U LYMPHO KHÔNG HODGKIN (nội KHOA)

U LYMPHO KHƠNG HODGKIN ĐAI CƯƠNG U lympho khơng Hodgkin (LKH) bệnh lý tăng sinh ác tính tổ chức lymphô, không đồng lâm sàng sinh học đáp ứng điều trị - -Điểm khác biệt LKH với leukemia dịng lympho vị trí khởi phát tăng sinh ác tính tổ chức lymphơ tuỷ xương -Bệnh gặp ỏ lứa tuổi, phổ biến ỏ lứa tuổi 55-60 -Xuất độ LKH gia tăng vài thập kỷ lại DỊCH TỂ HỌC Các yếu tố nguy cơ: 2.1 Yếu tố miễn dịch +Suy giảm miễn dịch bẩm sinh: +Điều trị ức chế miễn dịch.LKH chiếm 26% ung thư xẩy bệnh nhân ghép tạng có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch +Bệnh tự miễn 2.2.Yếu tố nhiễm khuẩn +Virut RNA: -HTLV1:Nhiễm virut làm gia tăng mắc LKH Nhật nước vùng biển Caribê -HIV: 5-10% bệnh nhân nhiễm HIV xuất LKH +Virut DNA: -EBV tìm thấy hệ gen tế bào lymphôm Burkitt châu Phi +Helicobacter pylori gây u lymphô dày (MALT lymphoma) 2.3.Liên quan đến điều trị: +Nguy tiềm ẩn xạ trị hoá trị phát triển LKH +Bệnh nhân điều trị dài ngày với hydantoin tỉ lệ mắc bệnh gấp 4-10 lần người bình thường 2.4.Mơi trường: +Yếu tố lý, hoá -Dioxin -Các thuốc trừ sâu ,diệt cỏ gốc phosphore hữu -Bức xạ -Nhũng ngườilàm việc ngành công nghiệp chế biến gỗ ,cao su,thuốc nhuộm +Chế độ ăn Tần suất LKH tăng cao người có chế độ ăn nhiều protein động vật sữa 3.BỆNH SINH LKH phát triển từ tổ chức lymphơ bình thường.Đó tăng sinh đơn dòng tế bào B T bị dừng lại giai đoạn trình biệt hố Khi chuyển dạng ác tính tế bào giữ phần lớn kháng nguyên biệt hố đặc điểm hình thái tế bào sinh Cơ chế gây LKH chưa rõ hết người ta biết vi rút bất thường di truyền có vai trị quan trọng bệnh sinh -Đây bất thường mắc phải, giới hạn u, liên quan đến gen can thiệp vào trình tăng sinh biệt hoá tế bào -Các kỹ thuật di truyền tế bào sinh học phân tử cho thấy 85% bệnh nhân LKH có mang các bất thường NST lên quan đến týp mô học tiên lượng PHÂN LOẠI MÔ HỌC Bảng phân loại Rappaport vào năm 1966,chủ yếu dựa vào hình thái tế bào,được sử dụng rộng rãi năm 1980 Ngày ngồi hình thái học,các phân loại dựa vào kỹ thuật sau: + Miễn dịch hố học mơ: -LKH tế bào B:đặc trưng CD 19,CD 20, CD22,CD 79a Ig bề mặt bào tương -LKH tế bào T:đặc trưng CD 2,CD3,CD7 +Di truyền tế bào sinh học phân tử Từ có nhiều bảng phân loại bổ sung có loại thường sử dụng Working Formulation REAL WORKING FORMULATION RAPPAPORT Độ ác tính thấp A.Dạng nang ưu tế bào B.Dạng nang ,ưu tế bào nhỏ ,có khía C.Dạng nang,hỗn hợp tế bào nhỏ có khía tế bàolớn -Tế bào lymphơ biệt hố tốt -Tế bào lymphơ biệt hố dạng nang -Hỗn hợp tế bào dạng nang Độ ác tính trung bình D.Dạng nang ưu tế bào lớn E.Dạng lan toả tế bào nhỏ ,có khía F.Dạng lan toả hỗn hợp tb lớn tb nhỏ G.Dạng lan toả tb lớn có khía khơng khía -Mơ bào dạng nang -Lymphơ bào biệt hố ,lan to -Hỗn hợp tế bào dạng nang -Mơ bào dạng lan toả Độ ác tính cao H.Nguyên bào miễn dịch tế bào lớn I.Nguyên bào lymphô J.Tế bào nhỏ khơng khía Anaplastic Burkitt -Mơ bào dạng lan to -Ngun bào lymphơ,lan toả -Burkitt khơng