Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • ĐỖ THỊ THANH THUỶ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN ÁN TIÉN SĨ DƯỢC HỌC • • • HÀ NỘI, NĂM 2019 • BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI • HỌC * BỘ Y TẾ Dược • HÀ NỘI • NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN ÁN TIÉN SĨ DƯỢC HỌC • • • CHUYÊN NGÀNH: KIÊM NGHIỆM THUÔC VÀ ĐỘC CHAT MÃ SÔ: 62720410 Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS Đoàn Cao Sơn GS.TS Nguyễn Hải Nam HÀ NỘI, NĂM 2019 • LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan, cơng trình nghiên cứu riêng hướng dẫn PGS.TS Đoàn Cao Sơn GS.TS Nguyễn Hải Nam Các số liệu kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận án Đỗ Thị Thanh Thủy i LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập thực luận án hướng dẫn PGS.TS Đoàn Cao Sơn GS.TS Nguyễn Hải Nam, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Đoàn Cao Sơn, viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương GS.TS Nguyễn Hải Nam, trưởng Bộ mơn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà Nội, hai người thầy tận tình giúp đỡ, động viên, dẫn cho tơi để tơi hồn thành luận án Ban ogiám hiêu, hoc trườngo Đai hoc Dươc Hà Nơi tạo điều • ’ Phịng o Sau đai • • • • • • • kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực luận án GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu, trưởng chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc độc chất thầy cô chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc độc chất trường Đại học Dược Hà Nội ln có góp ý đáng quý cho luận án giúp đỡ tơi q trình học tập Ths Lê Thị Thu, trưởng khoa Thiết lập chất chuẩn, chất đối chiếu, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương nhiệt tình giúp đỡ tơi hồn thành luận án Các đồng nghiệp Bơ mơn Hóa dược, Bơ mơn Hóa phân tích đơc chất Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Các anh chị em Khoa Thiết lập Chất chuẩn Chất đối chiếu, Khoa Kiểm nghiêm Đông dược - Dược liêu, Khoa Vật lý Đo lường Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Trung tâm Kiểm nghiêm Vĩnh Phúc, Khoa Hóa học Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học quốc gia Hà Nội, Viên Hóa hoc Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ tơi q trình thực luận án Học viên cao học khóa 21, em sinh viên khóa 67, 68, 69 Trường Đại học Dược Hà Nội tơi làm việc say mê để tơi hồn thành luận án Cuối tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới gia đình bạn bè ln động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn để tơi hồn thành trình học tập thực luận án Tác giả luận án Đỗ Thị Thanh Thủy ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .I LỜI CẢM ƠN II MỤC LỤC III DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT T Ắ T VII DANH MỤC CÁC BẢNG, B IỂ U IX DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ T H Ị .XIII ĐẶT VẤN Đ Ề .