution kinetics Phann Acta Helv 66, 160-164 Borgquist, P-, Zackrisson, G., Nilsson, B., Axelsson, A., 2002 Simulation and parametric study of a íilm-coated controlled-release pharmaceutical J Control Release 80,229- 245 Bunde, A., Havlin, s., Nossal, R., Stanley, H.E., Weiss, G.H., 1985 On conữolled diffusion-limited drug release from a leaky cốt J Chem Phys 83, 5909-5913 Carslaw, H.S., laeger, J.c., 1948 Operational methods in applied mathematics Oxford Univ Press, London edition Crank, J., 1984 Free and moving boundary problems Clarendon Press, Oxford Prerming, G., 2003 Theoretical investigation o f drug release from planar cốt systems: effects of a finite dissolution rate J Control Release 92, 331-339 Prenning, G., 2004 Theoretical analysis o f the release of slowly dissolving dmgs from spherical cốt systems J Conữol Release 95, 109-117 Higuchi, T., 1961 Rate of release of medicaments froiĩi ointment bases containing dmgs in suspension J Pharm Sci 50, 874-875 10 Higuchi, T., 1963 Mechanisms of sustained action medication; Theoretical analysis o f the rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices J Pharm Sci 52, 1145-1149 20 ... thuyết q trình giải phóng dược chất tị viên đa lớp - Thực nghiệm để chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng - Đề xuất viên giải phóng kéo dài theo chế cốt trơ đa lớp có động học giải phóng xấp xỉ... dược chất giải phóng theo thời gian viên cốt cốt trơ lóp Với giải phóng tuyến tính theo bậc hai thời gian( R^= 0.9838) số AIC thấp nên viên giải phóng dược chất từ viên cốt cốt trơ lớp phù hợp... giải phóng kéo dài viên cốt trơ (hình 1.1 (a)), có cấu tạo viên nén chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan Khi sử dụng dược chất giải phóng khỏi cốt theo đường khuếch tán Động học giải phóng