biệt hố (undiff-Burkitt) -Khơng Burkitt khơng biệt hố Phân loại REAL/WHO 1.Tân sinh tế bào B (B-cell neoplasm) +Tân sinh tế bào tiền B: -Bạch cầu lymphô cấp tiền B/U lympho nguyên bào lymphô (Precursor B-acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma) +Tân sinh tế bào B ngoại vi (Peripheral B cell neoplasm) 2.Tân sinh tế bào T tế bào NK +Tân sinh tế bào tiền T: -Bạch cầu lymphô cấp tiền T / U lymphô nguyên bào lymphô (Precursor T-acute lymphoblastic leukemia/ lymphoblastic lymphoma) +Tân sinh tế bàoT tế bào NK ngoại vi (Perip.T-cell and NK -cell neoplas.) 5.LÂM SÀNG +Các trệu chứng toàn thân:(triệu chứngB) bao gồm: -Sụt cân 10% trọng lượng thể vịng tháng -Đổ mồ đêm nhiều -Sốt >38 15 ngày mà khơng tìm thấy chứng nhiễm trùng +Chỉ số hoạt động tính theo thang điểm WHO Điểm Biểu Khơng có triệu chứng Có triệu chứng lại bình thường Bn đứng >1/2 ngày Bn phải nằm nghỉ ghế bành >1/2 ngày Liệt giuờng 5.3.Các đặc điểm lâm sàng +Phần lớn bệnh nhân khơng có triệu chứng tồn thân,chỉ có khoảng 30% bệnh nhân có triệu chứng +60-70% bệnh nhân có hạch ngoại vi vào thời điểm chẩn đoán,nhưng khai thác kỹ tiền sử cho thấy hạch có lúc to,lúc nhỏ nhiều tháng trước +Ở trẻ em hạch ổ bụng thường gặp khoảng 1/3 trường hợp +So với Hodgkin,LKH thường cho di sớm tới mơ lymphơ ngồi hạch vịm cái,ống tiêu hố,da,tuỷ xương (>1/3 trường hợp) +Thương tổn đường tiêu hố vị trí ngun phát phát hạch hay gặp LKH 6.CẬN LÂM SÀNG 6.1.Sinh thiết hạch xét nghiệm giải phẩu bệnh Đây xét nghiệm khẳng định chẩn đoán cho phép phân loại mô học.Sinh thiết thường tiến hành hạch nông phải sinh thiết hạch sâu mở ngực,mở bụng 6.2 Hạch đồ -Xét nghiệm nhanh chóng tiện lợi,cho phép định hướng chẩn đốn,nhưng khơng thể thay sinh thiết Kết âm tính khơng loại trừ chẩn đốn bệnh Phác đồ R-CHOP Rituximab 375mg/m2 IV ngày Cyclophosphamide 750mg/m2 IV ngày Doxorubicin 50mg/m2 IV ngày Vincristin 1,4mg/m2 IV ngày1 Prednisolon 50mg/m2 uống ngày 1- Lập lại chu kỳ 21 ngày Phác đồ R-DHAP Rituximab 375mg/m2 IV ngày Cisplatin 100mg/m2 IV liên tục 24 ,ngày Cytarabine 2000mg/m2 IV cho 12giờ, ngày Dexamethasone 40mg/m2 IV uống ngày 1-4 Lập lại chu kỳ 28 ngày BỆNH HODGKIN -Bệnh Hodgkin hay cịn gọi u lymphơ Hodgkin bệnh lí ác tính tổ chức lymphơ, đặc trưng biến cấu trúc bình thường hạch lymphơ thâm nhiễm tế bào ReedSternberg -Năm 1832 Thomas Hodgkin ghi nhận biểu lâm sàng để phân biệt với u ymphô khác từ bệnh mang tên ơng -Bệnh gặp lứa tuổi gặp nhiều tuổi trưởng thành với đỉnh ghi nhận từ 20-30 tuổi sau 50 -Nguyên nhân bệnh chưa rõ ràng, yếu tố nhiễm trùng (EBV), môi trường, di truyền, miễn dịch liên quan 1.BỆNH SINH VÀ SINH LÝ BỆNH 1.1.Vai trò EBV: Sự nhiễm virut Eptein –Barr bước đầu cho chuyển dạng ác tính:trong 20-50% trường hợp người ta thấy có xâm nhập hệ gen virut tế bào Reed-Sternberg 1.2.Tế bào Reed-Sternberg:là lọai tế bào ác tính đặc hiệu bệnh Hodgkin.