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo terazosin .3 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Các tạp chất terazo sin .3 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định, liều dùng 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành thị trường 1.1.8 Một số phương pháp tổng hợp terazosin 1.1.9 Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin giới 10 1.2 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN 11 1.2.1 Thông tin chung tạp chất A terazosin theo USP 11 1.2.2 Quy định giới hạn tạp chất A terazosin số dược điển .11 1.2.3 Một số phương pháp tổng hợp tạp chất Acủa terazosin chất có cấu trúc tương tự 12 1.2.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn A terazosin giới 14 1.3 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP 15 1.3.1 Một số thông tin chung tạp chất B terazosin 15 1.3.2 Quy định giới hạn tạp chất B terazosin số dược điển 15 1.3.3 Một số phương pháp tổng hợp chất cócấu trúc tương tự tạp chất B terazosin 15 1.3.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn B terazosin giớ i 17 1.4 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP 18 1.4.1 Một số thông tin chung tạp chất C terazosin 18 1.4.2 Quy định giới hạn tạp chất C terazosin số dược iii điển 19 1.4.3 Một số phương pháp tổng hợp chất có cấu trúc tương tự tạp chất C terazosin 19 1.4.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn C terazosin giớ i 20 1.5 TỔNG QUAN VỀ KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT A, B, C CỦA TERAZOSIN 21 1.5.1 Tổng quan kiểm nghiệm terazosin 21 1.5.2 Một số phương pháp phân tích tạp chất A terazosin 25 1.5.3 Một số phương pháp phân tích tạp chất B terazosin .27 1.5.4 Một số phương pháp phân tích tạp chất C terazosin .27 1.5.5 Nhận xét chung tình hình kiểm nghiệm terazosin phân tích tạp chất A, B, C terazosin giới 28 1.6 TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN ĐỐI CHIẾU 29 1.6.1 Khái niệm chất chuẩn đối chiếu 29 1.6.2 Vai trò chất chuẩn đối chiếu 29 1.6.3 Phân loại chất chuẩn đối chiếu 30 1.6.4 Tình hình thiết lập chất chuẩn đốichiếu hóa học Việt Nam 31 1.6.5 Quy trình thiết lập chất chuẩn đốichiếu DĐVN 31 1.7 TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NGUN LIỆU HĨA DƯỢC 33 1.7.1 Độ đặc hiệu phép thử định lượng thử tạp chất 34 1.7.2 Độ tuyến tính .34 1.7.3 Độ (Accuracy) 35 1.7.4 Độ xác (Precision) 35 1.7.5 Khoảng xác định 36 1.7.6 Giới hạn phát (LOD) giới hạn định lượng (LOQ) 36 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 NGUYÊN LIỆU 37 2.1.1 Chất chuẩn, tạp chuẩn 37 2.1.2 Nguyên liệu 37 2.1.3 Dung mơi, hóa chất 38 2.2 TRANG THIẾT B Ị 38 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.3.1 Phương pháp tổng hợ p 39 iv 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 41 Phương pháp phân tích cấu trúc sản phẩm tổng hợp 41 Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm TEZ, IAT, IBT ICT 42 Các phương pháp kiểm nghiệm viên nén TEZ 43 2.3.6 Các phương pháp xử lý số liệu .44 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46 3.1 TỔNG HỢP TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHẤT A, B, C 46 3.1.1 Tổng hợp terazosin hydroclorid 46 3.1.2 Tổng hợp tạp chất A terazosin .48 3.1.3 Tổng hợp tạp chất B terazosin .54 3.1.4 Tổng hợp tạp chất C terazosin .59 3.2 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU TỔNG HỢP ĐƯỢC 65 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu terazosin hydroclorid 65 3.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A 65 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B 75 3.2.4 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C 88 3.3 THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHUẨN A, B, C CỦA TERAZOSIN 99 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 Xây dựng thường qui kỹ thuật thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn 100 Thiết lập chất chuẩn terazosin hydroclorid 100 Thiết lập tạp chuẩn A 103 Thiết lập tạp chuẩn B 107 3.3.5 Thiết lập tạp chuẩn C 111 3.3.6 Đánh giá độ ổn định sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập 114 3.3.7 Sử dụng chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập kiểm nghiệm terazosin 118 CHƯƠNG BÀN LUẬN 121 4.1 VỀ TỔNG HỢP CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN 121 4.1.1 Bàn luận chung quy trình tổng hợp nguyên liệu thiết lập chuẩn 121 4.1.2 quy trình tổng hợp terazosin hydroclorid 122 4.1.3 quy trình tổng hợp tạp A 123 v 4.1.4 Về quy trình tổng hợp tạp B 125 4.1.5 Về quy trình tổng hợp tạp C 127 4.2 VỀ CẤU TRÚC CỦA CÁC SẢN PHẨM 128 4.2.1 Về cấu trúc sản phẩm terazosin hydroclorid 128 4.2.2 Về cấu trúc sản phẩm tạp A 130 4.2.3 Về cấu trúc sản phẩm tạp B 132 4.2.4 Về cấu trúc sản phẩm tạp C 134 4.3 VỀ VIỆC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN 136 4.3.1 Về tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm .136 4.3.2 Bàn luận chung phương pháp phân tích sản phẩm IAT, IBT, ICT 137 4.3.3 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A 138 4.3.4 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B 140 4.3.5 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C 141 4.4 VỀ THIẾT LẬP CÁC CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN 143 4.4.1 Về quy trình thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn 143 4.4.2 Về độ ổn định sản phẩm 144 4.5 VỀ ỨNG DỤNG CÁC SẢN PHẨM CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN THIẾT LẬP ĐƯỢC TRONG KIỂM NGHIỆM 146 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 147 KẾT LUẬN VÀ KIẾN N G H Ị 149 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACDQ MeCN ACRS ALF BPRS BPH ButOH DCM DDQ DEA DMF DMSO DOX đvC EP EPRS ESI FIL Ethyl acetat GC HH HL HPLC HPTLC IAM IAT IBT ICRS 4-amino-2-cloro-6,7- dimethoxyquinazolin Acetonitril Asean reference Standard (Chuân Asean) Alfuzosin Chuân Dược điên Anh Benign Prostate Hyperplasia (Phì đại lành tính tiên liệt tun) «-Butanol Diclomethan 2,3 dicloro-5,6-dicyano-/>benzoquinon Diethylamin Dimethylformamid Dimethylsulfoxid Doxazosin Đơn vị carbon European pharmacopoeia (Dược điên châu Au) European pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điên châu Âu) Electrospray ionization (lon hóa băng tia điện) Finasterid AcOEt Gas chromatography (Săc ký khí) Hơn họp Hàm lượng High performance liquid chromatography (Săc ký lỏng hiệu cao) High performance thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng hiệu cao) Alcol isoamylic Impurity A of terazosin (Tạp chât A terazosin dạng muôi dihydroclorid) Impurity B of terazosin (Tạp chât B terazosin) International pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điển quốc tế) vii Impurity c of terazosin (Tạp chât c terazosin dạng muôi