Đây tế bào lớn, thường có nhân trơng giống đại thực bào tế bào lymphô, chúng xuất phát từ tế bào lymphô B 1.3.Các triệu chứng tổng quát sốt,đổ mồ hôi,sụt cân sản xuất bất thường cytokin IL-6, interféron-gamma, l’IL-1 yếu tố hoại tử u(TNF-a) 1.4.Sự lan rộng bệnh chủ yếu theo đường kế cận LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC 2.1.Hoàn cảnh phát hiện : -Triệu chứng thường gặp phát hạch ngoại biên,khởi đầu hạch đơn độc, không đau, lớn vừa phải di động,mật độ chắc,khơng có dấu viêm nhiễm, khơng nung mủ,thường vùng cổ vùng đòn,nách vùng bẹn -Triệu chứng toàn thân : -Sốt kéo dài mà khơng có nhiễm trùng kèm, thường sốt chiều tối -Sụt cân -Đổ mồ hôi đêm -Các dấu hiệu chèn ép : -Hội chứng tĩnh mạch chủ trên :Ho khan,khó nói,khó thở gặp chèn ép trung thất -Các biểu thần kinh : gặp chèn ép tuỷ rể 2.2.Khám thực thể Ngoài việc khám xét hạch ngoại vi,còn cần phải khám vị trí khác : -Lách lớn -Gan lớn, có rối loạn chức gan (ứ mật,hội chứng huỷ tế bào gan ,suy tế bào gan ) -Thương tổn màng :viêm màng tim, màng phổi -Đau xương phát thương tổn khu trú xương -Vùng tai mũi họng :chủ yếu vòng Waldeyer vòm họng 2.3.Sinh học Các bất thường sinh học không định không đặc hiệu : -VS tăng, -Tăng fibrin máu -Giảm albumin -Tăng alpha gamma globulin -Tăng bạch cầu tăng bạch cầu trung tính, -Thiếu máu -I DR thường âm tính 3.CHẨN ĐỐN 3.1 Chẩn đoán xác định - Các biểu lâm sàng sinh học gợi ý - Chọc hạch để định hướng chẩn đoán để chẩn đoán xác định phải dựa vào xét nghiệm mô học mẩu sinh thiết hạch với đặc điểm : -Cấu trúc hạch bị phá huỷ phần toàn phần -Sự diện tế bào Reed –Sternberg với KN CD 30 CD 15 2.Chản đoán phân biệt Nhiễm trùng,bệnh hệ thống, ung thư di u lymphô không Hodgkin 4.PHÂN LOẠI 4.1.Phân loại mô học RYE (Rye histological classification.) 1.Thể tế bào lymphơ chiếm ưu thế:có cấu trúc nốt lan toả 2.Thể xơ nốt: Các dải xơ collagen phát triển xâm lấn vào nhu nhu mơ hạch,nhiều tế bào có hốc 3.Thể hỗn hợp tế bào:U hạt (hỗn hợp tế bào phản ứng gồm lymphô,bạch cầu đa nhân trung tính,ưa axit) nhiều tế bào RS 4.Thể giảm tế bào lymphơ,tổ chức xơ phát triển có nhiều tế bào RS Trường hợp khơng có hạch để sinh thiết,chẩn đốn dựa vào xét nghiệm mơ học tổ chức bị thâm nhiễm (sinh thiết tuỷ xương,sinh thiết phổi ,cắt lách sinh thiết gan.) 4.2.Phân loại mô học REAL (WHO) 5.ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN VÀ TIẾN TRIỂN 5.1 Giai đoạn lâm sàng: -Giai đoạn I: Chỉ có vùng hạch kế cận -.Giai đoạn II:Hai nhiều vùng hạch xa 1phía hồnh -.Giai đoạn III:Tổn thương hạch phía hồnh -.Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả rải rác quan hạch (tuỷ xương, phổi, gan, xương ,màng phổi ) +Ký hiệu E thêm vào có thương tổn nội tạng kế cận với vùng hạch bệnh lý (IE,IIE,IIIE.) -Số lượng vị trí ký hiệu số +Lách xem vùng hạch ký hiệu S (spleen) 5.2.Giai đoạn bệnh lý( PS:Pathological stage) Mổ bụng thăm dò bao gồm cắt lách, làm sinh thiết hạch gan tiến hành nhằm đánh giá giai đoạn bệnh lý để bổ sung cho xếp loại lâm sàngThí dụ: CS:IA/PS:IS-H-MGiải thích: Giai đoạn