dihydroclorid) IR Infrared (Hông ngoại) Kiêm nghiệm viên KNV Khơng có Ko CĨ KP Korean pharmacopoeia (Dược điên Hàn Quôc) KTN Khoa thử nghiệm LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) Limit of qualification (Giới hạn định lượng) LOQ MeOH Methanol Nguyên trạng NT PRA Prazosin Phịng thí nghiệm PTN RS Reference Standards (Chât chuân đôi chiêu) RSD Relative Standard deviation (Độ lệch chn tương đơi) Trung bình TB TCVN Tiêu chn Việt Nam TCNSX Tiêu chuân nhà sản xuât TEA Triethylamin TEZ Terazosin hydroclorid Tetrahydrofuran THF TLCC-CĐC Thiêt lập chât chuân, chât đôi chiêu THFA Tetrah ydr0-2-furan carb 0Xy1ic acid 1-[(tetrahydro-2-furanyl) carbonyl] piperazin TFCP TGA Thermogravimetry (Phân tích nhiệt trọng lượng) Thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng) TLC TLTK Tài liệu tham khảo TQKT Thường quy kỹ thuật TQ Trung Quôc Trung tâm Kiêm nghiệm Vĩnh Phúc TTKNVP Time retention (Thời gian lưu) ÍR USP United States pharmacopoeia (Dược điên Mỹ) USPRS United States pharmacopoeia reference Standard (Chât chuân Hội đồng Dược điển Mỹ) VKNTTPHCM Viện Kiêm nghiệm thuôc thành phơ Hơ Chí Minh Viện Kiêm nghiệm thc Trung ương VKNTTƯ ICT viii ĐỊNH LƯỢNG VIÊN TEZ THEO USP 40 L a b S o k Jtio n s A n a ly s is R e p o rt < Sam ple lriform ation> S a m p le I n fo r m a t io n D : \ - \ T h a n h p h a m T e r a z o s in Y T a p c h a t lie n q u a n t h e o U S P Y T h u M K 0 lo d S a m p le N a m e S a m p l e ID D a t a F ile n a m e M e t h o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # I n je c t io n V o lu m e D a t e A c q u ir e d D a te P ro c e s s e d T e zo sa b 1m g T h u j C M K 0 le d T a p T e r a z o s in - U S P - lc m T e r a z o s in l c b 1-12 10 u L / / :0 : 1 /0 /2 8 :4 :1 A o q u ir e d b y N guyen T hi H Yen < Chrom atogram > mAU 50n P D A Multi 246nm.4nm o £ - r-j 05 J ịU j _ o 1T5 I 30 PDA C h i 24ĨĨ nm Name Peak# Tap T ap Tap 3 T ap Tap 5 Terazos in Tap Top (Tap C) Total a Ret Tim e 2.069 3.4 56 4.923 5.572 5.766 S 119 3.694 31.498 Area 36303 1719 32237 2976 3020 26704019 2929 6437 267096 40 Height 76S6 405 4415 356 366 2694554 224 134 r of Theoretical Plat Resol utio ri(USP) Capacity Factor(k') 6043 111.744 10654 0.684 Ữ860 9.109 1.4011 6457 2.706 11.722 6965 0.750 1.843 2.961 115320 Ö.735 5.687 22573 117.613 21295 29.003 14.375 2708141 ĐỘ HÒA TAN VIÊN TEZ THEO USP 40 Viên Terazosin EG mg PL 172 DO HOA TAN VIÊN TEZ THEO USP 40 Viên Terazosin EG 10 mg Sample fable SampleID Chuan Thu1 Thu2 Thu3 Thu4 Thu5 Thu6 Type Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Ex WL245.0 Comments 0.845 ChuanTerazosin 0.638 TerazosineEG10mg 0.640 TerazosineEG10mg 0.635 TerazosineEG10mg 0.631 TerazosineEG10mg 0.629 TerazosineEG10mg 0.630 TerazosineEG10mg Viên Terazosin Sandoz mg Sample Table SampleID Chuan Thu1 Thu2 Thu3 Thu4 Thu5 Thu6 Type Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Ex WL245.0 Comments 0.334 ChuanTerazosin 0.287 TerazosineSandoz2mg 0.286 TerazosineSandoz2mg 0.293 TerazosineSandoz2mg 0.292 TerazosineSandoz2mg 0.288 TerazosineSandoz2mg 0.285 TerazosineSandoz2mg Viên Terazosin Terazosab mg Sample Fable SampleID Chuan Thu1 Thu2 Thu3 Thu4 Thu5 Thu6 Type Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Unknown Ex WL245.0 Comments 0.166 ChuanTerazosin 0.139 Terazosab1mg 0.141 Terazosab1mg 0.137 Terazosab1mg 0,135 Terazosab1mg 0,136 Terazosab1mg 0.137 Terazosab1mg PL 173 Phu luc 28: Môt số sắc ký đồ, phổ đồ đai diên ứng dung chất chuẩn, tạp chuẩn kiểm nghiêm viên nén TEZ theo TCNSX • • • / m • • “ • “ ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX : L a b s ỗ ĩu tio n s A n a ly sis R ep o rt « S a m p l e I n f o r m a t io n » S a m p le Information D :\ A H P LC \ T e zo sin\ T nh p h a m TerazosinN D inh luoncj theo T C N S X \ C h u a n 1 led S a m p le N a m e S a m p le ID D a ta F ile n a m e M e th o d F ile n a m e B a tc h F ile n a m e Vial # Injection V o lu m e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d Chuan C h u a n 1.1 led T e r a z o s in -N S X I c m Dinh luon q T era z o s in Icb 1-2 50 u L /0 /2 :4 :1 7 /0 /2 e :1 : A c q u ir e d by N g u y e n T ru n g K ien < C h ro m a to g m mAU 1ƯƯO PDA Multi 24r»m,4nir § I < P e a k T a b le > P D A C h j 246nr P e a k tf Nam e T e z o s in Total R e t T im e s e e A rea 522 2426 522 2426 H eig h t 020773 020773 PL 174 >er o f T h e o re tic a l Plate( 69 Tailing F actor O.Ö38 ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX i S H IM A D Z U [-a b so lu tio n s < Sam ple lnform ation> A n a ly s is R e p o rt S a m p le I n fo r m a tio n D : \ A T e r a z o s in \ T h a n h p h a m T e r a z o s ir A D in h lu o n q t h e o T C N S X N T h u M K 0 lc d S a m p le N a m e S a m p le ID D a t a F ile n a m e M e t h o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # I n je c tio n V o lu m e D a t e A c q u ir e d D a te P ro c e s s e d H y trin m g - M K 0 T h u M K 0 le d T e z o s i n - N S X Icm D in h lu o n g T e r a z o s in I c b -9 50 uL / / 1 :5 /0 /2 8 :3 :5 A c q u ir e d b y N g u y e n T r u n g K ie n < Chrom atogram > m AU j= P D A Multi n m ,4 n rr < P e a k T a b le > P D A G h l nm Peak# Nam e T e r a z o s in T o ta l R e t T im e A re a 4335375 4335375 H e ig h t 691282 691282 PL 175 >er o f T h e o r e t ic a l P la te ( 6822 T a ilin g F a c t o r ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX PL 176 ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN TEZ THEO TCNSX * Viên Hytrin mg - 18MK006 Sample Table _ _ Sam ple ID Type Ex _ Comments WL245.0 Chuan Unknown 0.127 Chuan Terazosin Thu1 Unknown 0.102 Thu2 Unknown 0.095 Hytrin 1mg Thu3 Unknown 0.098 Hytrin 1mg Thu4 Unknown 0.098 Hytrin 1mg Thu5 Unknown 0.101 Thu6 Unknown 0.105 Hytrin 1mg Hytrin 1mg Hytrin 1mg Viên Hytrin mg - 18MK007 Sample Table Sample ID Type Ex WL245.0 Com m ents 0.304 Chuan Terazosin Unknown 0.240 Hytrin 2m g-18M K 007 Unknown 0.241 Hytrin 2mg - 18MK007 Thu3 Unknown 0.257 Hytrin 2m g-18M K 007 Thu4 Unknown 0.256 Hytrin 2mg - 18MK007 Thu5 Unknown 0.265 Hytrin m g -18M K 007 Thu6 Unknown 0.238 Hytrin 2m g -18M K 007 Chuan Unknown Thu1 Thu2 Viên Hytrin mg - 18MK008 Sample Table Sam ple ID Type Ex WL245.0 Com m ents Chuan Unknown 0.304 Thu1 Unknown 0.237 Hytrin 2m g-18M K008 Thu2 Unknown 0.238 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu3 Unknown 0.257 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu4 