lâm sàng IA,giai đoạn bệnh lý I cắt lách,gan ,hạch ,`tuỷ xương làm sinh thiết âm tính Thí dụ: CS:II3A/PS:IIIS+N+H-MGiải thích: Giai đoạn lâm sàng IIA (có vùng hạch bên hoành)nhưng giai đoạn bệnh lý III cắt lách,hạch sinh thiết (+) tuỷ xương gan (-) 5.3 Đánh giá tiến triển: -Dấu hiệu lâm sàng chung : -Sốt không rõ nguyên nhân ≥380 C kéo dài >15 ngày -Sụt cân >10% trọng lượng vòng tháng -Ra mồ đêm Ký hiệu A : khơng có triệu chứng B: có triệu chứng Ngồi cịn có triệu chứng ngứa đau uống rượu có ghi nhận khơng xếp triệu chứng B TIÊN LƯỢNG: -Đã cải thiện nhiều năm lại đây,đặc biệt Hodgkin thường có tiên lượng tốt NKL,tỉ lệ sống năm đạt 75% -Tiên lượng bệnh phụ thuộc giai đoạn bệnh, thể trạng, độ ác tính mô học, tuổi giới bệnh nhân (thường nữ giới tốt nam,>45 tuổi thường tiên lượng xấu người trẻ) -Yếu tố tiên lượng quan trọng có triệu chứng B,đặc biệt có sốt kèm sụt cân.Ngoài yếu tố khác gợi ý tiên lượng xấu :Khối u lớn trung thất,LDH tăng cao,tổn thương quan ngồi lymphơ,tuỷ xương bị thương tổn đáp ứng với điều trị ban đầu với hoá chất tia xạ 7.ĐIỀU TRỊ 7.1.Tia xạ: Đây phương tiện áp dụng điều trị Hodgkin +Các kiểu tia xạ thường dùng: -Tia xạ hình áo lót:áp dụng với vùng hạch trung thất,hạch cổ,thượng đòn hạch nách -Tia xạ hình chữ Y ngược: hạch cuống lách,vùng chủ lưng vùng bẹn -Tia xạ hình chữ Y ngược + lách (bao gồm thêm nhu mô lách) +Liều lượng: Giai đoạn I II liều 4000 rad (40 Gy).Đối với giai đoạn III IV tia xạ kết hợp với hoá trị liều khơng q 30Gy 7.2 Hố trị liệu MOPP phác đồ đa hố trị dùng có hiệu tốt,sau ABVD, thường dùng cho giai đoạn III IV,nhưng sau dùng cho bệnh nhân giai đoạn I B II B bệnh nhân có biểu triệu chứng B nặng Phác đồ MOPP Caryolysin Oncovin Natulan (Procarbazin) Prednisolon Liều (mg/m2) Đường dùng Ngày 1,4 100 TM TM Uống và đến 15 40 Uống đến 15 7.3 Ghép tuỷ Áp dụng cho bệnh nhân tái phát sớm khơng đáp ứng với hố trị xạ trị bệnh có chiều hướng tiến triển BIẾN CHỨNG 8.1.Biến chứng hoá trị xạ trị -Trên tuỷ xương: gây suy tuỷ đưa đến nhiễm trùng trình điều trị giảm bạch cầu hạt xuất huyết giảm tiểu cầu -Trên hệ sinh dục: tinh trùng khơng hồi phục thời gian điều trị kéo dài (>6 đợt).Ở phụ nữ kinh mãn kinh sớm -Độc tính quan cấp tính rối loạn tiêu hố,rụng tóc,suy thận đơi biểu mãn tính tim,phổi -Ung thư thứ phát sau hoá trị xạ trị ... y? ?u tố liên quan đến phản úng bệnh nhân đói với khối u: -Sụt cân,đổ mồ hôi,sốt (tri? ?u chứng B) -Thi? ?u m? ?u, giảm albumin -Chỉ số tiên lượng quốc tế 10.ĐI? ?U TRỊ Các phương tiện đi? ?u trị +Ph? ?u thuật:... Các bất thường sinh học không định không đặc hi? ?u? ?: -VS tăng, -Tăng fibrin m? ?u -Giảm albumin -Tăng alpha gamma globulin -Tăng bạch c? ?u tăng bạch c? ?u trung tính, -Thi? ?u m? ?u -I DR thường âm tính... (B-cell neoplasm) +Tân sinh tế bào tiền B: -Bạch c? ?u lymphô cấp tiền B /U lympho nguyên bào lymphô (Precursor B-acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma) +Tân sinh tế bào B ngoại vi (Peripheral