Unknown 0.249 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu5 Unknown 0.254 Hytrin 2mg - 18MK008 Thu6 Unknown 0.250 Hytrin 2mg - 18MK008 Chuan Terazosin Viên Hytrin mg - 18MK009 Sample Table Sam ple ID Type Ex WL245.0 Com m ents Chuan Unknown 0.304 Chuan Terazosin Thu1 Unknown 0.229 Hytrin 2m g-18M K 009 Thu2 Unknown 0.230 Hytrin 2m g-18M K009 Thu3 Unknown 0.231 Hytrin 2mg - 18MK009 Thu4 Unknown 0.237 Hytrin 2m g-18M K009 Thu5 Unknown 0.238 Hytrin 2mg - 18MK009 Thu6 Unknown 0.242 Hytrin 2m g-18M K 009 Viên Hytrin mg - 18MK010 Sample Table Sam ple ID Type Ex WL245.0 Com m ents Thu1 Unknown 0.624 Hytrin 5mg Thu2 Unknown 0.626 Hytrin 5mg Thu3 Unknown 0.649 Hytrin 5mg Thu4 Unknown 0.648 Hytrin 5mg Thu5 Unknown 0.628 Hytrin 5mg Thu6 Unknown 0.630 Hytrin 5mg Chuan Unknown 0.797 Chuan Terazosin PL 177 Phụ lục 29: Một số phổ đồ, sắc ký đồ đại diện ứng dụng chất chuẩn, tạp chuẩn kiểm nghiệm nguyên liệu TEZ theo USP 40 ĐỊNH TÍNH NGUYÊN LIỆU TEZ BẰNG IR MÂU - 18MK011 MÂU - 18MK012 9/6/2018 11:5228A M TER AZO s IN.HC1 TTKN VINH PHUC Chuan Terazosin.HCI I Chuan r orazovn.f lCl PL 178 ĐỊNH TÍNH NGUYÊN LIỆU TEZ BẰNG IR MẪU - 18MK013 »6/2018 :3 :3 A M TE RAZOS IN.HCl Score 11 I 997 Library I - Chuan TTKN VINH PHUC Na.no 1Chuan Terazosin HCI 1Chuan Tcrarosin HCl MẪU - 18MK014 9/8/2018 10:62:28A M 11 1 998 TERAZO SIN.H c I S co re L ib r a r y 12 - C h u a n Nam e j C h a n T e r a z o s in H C I PL 179 TTKN VINH PHUC I ịC h a n T e r a z o s t n H C i I ĐỊNH TÍNH NGUYÊN LIỆU TEZ BẰNG IR MẪU - 18MK015 9/G/201S :2 :0 A M 11 L 1000 TERAZOSIN.HCI I - Chuan TTKN VINH PHUC I Chuan Terazosin MCI I ChuaII Tera/osln MOI ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • :: L a b S o lu tio n s • • A n s ly s is R s p o rt PL 180 ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • • • PL 181 ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • • • PL 182 ĐỊNH LƯỢNG NGUYÊN LIỆU TEZ • • • XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ « H IM A D Z Ü :: LabSolu tions A n a ly s is R e p o r t < S a m p le ln fo rm n tĩo n > S a m p le In fo rm a tio n D : V \ H P L C \ 'T e r a z o s in \ N tjjy e n lie u T e z o s in V T a p c h a t lien q u a n \ C h u a n 1 le d S a m p le N a m e S a m p le ID D a ta F ile n a m e M e th o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # In je ctio n V o lu m e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d Chuan C h u a n 1 led T a p c h a t lc m T a p c h a t lc b -2 20 uL /0 /2 O f : : 11 /0 /2 :4 :4 A c q u ir e d b y N g u y e n T ru n g K ie n < C h r o m a to g r a m > m AU < P e a k T a b le > P D A C h l n rn F e a k fl Nam e Tap A T e r a z o s in Tap B Tap c Total R e t r im e 3.Ö41 116.083 1 4 A re a 2056G6 304696 198124 3 4 ^3 10429 50 H e iq h t 31946 13800 7267 5057 b f0 r o f T h e o r e t ic a l P la t T a iin q F a c t o r l- te s o lu t io n ( U S P ) 6707 12769 3 13532 17 6Ü3Ö 6 PL 183 XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ ;:iii LabSoĩutions A n alysis R eport < S a m p le ln fo rm a tio n > Sam p le Information Sam ple N a me Sarnpie ID Data F le n a m e Method Filenarne Batch Fi leñame Vial # Inject io n Vo Iu me Da te A cqu i red Date P ro ce sse d D :V \HPLC\7erazosin\N mAU PDA Mullí I 254nm,4nm JJL 60

a D A C h 254nm Peaktì IMiỉrne Dung rn Tap ( Tap A) Tap Tap Terazsosin Tap (Tap C ) Total Ret Tirne 2.419 3.772 8.921 14.464 15.71 f 34.333 A re a 15298 216502 5225 25115 Ü2Ü24920 165316 b24í>23/6 Heicjht 2381 32642 416 1383 2058313 278 2 9 IB r o f Theoretical PlaU 1;í li 1rX5 Factor 2546 1.140 6232 1.151 10746 1.047 13 784 0.964 12169 1.949 7484 1.335 PL 184 hfesolutionCUSIJ) 7.066 19.235 13.243 109 16.532 XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ : ==¡i L a b s S k í t i o n s A n alysis Report < S a m p le I n f o r m a t i o n » S a m p le In fo rm a tio n D:V A H P L C \T e r a /o s ỉn \N f |.jy n lleu T e r a / o s i n ^ p Surnplo Namc C hat llm q u a n M h u lcd M au S a m p le ID Data Fileníarnts Method Filtsriciriits B n k ^ i Fil«Mí-*rn« Vial # Inj €3 ion V o lu rn e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d T h u Jod T a p c lid t lu n T a p chdt.U ^] -1 uL )0 / :2 : / / :0 : /VDquired by N = «c t PDA MijUi 1254nm,4nrr I Õ~ ị ẽ i' Lo ¿2 1í S n L £>' ỉ _ / i « I ■* ■ I • • 1 • 1 < • I 20 30 40 50 60 10 < P c a k T a b lc > P D A C h i P e a k tỉ Total n m Mu rne R et r irne Dunc] m o i Tap (T a p A ) Tap Tap T H fü A J S ill tì 5 Tap 3 S9 ( ĩa p C ) hfcíitjhL A re a Ĩ & 2 7 5 ã /■Otìtì S3 2 6 2 S8 4 r o f T h e o re tic a l Plat' Tiỉilinq F a c to r 8 114 « 0 3 1 & o.tìtìtì 5 2 -4 - PL 185 ĨỈ híesolu t io n ( U S P ) 8 t ỈA XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG NGUYÊN LIỆU TEZ S H IM A D Z U A n a ly s i s R e p o r t La b S o lu tio ns < S a m p le ln fo rm a tio n > S a m p le I n fo rm a tio n D :V \ H P I_ C \ T e ¿ o s in \ N tjL iy e n lieu T e r a z o s in Y la p c h a t lien q u a n Y ï ïi u lc d S a m p le N a m e S a m p le ID D a ta F ile n a m e M e th o d F ile n a m e B a t c h F ile n a m e V ia l # In je c tio n V o lu m e D a te A c q u ir e d D a te P r o c e s s e d M au T h u 5.1 le d T a p c h a t lc m T a p c h a t lc b -1 20 uL / / :2 : C B /0 /2 :1 :4 A c q u ir e d b y : N g j y e n T ru n g K ie n < C h ro m a to g m > < z ê ị PDA M ullí 4n m ,4nn i 1™ s ■VĨ u Ễ 'T i c 'I c\ CM r ư~> r~ CQ r ; ị ! Al L 60 < P e a k T a b le > P D A C h l 2b4nm P e a k ti Nam e D u n q rn oi T a p (T a p A ) Tap Tap T e r a z o s in T a p [T a p c> Ib ta l R e I r ir r e 7 1 5 34.4(51 A re a 16711 217757 5371 28409 51100305 173903 H e iq h t 2651 32967 455 1536 2082635 2702 2123147 r o f Ĩ h e o r e t ic a l 13la t T a ilin q F a c t o r 2616 1 6386 1 11437 0 130 70 12136 6179 PL 186 R e s o lu t io n ( U S P ) 6 0 ... VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI • HỌC * BỘ Y TẾ Dược • HÀ NỘI • NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN ÁN TIÉN SĨ DƯỢC HỌC • • • CHUN NGÀNH: KIÊM NGHIỆM... cần đến chất chuẩn tạp chuẩn số lượng chất chuẩn đặc biệt tạp chuẩn thiết lập Việt Nam hạn chế [ 112], [113] Trong số vài trăm chất chuẩn thiết lập Việt Nam có gần chục tạp chuẩn, nghiên cứu đóng... 100 Thiết lập tạp chuẩn A 103 Thiết lập tạp chuẩn B 107 3.3.5 Thiết lập tạp chuẩn C 111 3.3.6 Đánh giá độ ổn định sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập