canh giac duoc nghiên cứu khoa học

Với kháng sinh colistin, có 46 lượt chỉ định kháng sinh này trên 91 bệnh nhân trong thời gian điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae tại khoa, trong đó chế độ liều cao (liều B) được sử[r]

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN NHẬT MINH

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

VI SINH VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA

PNEUMONIAE TẠI KHOA HỒI SỨC

TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN NHẬT MINH

MÃ SINH VIÊN: 1401407

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

VI SINH VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA

PNEUMONIAE TẠI KHOA HỒI SỨC

TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS TS Nguyễn Hoàng Anh

2 PGS TS Đào Xuân Cơ

Nơi thực hiện:

1 Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện

Bạch Mai

2 Trung tâm DI & ADR Quốc Gia

HÀ NỘI – 2019

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy trực tiếp hướng dẫn tơi thực khóa luận tốt nghiệp Thầy dành nhiều thời gian tâm huyết tận tình bảo tơi q trình thực khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Đào Xuân Cơ – Trưởng khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện cho thực nghiên cứu khoa Tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS Vũ Đình Hịa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy tận tình hướng dẫn cho tơi lời khuyên vô quý báu thời gian thực khóa luận

Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sỹ lâm sàng, Khoa Dược, Bác sỹ Trịnh Thế Anh, Bác sỹ khoa Hồi sức tích cực, TS Phạm Hồng Nhung, Phó Trưởng khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ nhiều cho tơi lời khun q báu suốt q trình nghiên cứu Bệnh viện

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến ThS Nguyễn Thị Tuyến và ThS Nguyễn Mai Hoa, Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người chị bảo, hướng dẫn hỗ trợ tơi thực khóa luận

Xin tỏ lịng biết ơn tới GS.TS Nguyễn Gia Bình, Ngun Trưởng khoa Hồi sức tích cực PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, TS Lê Thị Diễm Tuyết, Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh Viện Bạch Mai, tồn thể bác sỹ, điều dưỡng khoa Xin cảm ơn TS Cẩn Tuyết Nga, ThS Nguyễn Thu Minh anh chị Dược sỹ tổ Dược lâm sàng & Thông tin thuốc, Khoa Dược giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình tiến hành nghiên cứu Bệnh viện

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể cán làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia

Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình bạn bè tơi, người bên động viên giúp đỡ công việc sống

Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2019 SINH VIÊN

Trần Nhật Minh

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG TỔNG QUAN 3

1.1 Nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae

1.1.1 Đặc điểm vi sinh khả gây bệnh

1.1.2 Cơ chế gây bệnh

1.1.3 Hiện tượng đề kháng kháng sinh chế đề kháng kháng sinh

1.1.4 Dịch tễ Klebsiella pneumoniae đề kháng kháng sinh

1.1.5 Yếu tố nguy nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae đề kháng carbapenem 11

1.2 Các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae 11

1.2.1 Các nhóm kháng sinh quan trọng điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae 11

1.2.2 Các phác đồ kháng sinh sử dụng điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae 17

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Quy trình thu thập liệu 20

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.2.4 Một số quy ước nghiên cứu 22

2.2.5 Một số tiêu chí đánh giá 23

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 25

CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae khoa HSTC 26

3.2 Đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu 29

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

3.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu

nghiên cứu 34

3.4 Hiệu điều trị 38

CHƯƠNG BÀN LUẬN 40

4.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae 40

4.2 Đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu 41

4.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae 45

4.4 Hiệu điều trị 48

4.5 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu 50

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC PHỤ LỤC

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve)

ADN Acid deoxyribonucleic

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

BN

Bệnh nhân

EUCAST Ủy ban Thử Độ nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

CDC Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (Centers

for Disease Control and Prevention)

ClCr Độ thải creatinin

CLSI Viện Chuẩn thức Lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute)

CMS Colistin methansulfonat

CRE Vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae)

CR-KP Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (carbapenem-resistant

Klebsiella pneumoniae)

EMA Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines

Agency)

ESBL Enzym lactamase phổ rộng (Extended-Spectrum beta-lactamases)

FDA Cơ quan quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and

Drugs Administration)

HSTC Hồi sức tích cực

KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase

MBL Metallo-beta-lactamase

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MUI Triệu đơn vị

NHSN Mạng lưới An toàn Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (National Healthcare Safety Network)

PK/PD Dược động học/dược lực học

(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)

RND Resistance-nodulation-cell division

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment

Vd Thể tích phân bố

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại enzym beta-lactamase theo Ambler

Bảng 1.2 Chế độ liều khuyến cáo colistin 14

Bảng 1.3 Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem sinh KPC theo Morrill cộng 18

Bảng 1.4 Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị nhiễm khuẩn CR-KP theo Rodriguez-Bano 19

Bảng 2.1 Chế độ liều colistin 24

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 27

Bảng 3.2 Các loại nhiễm khuẩn do K.pneumoniae mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.3 Tỷ lệ vi khuẩn đồng nhiễm mẫu nghiên cứu 29

Bảng 3.4 Tỷ lệ loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae 30

Bảng 3.5 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.6 Chế độ liều kháng sinh carbapenem, colistin, aminoglycosid mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.7 Hiệu điều trị 38

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Phân bố dịch tễ chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem giới Hình 1.2 Ước tính tỷ lệ mắc K.pneumoniae kháng carbapenem khu vực Nam Á Đông Nam Á 10 Hình 1.3 Mơ tỷ lệ đạt đích PK/PD với chế độ liều khác carbapenem 12 Hình 2.1 Quy trình lựa chọn thu thập thơng tin bệnh nhân 21 Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 26 Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh chủng K.pneumoniae phân lập mẫu nghiên cứu 31 Hình 3.3 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin colistin K.pneumoniae 32 Hình 3.4 Tỷ lệ nhạy cảm chủng K.pneumoniae đề kháng meropenem hay colistin với kháng sinh 33 Hình 3.5 Tỷ lệ sử dụng loại kháng sinh phác đồ sau có kết kháng sinh đồ K.pneumoniae kháng carbapenem với MIC > µg/mL 36 Hình 3.6 Tỷ lệ tử vong nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa carbapenem 39

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thế kỉ 21 coi kỉ vi khuẩn đề kháng kháng sinh Năm 2013, Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) liệt kê ba vi khuẩn mối đe dọa khẩn cấp tới y tế công cộng, bao gồm Neisseria gonorrhoeae kháng thuốc,

Clostridium difficile và Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) Trong vòng

thập kỷ qua, nhiều báo cáo từ khắp nơi giới gia tăng chủng

Enterobacteriaceae đề kháng với carbapenem, carbapenem

nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân [44] Trong số chủng CRE, Klebsiella pneumoniae là vi khuẩn chủ yếu

được ghi nhận qua nhiều nghiên cứu giới [44], [83] Đứng trước bối cảnh trên, có nhiều nghiên cứu thực nhằm đánh giá tình hình đề kháng

K.pneumoniae khu vực, đồng thời tìm kiếm giải pháp cho vấn đề mang tính tồn

cầu Tuy nhiên nay, chưa có chiến lược tối ưu toàn diện để điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae kháng carbapenem gây [66]

Bệnh viện Bạch Mai bệnh viện tuyến Trung ương, hạng đặc biệt với số lượng giường bệnh lớn nơi tập trung số lượng lớn bệnh nhân có bệnh cảnh phức tạp, hiểm nghèo nhiễm khuẩn nặng nề tới điều trị Điều khiến tình trạng đề kháng kháng sinh trở thành mối quan tâm hàng đầu, đặc biệt Khoa Hồi sức tích cực Những báo cáo gần tình hình vi sinh Khoa Hồi sức tích cực cho thấy, tình trạng K.pneumoniae

đề kháng kháng sinh gia tăng cách đáng báo động, với tỷ lệ đề kháng carbapenem gia tăng đáng kể từ khoảng 30% năm 2014 lên tới 70% năm 2017 [3], [4], [5] Rõ ràng, điều trị nhiễm khuẩn gây K.pneumoniae trở thành toán nan giải nhà lâm sàng mà chưa có lời giải Xuất phát từ thực tế trên, thực đề tài: “Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn do Klebsiella

pneumoniae Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

2 Khảo sát đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

3 Phân tích đặc điểm phác đồ hiệu điều trị nhiễm khuẩn Klebsiella

pneumoniae Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

2

Kết hy vọng phản ánh tình hình đề kháng vi khuẩn Klebsiella

pneumoniae Khoa Hồi sức tích cực đặc điểm điều trị nhiễm khuẩn vi

khuẩn gây Từ đó, chúng tơi hy vọng đề xuất số biện pháp nhằm cải thiện tình trạng đề kháng nâng cao hiệu điều trị

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

3

CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae

1.1.1 Đặc điểm vi sinh khả gây bệnh

Klebsiella pneumoniae vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột

(Enterobacteriaceae)

1.1.1.1 Họ Enterobacteriaceae

Vi khuẩn Gram âm có cấu tạo bao gồm số phận chính: vỏ nhày, thành tế bào, màng tế bào, tế bào chất, vùng nhân (thể nhân), lông, pili, Khác với vi khuẩn Gram dương, thành tế bào vi khuẩn Gram âm có cấu trúc hai lớp rõ rệt: lớp peptidoglycan mỏng bên cách lớp không gian chu chất lớp màng (outer membrane) Lớp màng ngồi có cấu tạo lớp gồm lớp phospholipid bên kết hợp với lớp lipopolysaccharid bên đan xen với phân tử protein lipoprotein [6] Cấu trúc thành tế bào vi khuẩn Gram âm yếu tố độc lực ảnh hưởng tới khả đề kháng kháng sinh vi khuẩn Gram âm

Họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae) bao gồm trực khuẩn Gram âm, hiếu khí kị khí tùy tiện, lên men glucose loại đường khác, khử nitrat thành nitrit, có sinh men catalase khơng có men oxidase Đa số vi khuẩn nhóm di động nhờ lông quanh thân, không sinh nha bào [2], [10] Những đại diện họ vi khuẩn bao gồm: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp.,

Các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae gây nhiễm khuẩn phổ biến cộng đồng bệnh viện, người khỏe mạnh người có sẵn tình trạng bệnh lý Đa số chủng vi khuẩn phân lập khoa vi sinh, từ chủng phân lập từ nước tiểu, máu, đường hô hấp, khoang màng bụng dịch não tủy, hoạt dịch dịch áp xe Những nhiễm khuẩn gây vi khuẩn họ vi khuẩn đường ruột xảy lẻ tẻ bùng phát thành đợt dịch [2], [10]

1.1.1.2 Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae

Klebsiella pneumoniae ba loài vi khuẩn chi Klebsiella có gây

bệnh người nguyên nhân gây 70% ca nhiễm khuẩn chi gây ra Giống đa số vi khuẩn chi này, K.pneumoniae vi khuẩn lên men lactose, tạo khuẩn lạc độ nhày cao tạo lớp vỏ polysaccharid phong phú, không

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

4

di động không sinh nha bào [6], [10] Ở người, K.pneumoniae đa số khu trú đường tiêu hóa, da vòm họng [60]

K.pneumoniae nguyên gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu, áp xe

gan viêm phổi người khỏe mạnh Tuy nhiên, từ năm 1970, dịch tễ nhiễm khuẩn gây K.pneumoniae thay đổi mạnh mẽ vi khuẩn xuất bệnh viện trở thành nguyên nhân quan trọng nhiễm khuẩn bệnh viện bệnh nhân trạng suy yếu tình trạng đa bệnh lý [60], [80] Bên cạnh viêm phổi nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn bệnh viện gây K.pneumoniae bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn nội mạc, nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm khuẩn ổ bụng viêm màng não [10], [60]

1.1.2 Cơ chế gây bệnh

Vi khuẩn xâm nhập, phát triển nhân lên mơ thể gây nhiễm trùng cho thể vật chủ Khả gây bệnh vi khuẩn thông qua yếu tố:

1 - Khả bám vào tế bào vật chủ; - Khả xâm nhập vi khuẩn; - Độc tố vi khuẩn;

4 - Các enzym ngoại bào vi khuẩn tiết

Độc tố enzym ngoại bào vi khuẩn làm rối loạn chế điều hòa thể, làm cân nội môi, dẫn đến biểu lâm sàng triệu chứng thực thể sốt, ho, đau, sưng tấy, mẩn Hậu làm tổn thương chỗ tổn thương hệ thống lan tỏa tới hệ bạch huyết hệ tuần hoàn [6]

Với K.pneumoniae, yếu tố độc lực mơ tả y văn nhờ vỏ

nhày polysaccharid Lớp vỏ dày giúp cho K.pneumoniae có khả ức chế q trình thực bào bạch cầu đa nhân trung tính Lớp vỏ nhày giúp vi khuẩn hạn chế bị tiêu diệt miễn dịch dịch thể, chủ yếu ức chế việc hoạt hóa bổ thể, đặc biệt C3b K.pneumoniae tạo nhiều loại fimbriae/pili giúp cho vi khuẩn bám vào vật chủ [10]

Ngoài ra, hai chế gây bệnh khác K.pneumoniae mô tả, bao gồm: (1) Lớp lipopolysaccharid hoạt hóa C3b xa màng tế bào, ức chế trình hình thành phức hệ cơng màng tế bào C5b-C9 ngăn cản phá hủy màng tế bào tiêu diệt vi khuẩn; (2) Cạnh tranh hấp thu sắt với vật chủ [10]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

5

1.1.3 Hiện tượng đề kháng kháng sinh chế đề kháng kháng sinh

Hiện tượng K.pneumoniae đề kháng kháng sinh đặc biệt bùng nổ từ năm 1980 Các chế đề kháng kháng sinh K.pneumoniae mô tả y văn, bao gồm: Sinh enzym phân hủy kháng sinh; giảm tính thấm kháng sinh; tạo bơm tống thuốc thay đổi đích tác dụng kháng sinh [10]

1.1.3.1 Sinh enzym phân hủy kháng sinh

Vi khuẩn K.pneumoniae có khả sinh enzym beta-lactamase phổ mở rộng (extended-spectrum beta-lactamase – ESBL) Các ESBL thuộc lớp A theo phân loại Ambler, mã hóa gen plasmid, có khả phân huỷ penicilin, cephalosporin từ hệ tới hệ aztreonam, trừ carbapenem [85]

Không tạo enzym ESBL phân giải beta-lactam, K.pneumoniae cịn tiết carbapenemase, có khả phân hủy kháng sinh carbapenem Các carbapenemase rơi vào lớp dựa vào cấu trúc phân tử theo Ambler lớp A, B D, lớp A D sử dụng serine vị trí hoạt động lớp B sử dụng ion kẽm để phân hủy chất [44] Phân loại carbapenemase theo Ambler trình bày bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân loại enzym beta-lactamase theo Ambler Lớp Trung tâm

hoạt động

Loại enzym Ví dụ Cơ chất

A Serin Penicilinase SHV-1 Penicilin, cephalosporin

phổ hẹp

ESBL Các ESBL Các beta-lactam phổ rộng,

aztreonam

Carbapenemase Các KPC,

IMI

Penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem

B Zn Carbapenemase NDM-1,

IMP, VIM,

Penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem

C Serin Cephalosporinase AmpC Các cephalosporin

D Serin Carbapenemase OXA-48 Penicilin, cephalosporin,

cephamycin, carbapenem

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

6

Những carbapenemase đáng ý lớp A bao gồm: Klebsiella pneumoniae

carbapenemase (KPC), GES, IMI, NMC-A, SFC, SME KPC loại carbapenem phổ biến giới Các KPC có khả phân hủy penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem, monobactam, bị ức chế phần acid clavulanic, tazobactam, acid boronic, avibactam [60], [85] Gen mã hóa cho KPC, blaKPC, nằm plasmid nên có khả lây lan dễ dàng họ trực khuẩn đường

ruột [44] Các chủng mang gen blaKPC thường tiếp nhận thêm đề kháng với

fluoroquinolon, aminoglycosid trimethoprim-sulfamethoxazol, tạo chủng

K.pneumoniae đa kháng [44], [80], [85]

Các enzym lớp B, metallo-beta-lactamase (MBL), nhóm enzym phức tạp với cấu trúc amino acid đa dạng, có chung tính chất đặc trưng: (1) khả phân hủy carbapenem, (2) đề kháng với chất ức chế beta-lactamase, (3) nhạy cảm với chất chelat (ví dụ: EDTA) đặc tính cần ion Zn để phân hủy chất [80] Ở K.pneumoniae, enzym chủ yếu lớp NDM, VIM IMP, NDM loại carbapenemase thường gặp [60], [80] K.pneumoniae có MBL thường kháng với penicilin, cephalosporin, carbapenem, nhạy với monobactam không bị ức chế chất ức chế beta-lactamase có [60], [44] Các gen mã hóa VIM, IMP, NDM-1 tìm thấy nhiều loại plasmid khác Các vi khuẩn sinh carbapenemase NDM-1 thường có thêm chế đề kháng khác: beta-lactamase (AmpC, ESBL, carbapenemase khác), có enzym 16S rRNA methyltransferase giúp đề kháng aminoglgycosid, yếu tố định đề kháng quinolon, enzym thay đổi cấu trúc macrolid rifampicin [60]

Loại carbapenemase lớp D tìm thấy K.pneumoniae OXA-48 dẫn xuất [60] OXA-48 phân hủy hoàn toàn penicilin phổ hẹp, tác dụng yếu carbapenem không tác dụng cephalosporin phổ mở rộng [44], [60], [80], [85] Gen blaOXA-48 mã hóa OXA-48 nằm plasmid, giúp cho enzym

phát tán vi khuẩn K.pneumoniae vi khuẩn đường ruột khác [80] Bên cạnh ESBL carbapenemase, K.pneumoniae sản xuất enzym phân hủy kháng sinh khác, có enzym phân hủy fosfomycin Ít 10 loại enzym biến đổi fosfomycin phát hiện, enzym fosA, fosA3, fosA6 tìm thấy chủng K.pneumoniae [89]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

7 1.1.3.2 Giảm tính thấm kháng sinh

Hiện tượng đề kháng carbapenem khơng phải carbapenemase gây Những chủng vi khuẩn sinh ESBL AmpC (một cephalosporinase) kết hợp với việc số lượng kênh porin bị giảm dẫn tới đề kháng với carbapenem Porin kênh protein màng giúp vận chuyển chất thân nước vào tế bào, bao gồm kháng sinh Khi xuất đột biến, kênh porin bị thiểu năng, dẫn đến ngăn cản khuếch tán kháng sinh carbapenem vào màng tế bào vi khuẩn với tốc độ chậm đủ để ESBL AmpC phân hủy carbapenem [44],[85],

Vi khuẩn giảm số lượng kênh porin gây giảm tính thấm với fluoroquinolon, làm kháng sinh tiếp cận enzym gyrase topoisomerase IV bên tế bào vốn đích tác dụng kháng sinh nhóm fluoroquinolon Từ xuất đề kháng K.pneumoniae với quinolon [58]

1.1.3.3 Tạo bơm tống thuốc

Vi khuẩn đề kháng với carbapenem thơng qua chế hình thành bơm tống thuốc Nhiều loại bơm tống thuốc có chất đa thành phần, vận chuyển tích cực đẩy nhiều loại kháng sinh khác Đây chế đề kháng nhóm kháng sinh fluoroquinolon, beta-lactam, tetracyclin, aminoglycosid [10], [85]

Bơm tống thuốc RND (resistance-nodulation-cell division) loại bơm tống thuốc có cấu trúc phức hợp phần: protein màng ngoài, thành phần khoang chu chất protein màng Các nghiên cứu việc tăng biểu bơm tống thuốc có vai trị vận chuyển kháng sinh tigecyclin khỏi tế bào, làm giảm nồng độ nội bào tigecyclin, giúp cho K.pneumoniae đề kháng với tigecyclin [24],[28]

1.1.3.4 Thay đổi cấu trúc đích tác dụng

K.pneumoniae có khả đề kháng với kháng sinh thông qua chế làm

thay đổi đích tác dụng kháng sinh, từ làm giảm tác dụng kháng sinh

đó K.pneumoniae đa kháng mang gen nằm plasmid mã hóa enzym 16S rARN

methyltransferase, enzym làm thay đổi cấu trúc rARN 16S, đích tác dụng kháng sinh aminoglycosid

Đây chế đề kháng thứ K.pneumoniae với fluoroquinolon, vi khuẩn đột biến thay đổi cấu trúc đích tác dụng fluoroquinolon ADN gyrase ADN topoisomerase IV 2, dẫn tới đề kháng với nhóm kháng sinh [58]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

8

Các nghiên cứu K.pneumoniae đề kháng với kháng sinh tigecyclin, fosfomycin, colistin thông qua chế Nghiên cứu K.pneumoniae

kháng tigecyclin đề xuất chế đột biến gen mã hóa protein S10-30S ribosom, làm thay đổi cấu trúc ribosom gần vị trí gắn tigecyclin, dẫn tới giảm liên kết kháng sinh với rARN 16S [28] K.pneumoniae đề kháng với fosfomycin thông qua đột biến làm thay đổi acid amin cấu trúc đích enzym UDP-N-acetylglucosamin enolpyruvyl transferase (MurA) giúp tổng hợp thành peptidoglycan [89] Còn với colistin, đột biến gen làm thay đổi nhóm phosphat lipid A thành 4-deoxy-L-arabinose phosphoethanolamin làm giảm tích điện âm cấu trúc lipopolysaccharid màng tế bào vi khuẩn, đích tác dụng kháng sinh polymyxin, từ giảm lực colistin với màng vi khuẩn [7], [28]

1.1.4 Dịch tễ Klebsiella pneumoniae đề kháng kháng sinh

Từ phát từ năm 1990-2000, K.pneumoniae đề kháng kháng sinh gây đợt bùng phát nhiễm khuẩn khu vực toàn cầu Cho tới tại, chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem nhờ sinh NDM trở thành đặc hữu nhiều nơi, chủ yếu khu vực Ấn Độ, vùng Balkan, Bắc Phi, khu vực Trung Đông vài đợt bùng phát Hoa Kỳ Đặc biệt khu vực Ấn Độ, chủng vi khuẩn sinh NDM lan rộng tới mơi trường cộng đồng tìm thấy mẫu nước uống nước thải Chủng vi khuẩn sinh OXA-48 chủ yếu lưu hành Thổ Nhĩ Kỳ, nơi lần đầu carbapenemase phát Trong đó, K.pneumoniae sinh KPC bùng phát toàn cầu trở thành đặc chủng ngày nhiều quốc gia giới, có Hoa Kỳ, vài quốc gia Nam Mỹ, vùng Địa Trung Hải (Ý, Hy Lạp, Israel) (hình 1.1) [44], [85] Hy Lạp nơi có tỷ lệ đề kháng carbapenem lớn toàn cầu, với tỷ lệ đề kháng carbapenem gia tăng từ <1% (trước năm 2001) tới 30% môi trường bệnh viện (60% khoa Hồi sức tích cực) năm 2008 62,5% năm 2014 [44] Trong Hoa Kỳ, tỷ lệ K.pneumoniae đề kháng carbapenem nhiễm khuẩn huyết liên quan catheter, nhiễm khuẩn tiết niệu liên quan tới catheter, viêm phổi thở máy 12,8%, 12,5% 11,2% [46]

Bên cạnh đề kháng với carbapenem, K.pneumoniae đề kháng với kháng sinh dự trữ khác xuất K.pneumoniae đề kháng fosfomycin báo cáo, gia tăng lan rộng chủ yếu khu vực Đông Á, đại diện Trung Quốc, Đài Loan, Nhật Bản, Hàn Quốc [89] K.pneumoniae đề kháng colistin ghi nhận nhiều

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

9

nơi giới, bao gồm Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á Nam Phi Dữ liệu từ Chương trình kiểm sốt kháng sinh tồn cầu SENTRY cho thấy tỷ lệ đề kháng colistin

của K.pneumoniae trên tồn cầu có xu hướng gia tăng từ 1,2% năm 2006 lên 1,8% năm

2009 [25] Tỷ lệ cao Hy Lạp (10,5 – 20%), Hàn Quốc (6,8%), Singapore (6,3%) Canada (2,9%) [7]

Hình 1.1 Phân bố dịch tễ chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem giới [44]

Tại Châu Á, K.pneumoniae đề kháng carbapenem (CR-KP) vấn đề nghiêm trọng ngày gia tăng Nghiên cứu Singapore gia tăng tỷ lệ mắc

K.pneumoniae kháng carbapenem theo quý từ 2,89 100000 bệnh nhân-ngày (quý

3/2010) lên 7,19 100000 bệnh nhân-ngày (q 4/2012) sau trì khoảng 7,73 – 10,32 100000 bệnh nhân-ngày [45] Theo nghiên cứu Thái Lan, tỷ lệ mắc CR-KP tăng lên mạnh mẽ từ 3,37 100000 bệnh nhân-ngày (quý 1/2011) lên đến 32,49 100000 bệnh nhân-ngày (quý 4/2016) [30] Tại Trung Quốc, tỷ lệ 4,05 100000 bệnh nhân-ngày [91]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

10

Hình 1.2 Ước tính tỷ lệ mắc K.pneumoniae kháng carbapenem tại khu vực Nam Á Đông Nam Á [44]

Việt Nam nước thu nhập trung bình thấp, điểm nóng bùng phát bệnh truyền nhiễm Đề kháng kháng sinh nguyên nhân quan trọng dẫn tới thất bại điều trị, tỷ lệ tử vong cao Việt Nam [20] Dữ liệu từ nghiên cứu COMPACT II điều tra độ nhạy cảm carbapenem vi khuẩn Gram âm 20 trung tâm từ quốc gia Châu Á – Thái Bình Dương từ tháng đến tháng năm 2010 tỷ lệ vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) Việt Nam mức 5,6% [73] Nghiên cứu đa trung tâm đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) năm 2012 14,9% số chủng K.pneumoniae đề kháng với carbapenem [64], tăng gấp lần so với 2,9% nghiên cứu đơn vị HSTC thực năm 2007 [31] Một nghiên cứu khác thực đơn vị HSTC cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện chiếm 33%, đa số

do K.pneumoniae, với tỷ lệ kháng carbapenem lên tới 55% [41]

Tại Bệnh viện Bạch Mai, số liệu thống kê từ khoa Vi sinh năm 2017 cho thấy

K.pneumoniae nguyên phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn (19,0%),

nguyên hàng đầu phân lập từ bệnh phẩm máu Khoa HSTC (17,1%) Mức độ nhạy cảm K.pneumoniae có xu hướng giảm dần với hầu hết kháng sinh, đặc biệt giảm tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh carbapenem, từ 70% năm 2014 xuống 23% năm 2017 với imipenem meropenem Hầu hết chủng vi khuẩn đề kháng chế sinh carbapenemase Gentamicin amikacin số kháng sinh giữ tỷ lệ nhạy cảm cao, với tỷ lệ 60% 70% [3]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

11

1.1.5 Yếu tố nguy nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae đề kháng carbapenem

Nhiều nghiên cứu yếu tố nguy dẫn tới nhiễm khuẩn

K.pneumoniae kháng carbapenem (CR-KP) Những bệnh nhân có xu hướng nhiễm trùng

do CR-KP bệnh nhân nằm viện dài ngày, nhập khoa HSTC, nằm dài ngày khoa HSTC, có tiền sử nhập viện, có ghép tạng, có sử dụng corticoid, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, có thở máy, mở khí quản, ni ăn tĩnh mạch có tiền sử sử dụng kháng sinh [43], [69] Tổng quan hệ thống Liu cộng tiền sử phơi nhiễm với kháng sinh yếu tố nguy quan trọng dẫn tới nhiễm khuẩn gây CR-KP Việc sử dụng phối hợp nhiều kháng sinh thời gian điều trị carbapenem dài ngày làm gia tăng áp lực chọn lọc kháng sinh, khiến vi khuẩn phát triển chế đề kháng carbapenem khác [43], [69] Các thủ thuật đặt nội khí quản hay mở khí quản làm phá bỏ hàng rào tự nhiên thể, tạo điều kiện cho vi khuẩn hội xâm nhập bám vào ống nội khí quản xâm nhập vị trí sâu hơn, tăng nguy nhiễm trùng CR-KP [43]

1.2 Các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae

1.2.1 Các nhóm kháng sinh quan trọng điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae

1.2.1.1 Carbapenem

Mặc dù đề kháng với carbapenem gia tăng, nhóm kháng sinh đóng vai trò quan trọng việc điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện K.pneumoniae bệnh nhân nặng Theo đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), carbapenem thể hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian vi khuẩn Gram âm nồng độ thuốc dạng tự cao MIC vi khuẩn (fT>MIC) 40 – 50% khoảng cách đưa liều [53], [59] Thông số PK/PD tối ưu hóa cách sử dụng liều cao truyền kéo dài truyền liên tục Chế độ truyền kéo dài tăng khả đạt đích diệt khuẩn so với chế độ truyền ngắn giá trị MIC, với liều 2g truyền kéo dài meropenem đạt khả đạt đích PK/PD (fT>MIC > 50%) cao với MIC khoảng – µg/mL, theo mơ hình mô Monte Carlo [18], [53] Tuy vậy, imipenem không phù hợp để dùng liều cao truyền kéo dài thuốc không ổn định dung dịch nhiệt độ phịng có nguy gây độc tính thần kinh sử dụng liều cao [53], [59]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

12

Hình 1.3 Mơ tỷ lệ đạt đích PK/PD với chế độ liều khác carbapenem [18]

Với chủng CR-KP, carbapenem giữ vai trò quan trọng chiến lược điều trị Nghiên cứu Daikos bệnh nhân mắc CR-KP điều trị phác đồ phối hợp có chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ phối hợp khơng có carbapenem (19,3% so với 30,6%), đặc biệt MIC carbapenem ≤ mg/mL [19] Nghiên cứu Qureshi cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao với nhóm dùng phác đồ phối hợp có carbapenem [59], [65] Khi MIC carbapenem ≤ mg/mL, carbapenem khuyến cáo sử dụng phác đồ điều trị nhiễm khuẩn gây CR-KP [66]

Một gợi ý việc tối ưu hóa việc sử dụng carbapenem điều

trị K.pneumoniae đa kháng phối hợp kháng sinh carbapenem (double carbapenem)

Enzym KPC có lực với ertapenem cao so với kháng sinh khác nhóm [9] Do đó, sử dụng ertapenem với carbapenem khác chủng vi khuẩn sinh KPC, KPC có xu hướng tác dụng lên ertapenem giúp cải thiện hoạt tính carbapenem cịn lại [13] Những kết tốt hiệu liệu pháp báo cáo 211 bệnh nhân nhiễm khuẩn CRE điều trị ertapenem (1g 24 giờ, truyền 30 phút) kết hợp meropenem (2g giờ, truyền giờ), với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 70%, tỷ lệ tử vong chung 26% [32]

1.2.1.2 Colistin

Colistin kháng sinh peptid cationic, tác dụng lên vi khuẩn thông qua chế tương tác với màng tế bào vi khuẩn tích điện âm, dẫn tới giảm độ bền vững màng ngồi, tăng tính thấm màng tế bào cuối gây chết tế bào vi khuẩn dịch [33] Colistin có tác dụng vi khuẩn Gram âm, có A.baumanii,

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

13

P.aeruginosa đa kháng, kháng mở rộng, vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, bao

gồm K.pneumoniae sinh ESBL sinh carbapenemase [33] Do đó, colistin đóng vai trị quan trọng điều trị họ vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem bùng nổ thập kỉ qua Trong số trường hợp, colistin trở thành kháng sinh nhạy cảm [77]

Có hai dạng dược dụng colistin, dạng tiêm truyền tĩnh mạch dạng colistin methansulfonat (CMS), tiền chất khơng có hoạt tính colistin [33], [53] Thuốc phát vào năm 1950 không sử dụng người thời gian dài độc tính thận thần kinh Colistin tiền chất CMS không nghiên cứu đầy đủ tính chất hóa học, đặc tính dược động học dược lực học Tuy nhiên, nghiên cứu gần góp phần làm sáng tỏ điểm mấu chốt đặc tính dược động học/dược lực học colistin, từ đưa khuyến cáo chế độ liều, đặc biệt bệnh nhân nặng nhiễm vi khuẩn đa kháng [59]

CMS thải chủ yếu qua thận (gần 70%), colistin thải trừ chủ yếu qua đường ngồi thận Do đó, chức thận yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới nồng độ colistin máu [33], [53] Colistin thể tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc vào nồng độ, với số PK/PD phù hợp để thể tác dụng giá trị AUC/MIC [75] Hiện tại, có EUCAST công bố điểm gãy nhạy cảm họ trực khuẩn đường ruột với colistin với giá trị µg/mL [82] Nghiên cứu Plachouras cộng xác định thời gian bán thải CMS colistin 2,3 14,4 giờ, đồng thời việc khơng sử dụng liều nạp dẫn tới nồng độ huyết colistin nằm điểm gãy MIC (2 µg/mL) nhiều ngày [61] Garonzik cộng mức liều cao tờ thông tin sản phẩm (9 triệu đơn vị) bệnh nhân có chức thận trung bình tới tốt khiến nồng độ khơng đạt ngưỡng tối ưu, đặc biệt vi khuẩn có MIC > µg/mL Từ đó, tác giả xây dựng công thức xác định chế độ liều colistin, sau cập nhật khuyến cáo vào năm 2017 [26], [51] Tới năm 2019, chế độ liều khuyến cáo hướng dẫn tối ưu hóa sử dụng kháng sinh nhóm polymyxin hiệp hội dược lâm sàng, vi sinh, chống nhiễm khuẩn Hoa Kỳ Châu Âu (bảng 1.2) [76]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

14

Bảng 1.2 Chế độ liều khuyến cáo colistin

Liều nạp MUI truyền 30 phút – giờ, liều trì sử dụng 12 – 24 sau

Liều trì dựa độ thải creatitin Độ thải creatinin

(mL/phút)

Liều CMS với đích nồng độ mg/L mg/ngày

(tính theo colistin base) MIU/ngày

0 130 3,95

5 đến < 10 145 4,40

10 đến < 20 160 4,85

20 đến < 30 175 5,30

30 đến < 40 195 5,90

40 đến < 50 220 6,65

50 đến < 60 245 7,40

60 đến < 70 275 8,35

70 đến < 80 300 9,00

80 đến < 90 340 10,3

≥ 90 360 10,9

1.2.1.3 Aminoglycosid

Aminoglycosid, bao gồm gentamicin, tobramycin amikacin, thể tác dụng diệt khuẩn in vitro trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem Tuy nhiên, độ nhạy cảm nhóm kháng sinh có khác biệt lớn kháng sinh nhóm khu vực [53], [77] Aminoglycosid sử dụng nhiều thập kỷ, chủ yếu với vai trò kháng sinh hiệp đồng tác dụng nhằm tăng hiệu thuốc khác, thường kháng sinh beta-lactam [90] Nghiên cứu 50 bệnh nhân nhiễm

K.pneumoniae đề kháng carbapenem colistin vai trò gentamicin

việc làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong 30 ngày (20,7% với 61,9% nhóm không dùng gentamicin, p = 0,02) [27], [90] Nghiên cứu khác Shields cộng cho thấy hiệu phác đồ phối hợp có chứa aminoglycosid với tỷ lệ sống sau 30 ngày 70% [70] Trong hồn cảnh aminoglycosid số lựa chọn lại để điều trị nhiễm khuẩn nặng CRE, cần cân nhắc cẩn thận đặc điểm dược lý trước đưa aminoglycosid trở thành kháng sinh phác đồ phối hợp [90]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

15

Các đặc điểm dược động học aminoglycosid bao gồm giá trị thể tích phân bố (Vd) thấp (0,4 L/kg), thời gian bán thải ngắn, tỷ lệ gắn protein thấp, thải trừ chủ yếu qua thận dạng cịn hoạt tính Aminoglycosid kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ có tác dụng diệt khuẩn hậu kháng sinh Thơng số PK/PD phù hợp để mô tả tác dụng diệt khuẩn aminoglycosid Cmax/MIC, với đích PK/PD thơng số cần đạt – 10 [53], [90] Tuy nhiên, nghiên cứu dược động học aminoglycosid gần cho thấy, khó đạt đích PK/PD với chế độ liều thơng thường (15 – 20 mg/kg với amikacin, – mg/kg với gentamicin), kể

K.pneumoniae có MIC ngưỡng nhạy cảm, dù theo EUCAST (8 µg/mL) hay theo CLSI

(16 µg/mL) [15], [82], [90] Những nghiên cứu khuyến cáo nên sử dụng mức liều cao ≥ 25 mg/kg/ngày với amikacin – 10 mg/kg/ngày với gentamicin để đạt đích PK/PD với chủng vi khuẩn có MIC – 16 µg/mL [12], [67], [68] Do biến thiên lớn đặc tính dược động học khoảng điều trị hẹp, việc theo dõi nồng độ thuốc máu khuyến cáo với nhóm kháng sinh [77]

1.2.1.4 Tigecyclin

Tigecyclin kháng sinh kìm khuẩn thuộc nhóm glycylcyclin, dẫn chất minocyclin thường có hoạt tính in vitro trên vi khuẩn CRE Năm 2005 2006,

tigecyclin Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt với định điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp, nhiễm khuẩn da cấu trúc da phức tạp Năm 2009, FDA phê duyệt thêm định điều trị viêm phổi cộng đồng cho kháng sinh [33] Tuy nhiên, vòng thập kỉ qua, tigecyclin sử dụng rộng rãi lựa chọn cuối điều trị nhiễm khuẩn nặng CRE vi khuẩn gram âm đa kháng kháng mở rộng [33], [77]

Năm 2012, kết phân tích gộp từ 13 thử nghiệm lâm sàng gia tăng nguy tử vong bệnh nhân sử dụng tigecyclin so sánh với kháng sinh khác Nguy chủ yếu xảy bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, định chưa cấp phép tigecyclin [63] Nguyên nhân chủ yếu đến từ đặc điểm dược động học tigecyclin với giá trị Vd lớn (7-9 L/kg), khả gắn protein huyết tương cao (73 – 79%), khả thấm vào dịch biểu mô phế nang dẫn tới không đạt hiệu điều trị mức liều thông thường (100 mg liều nạp, trì 50mg 12 giờ) [11], [47] Gần đây, vài nghiên cứu hiệu cân nhắc sử dụng tigecyclin liều cao

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

16

trên bệnh nhân nặng nhiễm khuẩn vi khuẩn đa kháng Một phân tích gộp 21 nghiên cứu có đối chứng cho kết khơng có khác biệt hiệu điều trị nhóm bệnh nhân dùng tigecyclin so sánh với phác đồ khác Tuy nhiên, phác đồ phối hợp chứa tigecyclin có tỷ lệ tử vong thấp so với phác đồ phối hợp không chứa tigecyclin (OR = 2,12, 95%CI = 1,17 – 3,86, p = 0,01), đồng thời, bệnh nhân sử dụng tigecyclin liều cao (liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg 12 giờ) có tỷ lệ tử vong thấp so với liều thông thường (OR = 12, 48, CI95% = 2,06 – 75,43, p = 0,006) [54] Một nghiên cứu khác De Pascale cộng sử dụng liều cao tigecyclin giúp cải thiện hiệu lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn gram âm đa kháng [21]

1.2.1.5 Fosfomycin

Fosfomycin kháng sinh phổ rộng lâu đời thuộc nhóm dẫn chất acid phosphonic, có tác dụng ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Fosfomycin phê duyệt Mỹ nhiều nước giới với dạng thuốc uống với định nhiễm trùng đường niệu phức tạp Ngoài ra, dạng dược dụng khác fosfomycin sử dụng dạng tiêm truyền tĩnh mạch muối fosfomycin disodium [33]

Fosfomycin chứng minh tác dụng in vitro trên chủng vi khuẩn đa

kháng, có CRE Các nghiên cứu ra, chủng có KPC (+), fosfomycin có tác dụng hiệp đồng chủ yếu với carbapenem (30 – 78% chủng thử), với colistin tigecyclin (xấp xỉ 35% số chủng thử) [71] Tác dụng hiệp đồng fosfomycin với carbapenem tigecyclin tương tự chủng sản xuất OXA-48 [23] Mặc dù kết in vitro cho thấy tiềm fosfomycin, nhiên, nghiên cứu lâm sàng điểm hạn chế việc sử dụng kháng sinh nhiễm khuẩn vi khuẩn không đa kháng Dữ liệu từ nghiên cứu nhiễm khuẩn vi khuẩn đa kháng toàn kháng bệnh nhân nặng nhiều hạn chế [33] Gần đây, nghiên cứu Hy Lạp báo cáo việc điều trị thành công nhiễm khuẩn CR-KP 11 bệnh nhân hồi sức với phác đồ phối hợp có fosfomycin Những bệnh nhân sử dụng fosfomycin truyền tĩnh mạch (liều – 4g giờ) kết hợp với colistin, gentamin piperacilin/tazobactam Tất bệnh nhân báo cáo có đáp ứng lâm sàng vi sinh tốt, với tỷ lệ tử vong 18,2% [48] Một nghiên cứu lớn 48 bệnh nhân nặng khoa HSTC, sử dụng phác đồ có fosfomycin với chế độ liều có trung vị 24 g/ngày (8g giờ) để điều trị

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

17

K.pneumoniae P.aeruginosa kháng mở rộng toàn kháng cho kết đáp ứng lâm

sàng đạt 54,2%, thất bại bội nhiễm mức 33,3% 6,3%, tỷ lệ đáp ứng vi sinh 56,3%, xuất chủng đề kháng fosfomycin bệnh nhân trình điều trị [62] Từ đó, nghiên cứu khuyến cáo cần thận trọng sử dụng kháng sinh này, nên sử dụng liều cao (6 – 8g truyền kéo dài giờ) để đạt đích PK/PD fT>MIC từ 70% trở lên, đồng thời phối hợp với kháng sinh khác để giảm tỷ lệ tử vong nguy xuất đề kháng trình điều trị [56], [57], [77]

1.2.2 Các phác đồ kháng sinh sử dụng điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae

Mặc dù tình hình đề kháng ngày phức tạp trở thành gánh nặng y tế giới, chưa có chiến lược tối ưu để điều trị nhiễm khuẩn

K.pneumoniae đề kháng carbapenem Đa số chứng thu từ báo

cáo ca, chuỗi ca, nghiên cứu hồi cứu nhỏ Từ liệu đó, Morrill cộng đề xuất phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae kháng carbapenem sinh KPC, phân loại dựa loại nhiễm khuẩn khác phân tầng vai trị nhóm kháng sinh chiến lược điều trị [50] Trong đó, carbapenem colistin nhóm kháng sinh chủ đạo phác đồ điều trị CR-KP, với giá trị MIC 16 µg/mL ngưỡng để cân nhắc lựa chọn sử dụng carbapenem Các kháng sinh tigecyclin, aminoglycosid, fosfomycin kháng sinh thay thế, lựa chọn sử dụng MIC carbapenem > 16 µg/mL colistin khơng cịn nhạy cảm Bảng 1.3 trình bày phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem sinh KPC

Năm 2018, Rodriguez-Bano cộng cập nhật phác đồ kháng sinh đề xuất điều

trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem, đồng thời đưa thông điệp cần thiết

việc cá thể hóa điều trị, kết hợp liệu nguyên mức độ nặng nhiễm trùng, kết kháng sinh đồ liệu in vitro, in vivo nghiên cứu lâm sàng [66] Phác đồ đề xuất Rodriguez-Bano có vài khác biệt so với đề xuất Morrill, giá trị MIC ngưỡng để cân nhắc sử dụng carbapenem giảm từ 16 µg/mL xuống µg/mL Phác đồ phối hợp kháng sinh ưu tiên cho bệnh nhân có nguy cao phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân, nguồn gốc nhiễm khuẩn có sốc nhiễm khuẩn Phác đồ đề xuất Rodriguez-Bano cộng nhấn mạnh vai trị vi sinh khơng việc xác định mức độ nhạy cảm kháng sinh mà xác định tác dụng hiệp đồng kháng sinh chủng K.pneumoniae, từ

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

18

đó, giúp cá thể hóa điều trị Phác đồ đề xuất Rodriguez-Bano cộng trình bày bảng 1.4

Bảng 1.3 Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem sinh KPC theo Morrill cộng [50] Kháng sinh

kinh nghiệm: Kháng sinh chủ đạo

Kháng sinh kinh nghiệm: Kháng sinh kết hợp

Kháng sinh cân nhắc theo kết quả kháng sinh đồ

Nhiễm khuẩn huyết Meropenem/doripenem:

• MIC 16 àg/mL tip tc s dng

ã MIC > 16 µg/mL cân nhắc thay kháng sinh cịn hoạt tính

in vitro

Polymyxin B/colistin:

ã MIC àg/mL tip tc s dng

ã MIC > àg/mL cõn nhc thay kháng sinh cịn hoạt tính

in vitro

Nếu meropenem/doripenem có MIC > 16 µg/mL polymyxin B/colistin có MIC > µg/mL, cân nhắc sử dụng phác đồ dựa tigecyclin liều cao phác đồ carbapenem

Nếu nhiễm khuẩn toàn kháng, cân

nhắc lựa chọn phác đồ

carbapenem Tigecyclin:

ã MIC àg/mL cõn nhc s dng

ã MIC > àg/mL cõn nhc thay kháng sinh cịn hoạt tính

in vitro

Aminoglycosid:

ã MIC àg/mL (gentamicin/ tobramycin) ≤ µg/mL (amikacin) cân nhắc sử dụng

ã MIC > àg/mL (gentamicin/ tobramycin) hoc > µg/mL (amikacin) cân nhắc thay kháng sinh cịn hoạt tính in

vitro

• Meropenem

doripenem liều cao

• Phối hợp với polymyxin B

• Aminoglycosid

• Tigecyclin

• Fosfomycin

• Rifampicin Viêm phổi

• Meropenem

doripenem liều cao

• Phối hợp với polymyxin B

• Aminoglycosid

• Tigecyclin

• Fosfomycin

• Rifampicin Nhiễm khuẩn ổ bụng

• Meropenem

doripenem liều cao

• Phối hợp với polymyxin B

• Phối hợp với tigecyclin liều cao

• Fosfomycin

• Rifampicin

Nhiễm khuẩn tiết niệu

• Meropenem

doripenem liều cao

• Phối hợp với fosfomycin

• Phối hợp với aminoglycosid

• Colistin

• Aminoglycosid

19

Bảng 1.4 Phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị nhiễm khuẩn CR-KP theo Rodriguez-Bano [66]

Nguy cơ, loại phác đồ, độ nhạy cảm chủng vi khuẩn

Kháng sinh Nguy cao, phác đồ phối hợp

Nhạy cảm với beta-lactam Kháng sinh chủ đạo: meropenem (nếu MIC ≤ µg/mL) ceftazidim aztreonam

Kháng sinh kết hợp: colistin, tigecyclin,

aminoglycosid, fosfomycin Đề kháng với beta-lactam

(MIC meropenem > µg/mL), nhạy cảm với kháng sinh bao gồm colistin

Kháng sinh chủ đạo: colistin

Kháng sinh kết hợp: tigecyclin, aminoglycosid

hoặc fosfomycin

Đề kháng với beta-lactam colistin, nhạy cảm với kháng sinh

Kháng sinh chủ đạo: colistin

Kháng sinh kết hợp: tigecyclin, aminoglycosid

hoặc fosfomycin Tồn kháng cịn nhạy cảm

với kháng sinh

Meropenem kết hợp ertapenem; kết hợp với kháng sinh nhạy cảm bất kỳ; cân nhắc thử nghiệm in

vitro để tìm kháng sinh có tác dụng hiệp đồng

Nguy thấp, phác đồ đơn độc

Dựa độ nhạy cảm Meropenem, ceftazidim, aztreonam, colistin,

tigecyclin, aminoglycosid (nếu kháng sinh nhạy cảm trung gian, lựa chọn kháng sinh khác phối hợp)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

20

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành bệnh nhân điều trị nội trú khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Có thời điểm nhập khoa giai đoạn từ 01/01/2018 đến 31/12/2018 - Có kết ni cấy phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Có thời gian điều trị khoa HSTC < 48

- Khơng có chẩn đốn nhiễm khuẩn vị trí lấy bệnh phẩm phân

lập K.pneumoniae thời điểm lấy bệnh phẩm đó, xác định bác sỹ điều trị dựa

trên tiêu chí chẩn đốn bệnh nhiễm khuẩn Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ/Mạng lưới An toàn Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (US Centers for Disease Control and Prevention/National Healthcare Safety Network – CDC/NHSN) năm 2018 [14]

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi dọc tiến cứu Mỗi bệnh nhân theo dõi hàng phân lập vi khuẩn K.pneumoniae dừng theo dõi bệnh nhân vào thời điểm bệnh nhân rời khoa tử vong viện Thông tin bệnh nhân khoảng thời gian từ ngày nhập Khoa HSTC đến ngày bắt đầu theo dõi bệnh nhân thu thập đầy đủ trình theo dõi Đề cương nghiên cứu thông qua Hội đồng Khoa học Bệnh viện Bạch Mai khuôn khổ đề tài Nghiên cứu khoa học cấp sở Bệnh viện

2.2.2 Quy trình thu thập liệu

Từ sổ theo dõi kết vi sinh Khoa HSTC, nhóm nghiên cứu thu danh sách bệnh nhân có kết phân lập vi khuẩn K.pneumoniae khoảng thời gian nghiên cứu Quy trình thu thập thơng tin bệnh nhân tóm tắt hình 2.1 Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ nghiên cứu tiến hành theo dõi thu thập liệu vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

21

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn thu thập thơng tin bệnh nhân 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu:

+ Tuổi, giới tính, cân nặng

+ Độ thải creatinin

+ Điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm Charlson vào thời điểm nhập khoa

+ Thời gian điều trị trung bình khoa HSTC

+ Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện 90 ngày trước

+ Tỷ lệ bệnh nhân vào thẳng, chuyển tuyến, chuyển khoa

+ Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy, lọc máu liên tục, lọc máu ngắt quãng

+ Loại nhiễm khuẩn

+ Đồng nhiễm vi khuẩn

+ Tình trạng viện

Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn K.pneumoniae khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

+ Tỷ lệ loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

+ Độ nhạy cảm chủng K.pneumoniae với kháng sinh thử

Dữ liệu vi sinh K.pneumoniae từ 01/2018 -12/2018 khoa HSTC từ sổ theo dõi kết vi sinh khoa HSTC

Danh sách BN có kết phân lập vi khuẩn K.pneumoniae dương tính

Bệnh án đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

Loại trừ bệnh nhân có thời gian điều trị 48 giờ, bệnh nhân khơng có chẩn đốn nhiễm khuẩn vào thời điểm phân lập K.pneumoniae lần

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

22

+ Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) K.pneumoniae với loại kháng sinh: imipenem, meropenem, amikacin, colistin

+ Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh chủng K.pneumoniae nhạy cảm đề kháng với meropenem, colistin

Mục tiêu 3: Phân tích đặc điểm phác đồ hiệu điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn: + Các loại phác đồ kháng sinh sử dụng

+ Tỷ lệ sử dụng kháng sinh quan trọng phác đồ kháng sinh sau có kết kháng sinh đồ bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae có MIC với carbapenem > µg/mL

+ Chế độ liều kháng sinh nhóm carbapenem, colistin, aminoglycosid - Hiệu điều trị

+ Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng

+ Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng vi sinh

+ Tỷ lệ tử vong nhóm bệnh nhân có sử dụng phác đồ có carbapenem phân loại theo MIC carbapenem

2.2.4 Một số quy ước nghiên cứu

Phác đồ kháng sinh: Phác đồ kháng sinh sử dụng 48 sau thời điểm lấy bệnh phẩm phân lập K.pneumoniae bệnh nhân quy ước phác đồ kháng sinh kinh nghiệm Phác đồ kháng sinh sử dụng 48 sau

có đầy đủ kết vi sinh bệnh phẩm phân lập K.pneumoniae bệnh nhân quy ước phác đồ sau có kết kháng sinh đồ

Phác đồ kháng sinh dựa carbapenem: Phác đồ kháng sinh dựa carbapenemđược quy ước phác đồ kháng sinh có sử dụng carbapenem đơn độc phối hợp với kháng sinh khác không bao gồm colistin

Phác đồ kháng sinh dựa colistin: Phác đồ kháng sinh dựa colistin quy ước phác đồ kháng sinh có sử dụng colistin đơn độc phối hợp với kháng sinh khác

Lượt định kháng sinh: Mỗi kháng sinh mà bệnh nhân kê đơn trình điều trị tính lượt định dù kháng sinh xuất phác đồ

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

23

Chế độ liều kháng sinh: Liều dùng kháng sinh quy ước chế độ liều kháng sinh định bệnh nhân

2.2.5 Một số tiêu chí đánh giá

Độ thải creatinin (ClCr) của bệnh nhân tính theo cơng thức

Cockcroft-Gault [16], nồng độ creatinin huyết cân nặng bệnh nhân lấy thời điểm lấy bệnh phẩm phân lập K.pneumoniae:

ClCr (mL/phút)=

(140 - tuổi) × cân nặng (kg)

72 × Nồng độ creatinin huyết (mg/dL) × 0,85 (với nữ) Điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm Charlson: thang điểm đánh giá tình trạng bệnh nhân, trình bày chi tiết phụ lục Trong đó, điểm APACHE II đánh giá mức độ nặng tiên lượng tử vong, điểm SOFA phản ánh mức độ suy đa tạng điểm Charlson đánh giá tình trạng bệnh mắc kèm bệnh nhân [35], [36], [86] Chẩn đoán nhiễm khuẩn mới: Chẩn đoán nhiễm khuẩn bác sỹ điều trị đánh giá dựa tiêu chí chẩn đốn bệnh nhiễm khuẩn Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ/Mạng lưới An toàn Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (US Centers for Disease Control and Prevention/National Healthcare Safety Network – CDC/NHSN) năm 2018 [14]

Loại nhiễm khuẩn: được xác định theo tiêu chí chẩn đốn nhiễm khuẩn Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ/Mạng lưới An toàn Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ (US Centers for Disease Control and Prevention/National Healthcare Safety Network – CDC/NHSN) năm 2018 [14]

Đánh giá độ nhạy cảm K.pneumoniae với kháng sinh thử Với kháng sinh khác colistin: được đánh giá kết kháng sinh

đồ thực Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn Viện Chuẩn thức Lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) năm 2018 [15]

Với kháng sinh colistin: Do colistin không nằm danh sách thử kháng sinh đồ thường quy Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai có Ủy ban Thử Độ nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) công bố tiêu chuẩn độ nhạy cảm K.pneumoniae với colistin, độ nhạy cảm K.pneumoniae với colistin đánh giá dựa kết MIC thực Khoa Vi sinh theo phân loại EUCAST năm 2018 [82]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

24

Giá trị MIC K.pneumoniae với kháng sinh:

Với kháng sinh khác colistin: Nồng độ ức chế tối thiểu

K.pneumoniae với imipenem, meropenem, amikacin xác định dựa kết xác

định MIC Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai phương pháp E-test theo tiêu chuẩn CLSI năm 2018 [15]

Với kháng sinh colistin: Nồng độ ức chế tối thiểu K.pneumoniae với colistin xác định dựa kết xác định MIC Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai phương pháp Vi pha lỗng mơi trường lỏng (canh thang) theo khuyến cáo chung CLSI EUCAST năm 2016 [81]

Liều dùng kháng sinh colistin: Có hai chế độ liều kháng sinh colistin bao gồm: Liều A (liều thông thường) liều B (liều hiệu chỉnh) Trong đó, chế độ liều B xây dựng dựa công thức Garonzik năm 2011 triển khai Khoa HSTC từ tháng 9/2016 [1], [26] Chế độ liều A liều B colistin trình bày bảng sau:

Bảng 2.1 Chế độ liều colistin

Liều A Liều B

Liều nạp tính theo cân nặng Liều nạp tính theo cân nặng

≤ 40 kg MUI ≤ 30 kg MUI

> 40 kg – 50 kg MUI > 30 kg – 40 kg MUI

> 50 kg – 70 kg MUI > 40 kg – 50 kg MUI

Trên 70 kg MUI > 50 kg – 60 kg MUI

> 60 kg – 70 kg MUI

Trên 70 kg MUI

Liều trì theo chức thận Liều trì theo chức thận

ClCr < 30 mL/phút MUI 24 ClCr < 15 mL/phút MUI 24

ClCr: 30 - 50 mL/phút 1,5 MUI 12 ClCr: 15 - 30 mL/phút MUI 12

ClCr: 50 - 70 mL/phút MUI 12 ClCr: 30 - 50 mL/phút MUI 12

ClCr: 70 - 90 mL/phút 2,5 MUI 12 ClCr: 50 - 80 mL/phút MUI 12

ClCr > 90 mL/phút MUI ClCr > 80 mL/phút MUI

Lọc máu ngắt quãng

(HD) MUI 24

Lọc máu ngắt quãng (HD)

2 MUI 24 giờ, bổ sung MUI sau lọc Lọc máu liên tục

(CVVH) MUI

Lọc máu liên tục

(CVVH) MUI

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

25

Đáp ứng lâm sàng: Tiêu chí đánh giá bác sỹ lâm sàng ngày sau có kết vi sinh

+ Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng bệnh nhân khơng cịn dấu hiệu/triệu chứng ban đầu nhiễm khuẩn không cần sử dụng kháng sinh, cải thiện phần dấu hiệu/triệu chứng ban đầu nhiễm khuẩn cần sử dụng kháng sinh

+ Bệnh nhân khơng có đáp ứng lâm sàng: không cải thiện nặng hơn, tử vong (vì lý gì)

Đáp ứng vi sinh: Tiêu chí đánh giá bệnh nhân cấy định danh lại vi khuẩn 14 ngày sau cấy định danh lần đầu

+ Bệnh nhân có đáp ứng vi sinh: Khơng phân lập chủng vi khuẩn gây bệnh ban đầu bệnh phẩm lấy vị trí nhiễm khuẩn

+ Bệnh nhân không đáp ứng vi sinh: Vẫn phân lập nguyên gây bệnh ban đầu mẫu bệnh phẩm lấy vị trí nhiễm khuẩn

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu quản lý, thơng kê, phân tích phần mềm Excel 2016 SPSS statistics 23 Các biến liên tục kiểm chuẩn phép kiểm định Kolmogorov – Smirnov trường hợp cỡ mẫu 50, sử dụng phép kiểm định Shapiro – Wilk trường hợp cỡ mẫu 50 Biến coi phân phối chuẩn có mức ý nghĩa (Sig.) lớn 0,05 Các biến liên tục có phân phối chuẩn mơ tả dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (trung bình ± SD) Các biến liên tục có phân phối khơng chuẩn mô tả dạng trung vị (tứ phân vị) Các biến phân hạng mô tả dạng số lượng tỷ lệ phần trăm

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

26

CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong giai đoạn từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018, xác định 168 bệnh nhân có kết ni cấy bệnh phẩm phân lập vi khuẩn Klebsiella

pneumoniae Sau loại trừ 37 bệnh nhân có thời gian điều trị 48 giờ, 40 bệnh

nhân xác định phân lập vi khuẩn không gây bệnh bác sỹ lâm sàng, nhóm nghiên cứu thu 91 bệnh nhân để đưa vào phân tích Tổng số 141 bệnh phẩm dương tính với K.pneumoniae thu từ 91 bệnh nhân

Việc lựa chọn mẫu nghiên cứu mơ tả hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu

3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae khoa HSTC

Đặc điểm chung bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu trình bày bảng 3.1

168 bệnh nhân có xét nghiệm dương tính với K.pneumoniae

Loại trừ 77 bệnh nhân:

- 37 BN có thời gian điều trị 48h - 40 BN khơng có chẩn đốn nhiễm

khuẩn vào thời điểm phân lập K.pneumoniae lần

91 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

141 bệnh phẩm dương tính với K.pneumoniae

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

27

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu

Đặc điểm Kết (N = 91)

Tuổi, trung vị (tứ phân vị) 59,0 (46,0 – 67,0)

Giới nam, n (%) 63 (69,2%)

Cân nặng (kg), trung bình ± SD 57,9 ± 12,9

Điểm APACHE II ngày nhập khoa, trung vị (tứ phân vị) 15,0 (11,0 – 21,0)

Điểm SOFA ngày nhập khoa, trung vị (tứ phân vị) 6,0 (4,0 – 9,0)

Điểm Charlson, trung vị (tứ phân vị) 1,0 (0 – 2,0)

Thời gian điều trị khoa HSTC, trung vị (tứ phân vị) 15,0 (9,0 – 25,0)

Nhập viện vòng 90 ngày trước đó, n (%) 71 (78,0%)

Độ thải creatinin, trung vị (tứ phân vị) 57,6 (31,5 – 82,6)

• ClCr ≥ 130 mL/phút (3,3%)

• 60 mL/phút ≤ ClCr < 130 mL/phút 40 (44,0%)

• 30 mL/phút ≤ ClCr < 60 mL/phút 26 (28,6%)

• ClCr < 30 mL/phút 22 (24,2%)

Lọc máu ngắt quãng, n (%) 22 (24,2%)

Lọc máu liên tục, n (%) 41 (45,1%)

Thở máy, n (%) 83 (91,2%)

Tiền sử nhập viện:

• Vào thẳng, n (%) (3,3%)

• Chuyển viện, n (%) 25 (27,5%)

• Chuyển khoa, n (%) 63 (69,2%)

Tình trạng viện

• Khỏi/đỡ, n (%) 53 (58,2%)

• Nặng hơn, xin về, n (%) 34 (37,4%)

• Tử vong viện, n (%) (4,4%)

Nhận xét:

Bệnh nhân mẫu nghiên cứu có tuổi tương đối cao, với trung vị 59 tuổi Bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ đa số (69,2%) Cân nặng trung bình bệnh nhân 57,9 kg Điểm APACHE II SOFA cao có dao động lớn, thể khác biệt mức độ nặng bệnh mức độ suy đa tạng bệnh nhân Điểm Charlson

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

28

có trung vị 1,0 điểm Thời gian điều trị khoa bệnh nhân dài, trung vị 15 ngày, với 78% bệnh nhân có tiền sử nhập viện 90 ngày trước Về chức thận bệnh nhân, đó, 3,3% bệnh nhân có tăng thải thận (độ thải creatinin 130 mL/ph) 24,2% bệnh nhân có độ thải creatinin 30 mL/phút 24,2% bệnh nhân có lọc máu ngắt quãng, 45,1% số bệnh nhân có lọc máu liên tục Đa số bệnh nhân có thở máy (91,2%) Bệnh nhân vào khoa chủ yếu chuyển từ khoa khác đến (69,2%) chuyển từ bệnh viện khác đến (27,5%) Bệnh nhân nặng hơn, xin tử vong chiếm tỷ lệ 41,8%

Các loại nhiễm khuẩn K.pneumoniae bệnh nhân mẫu nghiên cứu trình bày bảng 3.2

Bảng 3.2 Các loại nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu

Loại nhiễm khuẩn Số lượng Tỷ lệ %

Viêm phổi 69 75,8

Nhiễm khuẩn huyết 23 25,3

Nhiễm khuẩn ổ bụng 8,8

Nhiễm khuẩn tiết niệu 3,3

Nhiễm khuẩn mô mềm 2,2

Nhận xét:

Đa số bệnh nhân mẫu nghiên cứu chẩn đoán viêm phổi

K.pneumoniae, chiếm tỷ lệ 75,8% K.pneumoniae thường gây nhiễm khuẩn huyết

ở bệnh nhân mẫu nghiên cứu, với tỷ lệ 25,3% Nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu nhiễm khuẩn mô mềm chiếm tỷ lệ 10%

Bảng 3.3 trình bày tỷ lệ đồng nhiễm nguyên vi khuẩn đồng nhiễm với

K.pneumoniae bệnh nhân

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

29

Bảng 3.3 Tỷ lệ vi khuẩn đồng nhiễm mẫu nghiên cứu

Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ %

Đồng nhiễm vi khuẩn (N=91) 53 58,2

Acinetobacter baumanii 37 69,8

Pseudomonas aeruginosa 10 18,9

Escherichia coli 13,2

Stenotrophomonas maltophilia 13,2

Enterococcus sp. 13,2

Staphylococcus aureus 7,5

Elizabethkingia meningoseptica 7,5

Burkholderia sp. 7,5

Streptococcus mitis 1,9

Nhận xét:

Trên 50% bệnh nhân mẫu nghiên cứu có đồng nhiễm vi khuẩn khác Trong số đó, A.baumanii vi khuẩn có tỷ lệ đồng nhiễm với K.pneumoniae cao với 69,8% Tỷ lệ đồng nhiễm P.aeruginosa E.coli thấp hơn, 18,9% 13,2%

3.2 Đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu Đặc điểm vi sinh mẫu nghiên cứu thể thông qua tỷ lệ loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae, tỷ lệ nhạy cảm K.pneumoniae

với kháng sinh, phân bố MIC K.pneumoniae với loại kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin, colistin tương quan nhạy – kháng kháng sinh

Kết loại bệnh phẩm phân lập mẫu nghiên cứu trình bày bảng 3.4

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

30

Bảng 3.4 Tỷ lệ loại bệnh phẩm phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

Loại bệnh phẩm (N = 141) Số lượng Tỷ lệ %

Bệnh phẩm hô hấp 94 66,7

Đờm 82 58,2

Dịch phế quản 12 8,5

Bệnh phẩm máu 18 12,8

Bệnh phẩm catheter 4,3

Bệnh phẩm từ ổ bụng 17 12,1

Dịch ổ bụng 5,0

Dịch mủ ổ bụng 2,1

Dịch abcess 1,4

Dịch nang tụy 0,7

Hậu cung mạc nối 0,7

Dịch dẫn lưu hố lách 0,7

Dịch vết mổ đại tràng 0,7

Dịch mật 0,7

Bệnh phẩm nước tiểu 2,1

Bệnh phẩm từ mô mềm 2,1

Mủ chân ECMO 0,7

Mủ cánh tay 0,7

Mủ chân 0,7

Nhận xét:

Loại bệnh phẩm phân lập K.pneumoniae phổ biến dịch tiết hô hấp (66,7%), đó, bệnh phẩm đờm dịch phế quản chiếm tỷ lệ 58,2% 8,5% Loại bệnh phẩm đứng thứ tỷ lệ phân lập K.pneumoniae bệnh phẩm máu với tỷ lệ 12,8%, bệnh phẩm dịch ổ bụng, catheter, tương ứng 12,1% 4,3% Bệnh phẩm nước tiểu mô mềm chiếm tỷ lệ nhỏ (2,1%) tổng số bệnh phẩm cấy K.pneumoniae

Mức độ nhạy cảm K.pneumoniae phân lập mẫu nghiên cứu với kháng sinh thử thể hình 3.2

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

31 Ert apen em Imip enem Mer open em Cef tazi dim Cef tria xon Cef otax im Cef epim Pip/ Taz Gen tam icin Tob ram ycin Am ikac in Cip roflo xaci n Lev oflo xaci n Cot rim oxaz ol Fosf om ycin Col istin * 0 20 40 60 80 100 90.6 42.6 25.7 16.2 22.8 64.7 24.0 53.0 24.0 22.8 15.6 19.2 21.0 27.5 28.7 25.1

N = 141

T ỷ l ệ n h ạy c ảm ( %)

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh chủng K.pneumoniae phân lập mẫu nghiên cứu

Nhận xét:

Các kháng sinh thử độ nhạy cảm thường quy với K.pneumoniae chúng tơi đưa vào phân tích Kết cho thấy chủng vi khuẩn K.pneumoniae nghiên cứu đề kháng với hầu hết nhóm kháng sinh, với tỷ lệ nhạy cảm 30% với nhiều nhóm kháng sinh, bao gồm kháng sinh nhóm carbapenem Trong số kháng sinh thử độ nhạy cảm, kháng sinh aminoglycosid colistin giữ mức độ nhạy cảm tương đối cao với vi khuẩn này, với tỷ lệ nhạy cảm đạt 50% 90%

Các chủng K.pneumoniae mẫu nghiên cứu xác định giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với loại kháng sinh: imipenem, meropenem, amikacin, colistin tiếp tục phân tích Kết phân bố giá trị MIC K.pneumoniae với kháng sinh trình bày hình 3.3

* Mức độ nhạy cảm K.pneumoniae với colistin xác định thông qua giá trị nồng

độ ức chế tối thiểu (MIC) theo phân loại EUCAST năm 2018 (N = 85)

32

0,06

4

0,12

5

0,190,250,38 0,

5 1

1,5 2 3 4 6 8 12 16 24 32

> 32 0 10 20 30 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MIC Imipenem MIC (g/mL) Tỷ lệ

% tích lũy N = 50

T ỷ l ệ (%) % tíc h l ũ y

MIC50 = µg/mL

MIC90 =32 µg/mL

CLSI "S" breakpoint EUCAST "S" breakpoint 0,01 2 0,01 6 0,02 3 0,03 2 0,04 7 0,06 4 0,12 5

0,25 1 2 4 6 8 12 16 32> 32

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MIC Meropenem MIC (g/mL) Tỷ lệ

% tích lũy N = 51

T ỷ l ệ (%) % tíc h l ũ y

MIC50 =32 µg/mL

MIC90>32 µg/mL

CLSI "S" breakpoint EUCAST "S" breakpoint CLSI "S" breakpoint EUCAST "S" breakpoint

1 1,5 2 3 4 6 8 12 16 32 64 256 > 256

0 10 20 30 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MIC Amikacin MIC (g/mL) Tỷ lệ

% tích lũy

T ỷ l ệ (%) % tíc h l ũ y

MIC50 =6 µg/mL

MIC90 =256 µg/mL

N = 70

0,125 0,19 0,25 0,38 0,5 2 3 4 8 12

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MIC Colistin MIC (g/mL) Tỷ lệ

% tích lũy

T ỷ l ệ (%) % tíc h l ũ y

MIC50 =0,38 µg/mL

MIC90 =0,5 µg/mL

N = 85

EUCAST "S" breakpoint

Hình 3.3 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin colistin K.pneumoniae

Nhận xét:

Có 50 51 chủng vi khuẩn K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu xác định MIC với imipenem meropenem Hình ảnh phân bố MIC K.pneumoniae

với hai kháng sinh nhóm carbapenem cho thấy tỷ lệ số chủng nhạy cảm (có MIC từ 1,0 µg/mL trở xuống – ngưỡng nhạy cảm theo CLSI năm 2018) khoảng 30% Tỷ lệ số chủng có MIC nằm khoảng từ 1,0 µg/mL đến 8,0 µg/mL 32,0% với imipenem 13,7% với meropenem Có 34,0% số chủng vi khuẩn đề kháng imipenem MIC cao, từ 32,0 µg/mL trở lên, tỷ lệ với meropenem 51,0%

Với amikacin colistin, số chủng K.pneumoniae xác định MIC tương ứng 70 85 chủng Tỷ lệ nhạy cảm K.pneumoniae với amikacin tương đối cao, với 82,9% số chủng xác định MIC với amikacin có giá trị MIC từ 16,0 µg/mL trở xuống – ngưỡng nhạy cảm CLSI 2018 Trong đó, có 42,9% số chủng có MIC với amikacin khoảng 4,0 µg/mL, 25,7% số vi khuẩn có MIC từ 4,0 µg/mL đến 8,0 µg/mL Hầu hết chủng vi khuẩn xác định MIC với colistin cho kết

33

quả MIC thấp, với 90% số chủng xác định nhạy cảm, có MIC thấp 0,5 µg/mL Có 9,4% số chủng có MIC với colistin lớn 2,0 µg/mL, xác định đề kháng với colistin

Tương quan tỷ lệ nhạy cảm K.pneumoniae với nhóm kháng sinh vi khuẩn nhạy cảm đề kháng với kháng sinh meropenem colistin trình bày hình 3.4

Ert apen em Imip enem Gen tam icin Am ikac in Tob ram ycin Cef otax im Cef tria xon Cef tazi dim Cef epim Pip/ Taz Cip roflo xaci n Lev oflo xaci n Cot rim oxaz ol Fosf omyc in Col istin 0 20 40 60 80 100

Meropenem nhạy (N=39) Meropenem kháng (N=95)

T ỷ l ệ n h ạy c ảm ( %) Meropenem Ert apen em Imip enem Mer open em Gen tam icin Am ikac in Tob ram ycin Cef otax im Cef tria xon Cef tazi dim Cef epim Pip/ Taz Cip roflo xaci n Lev oflo xaci n Cot rim oxaz ol Fosf om ycin 0 20 40 60 80

100 Colistin nhạy (N=77)

Colistin kháng (N=8)

T ỷ l ệ n h ạy c ảm ( %) Colistin2

Hình 3.4 Tỷ lệ nhạy cảm chủng K.pneumoniae đề kháng meropenem (trên) hay colistin (dưới) với kháng sinh

1,2 Mức độ nhạy cảm K.pneumoniae với colistin xác định thông qua giá trị nồng độ

ức chế tối thiểu (MIC) theo phân loại EUCAST năm 2018 Meropenem nhạy: N = 22; Meropenem kháng: N = 62

34

Nhận xét:

Với chủng K.pneumoniae nhạy cảm với meropenem, đa số tất kháng sinh khác giữ mức độ nhạy cảm tương đối cao Tuy nhiên, meropenem bị đề kháng, nhiều kháng sinh đồng thời bị đề kháng Chỉ cịn số nhóm kháng sinh cịn giữ tác dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid, cụ thể gentamicin amikacin với tỷ lệ nhạy cảm 53,7% 63,2%, fosfomycin với tỷ lệ nhạy cảm 38,9% kháng sinh colistin với độ nhạy cảm đạt 87,1%

Những chủng K.pneumoniae nhạy cảm với colistin có tỷ lệ nhạy cảm với nhiều kháng sinh khác đạt từ 30% trở lên Tuy nhiên, colistin bị đề kháng, nhiều kháng sinh bị đề kháng hoàn toàn Mặc dù vậy, với chủng K.pneumoniae đề kháng colistin, tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh aminoglycosid tương đối cao, với 100% số chủng nhạy cảm với kháng sinh amikacin, 75% nhạy cảm với gentamicin Fosfomycin giữ độ nhạy cảm tương đối, với tỷ lệ 62,5% số chủng nhạy cảm colistin bị đề kháng

3.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu

Kết khảo sát phác đồ kháng sinh kinh nghiệm phác đồ kháng sinh sau có kết kháng sinh đồ trình bày bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu

Loại phác đồ Số lượng Tỷ lệ (%)

Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm (N = 91)

Phác đồ dựa carbapenem 35 38,5

Đơn trị liệu 12 34,3

Phối hợp aminoglycosid 16 45,7

Phối hợp quinolon 17,1

Phối hợp fosfomycin 5,7

Phác đồ dựa colistin 28 30,8

Phối hợp carbapenem 25 89,3

Phối hợp aminoglycosid 7,1

Phối hợp betalactam/chất ức chế 10,7

Phối hợp sulfamethoxazol/trimethoprim 14,3

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

35

Phác đồ khác 28 30,8

Phác đồ kháng sinh sau có kết kháng sinh đồ (N = 80)

Phác đồ dựa carbapenem 27 33,8

Đơn trị liệu 11,1

Phối hợp aminoglycosid 18 66,7

Phối hợp quinolon 3,7

Phối hợp fosfomycin 22,2

Phối hợp tigecyclin 3,7

Phác đồ dựa colistin 40 50,0

Phối hợp carbapenem 32 80,0

Phối hợp aminoglycosid 5,0

Phối hợp beta-lactam/chất ức chế beta-lactamasse 10,0

Phối hợp fosfomycin 10,0

Phối hợp sulfamethoxazol/trimethoprim 7,5

Phối hợp quinolon 2,5

Phối hợp tigecyclin 2,5

Phác đồ khác 13 16,3

Nhận xét:

Đa số bệnh nhân định phác đồ dựa carbapenem dựa colistin để điều trị kinh nghiệm nhiễm khuẩn K.pneumoniae, với tỷ lệ 38,5% 30,8% Tỷ lệ cao với phác đồ kháng sinh sau có kết kháng sinh đồ, tương ứng 33,8% 50,0% Ở phác đồ kinh nghiệm, tỷ lệ dùng carbapenem đơn độc chiếm 34,3% số phác đồ dựa carbapenem, phác đồ sau có kết kháng sinh đồ, tỷ lệ giảm xuống 11,1% Aminoglycosid kháng sinh thứ hai thường xuyên lựa chọn để phối hợp với carbapenem, từ phác đồ kinh nghiệm sau phác đồ sau có kháng sinh đồ, với tỷ lệ phối hợp hai kháng sinh chiếm tới 45,7% 66,7% phác đồ dựa carbapenem Phác đồ thường bác sỹ lựa chọn phác đồ phối hợp carbapenem colistin Trong phác đồ dựa colistin, phác đồ chiếm đa số với tỷ lệ 89,3% phác đồ kinh nghiệm 80,0% phác đồ sau có kết kháng sinh đồ Các kháng sinh fluoroquinolon, fosfomycin sulfamethoxazol/

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

36

trimethoprim lựa chọn để phối hợp với carbapenem colistin từ phác đồ kinh nghiệm, số lượng không nhiều

Tỷ lệ sử dụng số nhóm kháng sinh phác đồ sau có kết kháng sinh đồ bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae kháng carbapenem có MIC > µg/mL trình bày hình 3.5

Carb

apen

em

Colis

tin

Amino

glyco

sid

Fosfo

mycin

Tigecy

clin

0 20 40 60 80 100

T

ỷ l

ệ

sử

d

ụn

g

(

%)

N = 20

Hình 3.5 Tỷ lệ sử dụng loại kháng sinh phác đồ sau có kết kháng sinh đồ K.pneumoniae kháng carbapenem với MIC > µg/mL

Nhận xét:

Với đa số bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae có MIC với carbapenem > µg/mL, carbapenem bác sỹ giữ lại phác đồ điều trị sau có kết kháng sinh đồ Đây nhóm kháng sinh sử dụng nhiều nhất, với tỷ lệ 85,0% bị đề kháng với giá trị MIC cao Colistin kháng sinh sử dụng phổ biến thứ hai, với 65,0% số bệnh nhân kê đơn Các kháng sinh nhóm aminoglycosid, fosfomycin, tigecyclin sử dụng với tỷ lệ tương đối thấp, chiếm tỷ lệ 25,0%, 15,0%, 15,0% phác đồ sau có kết vi sinh Đặc điểm chế độ liều kháng sinh nhóm carbapenem, colistin, aminoglycosid trình bày bảng 3.6

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

37

Bảng 3.6 Chế độ liều kháng sinh carbapenem, colistin, aminoglycosid trong mẫu nghiên cứu

Chế độ liều Số lượng Tỷ lệ (%)

Carbapenem 84

Meropenem 57 67,9

500mg 24 3,5

500mg 1,8

1g 24 5,3

1g 12 15,8

1g 25 43,9

1g 1,8

2g 12 10 17,5

2g 8,8

500mg (truyền liên tục) 1,8

Imipenem 27 32,1

500mg 12 7,4

500mg 7,4

500mg 22 81,5

1g 3,7

Colistin 46

Liều A 6,5

Liều B 43 93,5

Aminoglycosid 39

Amikacin 34 87,2

10mg/kg 36 2,9

15mg/kg 24 5,9

20mg/kg 24 17 50,0

20mg/kg 36 2,9

20mg/kg 48 5,9

25mg/kg 24 20,6

30mg/kg 24 8,8

20mg/kg 24 + 500mg x lần/ngày (khí dung) 2,9

Gentamicin 5 12,8

5mg/kg 24 40,0

8mg/kg 24 60,0

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

38

Nhận xét:

Ở 91 bệnh nhân mẫu nghiên cứu, có 84 lượt định kháng sinh carbapenem, meropenem định 57 lần tương ứng tỷ lệ 67,9% imipenem định 27 lần tương ứng với 32,1% Chế độ liều phổ biến meropenem 1g giờ, đứng thứ hai liều 2g 12 Với imipenem, liều 500mg chiếm đại đa số, với 22 trường hợp tương ứng với 81,5% Chế độ liều cao 2g meropenem định trường hợp, chế độ imipenem liều cao (1g giờ) định trường hợp

Với kháng sinh colistin, có 46 lượt định kháng sinh 91 bệnh nhân thời gian điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae khoa, chế độ liều cao (liều B) sử dụng đa số trường hợp với 43 lượt, chiếm tỷ lệ 93,5%

Trong nhóm aminoglycosid, amikacin kháng sinh thường lựa chọn chủ yếu, với 34 lượt định, chiếm 87,2% tổng số 36 lượt định nhóm kháng sinh Chế độ liều 15 - 20mg/kg cân nặng 24 chế độ liều phổ biến với tỷ lệ 55,9% Chế độ liều cao ≥ 25 mg/kg cân nặng 24 sử dụng với tỷ lệ 29,4% Có trường hợp sử dụng kết hợp truyền tĩnh mạch khí dung amikacin 3.4 Hiệu điều trị

Kết đánh giá hiệu điều trị trình bày bảng 3.7 Bảng 3.7 Hiệu điều trị

Chỉ tiêu Số lượng Tỷ lệ (%)

Tình trạng viện 91

Khỏi/đỡ 53 58,2

Nặng/xin 34 37,4

Tử vong viện 4,4

Đáp ứng lâm sàng 89

Có đáp ứng lâm sàng 61 68,5

Không đáp ứng lâm sàng 28 31,5

Đáp ứng vi sinh 45

Có đáp ứng vi sinh 24 53,3

Không đáp ứng vi sinh 21 46,7

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

39

Nhận xét:

Tỷ lệ tử vong nguyên nhân mẫu nghiên cứu tương đối cao, với 41,8% bệnh nhân có tình trạng nặng hơn, gia đình xin tử vong viện Trong mẫu nghiên cứu, có 89 bệnh nhân đánh giá đáp ứng lâm sàng Tỷ lệ bệnh nhân mẫu nghiên cứu có đáp ứng lâm sàng cao, đạt 68,5% Trong số 45 bệnh nhân định cấy lại vi khuẩn, có 24 bệnh nhân (tương ứng với 53,3%) có đáp ứng vi sinh

Tỷ lệ tử vong nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa carbapenem trình bày hình 3.6

Chung (N=91)

Khơng có carbapnem

(N=21)

Có carbapenem

(N=59)

MIC  8

(N=22)

MIC > 8 (N=17) 0

10 20 30 40 50 60

T

ỷ l

ệ t

ử

vo

n

g (

%)

Hình 3.6 Tỷ lệ tử vong nhóm bệnh nhân được sử dụng phác đồ có chứa carbapenem

Nhận xét:

So với tỷ lệ tử vong chung tồn mẫu nghiên cứu, nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ sau có kết kháng sinh đồ có chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp chút, với tỷ lệ 37,3% (so với 41,8% tồn mẫu nghiên cứu) Trong nhóm bệnh nhân trên, bệnh nhân có MIC K.pneumoniae với kháng sinh nhỏ có tỷ lệ tử vong thấp nhóm bệnh nhân dùng carbapenem MIC lớn 8, với tỷ lệ 22,7% 47,1%

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

40

CHƯƠNG BÀN LUẬN

Đề kháng kháng sinh ngày gia tăng kháng sinh nghiên cứu, phát triển dẫn đến hạn chế số lượng kháng sinh lựa chọn để điều trị nhiễm khuẩn [42] Năm 2013, Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) liệt kê ba vi khuẩn đe dọa khẩn cấp tới y tế công cộng,

là Neisseria gonorrhoeae kháng thuốc, Clostridium difficile và Enterobacteriaceae

kháng carbapenem (CRE), K.pneumoniae là vi khuẩn xác định

trong nhiều nghiên cứu CRE [44], [83] Trong năm trở lại đây, K.pneumoniae

đề kháng carbapenem ghi nhận nhiều nơi giới, đặc biệt môi trường HSTC Nghiên cứu 15 Khoa HSTC toàn quốc tỷ lệ lưu hành cao

của K.pneumoniae tỷ lệ đề kháng với carbapenem [64] Tại Khoa HSTC, Bệnh

viện Bạch Mai, K.pneumoniae ba nguyên hàng đầu gây bệnh, với tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh giảm dần qua năm [4] Tỷ lệ tử vong cao bệnh nhân nhiễm khuẩn CR-KP, với gia tăng đề kháng

K.pneumoniae với đa số kháng sinh, đặt thách thức lớn cho nhà lâm sàng

trong việc lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu [37], [88] Trên sở đó, chúng tơi thực nghiên cứu nhằm mục đích khảo sát đặc điểm dịch tễ phác đồ điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai Từ đó, nhóm nghiên cứu hy vọng đưa ý kiến đề xuất xây dựng chiến lược sử dụng hợp lý kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae, góp phần nâng cao hiệu điều trị cho bệnh nhân

4.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae Các bệnh nhân mẫu nghiên cứu có đặc điểm đặc trưng bệnh nhân điều trị Khoa HSTC, bao gồm bệnh nhân tuổi cao (trung vị 59 tuổi), đa số nam giới (69,2%), điểm APACHE II, SOFA Charlson có trung vị khoảng tứ phân vị 15,0 (11,0 – 21,0); 6,0 (4,0 – 9,0) 1,0 (0 – 2,0) Kết có tương đồng với nghiên cứu nhiễm khuẩn K.pneumoniae Khoa HSTC Kontopidou (2014) Vardakas (2015) [38], [84] Trong nghiên cứu Kontopidou, bệnh nhân có độ tuổi trung bình 61,3 tuổi, điểm APACHE II trung bình 18,2 (dao động từ đến 40) Trong nghiên cứu Vardakas, độ tuổi trung bình bệnh nhân 66,3 ± 14,3, điểm APACHE II ngày nhập viện 17,9 ± 6,9 Một nghiên cứu khác thực

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

41

hiện Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai năm 2017 đặc điểm tương đồng bệnh nhân nhiễm trùng K.pneumoniae khoa [5]

Trong nghiên cứu chúng tơi, tỷ lệ bệnh nhân có yếu tố nguy nhiễm trùng vi khuẩn đề kháng carbapenem cao Có 78,0% bệnh nhân có tiền sử nhập viện 90 ngày trước đó, 91,2% bệnh nhận có thở máy, tỷ lệ bệnh nhân lọc máu ngắt quãng, lọc máu liên tục trình điều trị Khoa 24,2% 45,1% Các bệnh nhân điều trị Khoa HSTC thời gian dài, với trung vị 15 ngày (khoảng tứ phân vị 9,0 – 25,0) Đây yếu tố nguy nhiễm khuẩn nguyên K.pneumoniae mô tả y văn [43], [69] Có 52,8% số bệnh nhân có chức thận ban đầu suy giảm 3/91 bệnh nhân có tăng thải thận (mức lọc cầu thận ≥ 130 mL/phút)

Loại nhiễm khuẩn thường gặp gây K.pneumoniae viêm phổi, với tỷ lệ 75% Nhiễm khuẩn huyết chiếm tỷ lệ thấp với 25,3%, nhiễm khuẩn ổ bụng chiếm 8,8% Tỷ lệ bệnh nhân viêm phổi nhiễm khuẩn huyết mẫu nghiên cứu tương tự với tỷ lệ nhiễm khuẩn nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến năm 2017 (77,6% 23,4%), tỷ lệ viêm phổi nghiên cứu cao tỷ lệ ghi nhận nghiên cứu Vardakas (14,4%) Kontopidou (27,6%) [5], [38], [84] Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn cao (58,2%), nguyên thường gặp Acinetobacter baumanii với tỷ lệ 69,8%, đứng thứ hai Pseudomonas

aeruginosa với 18,9% Kontopidou cộng vi khuẩn đồng nhiễm

thường gặp với K.pneumoniae là A.baumanii P.aeruginosa với tỷ lệ 51,7% 37,9% [38]

4.2 Đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu Có 141 lượt cấy vi khuẩn K.pneumoniae mẫu nghiên cứu Trong đó, bệnh phẩm phân lập vi khuẩn chủ yếu bệnh phẩm hô hấp chiếm 66,7%, bao gồm bệnh phẩm đờm (58,2%) dịch phế quản (8,5%), tương ứng với tỷ lệ cao nhiễm khuẩn hô hấp mẫu nghiên cứu Bệnh phẩm máu bệnh phẩm từ ổ bụng chiếm 12,8% 12,1% tổng số bệnh phẩm mẫu nghiên cứu Tỷ lệ bệnh phẩm khác phân lập K.pneumoniae tương ứng với tỷ lệ loại nhiễm khuẩn ghi nhận nghiên cứu

Hình ảnh mức độ nhạy cảm chủng K.pneumoniae nghiên cứu tương tự kết tổng kết tình hình đề kháng Khoa HSTC năm 2017,

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

42

nhiên tồn số điểm khác biệt [3], [5] Trong chủng vi khuẩn làm kháng sinh đồ, cịn kháng sinh nhóm aminoglycosid fosfomycin giữ mức độ nhạy cảm cao kháng sinh lại, với tỷ lệ 50% – 70% với kháng sinh nhóm aminoglycosid gần 45% với fosfomycin Trong số 85 chủng vi khuẩn xác định MIC với colistin, tỷ lệ vi khuẩn có MIC mức nhạy cảm theo phân loại EUCAST năm 2018 mức cao (90,6%) Tỷ lệ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh lại thấp, khoảng 30%, có kháng sinh nhóm carbapenem Thực trạng đề kháng ghi nhận nghiên cứu trước giới Nghiên cứu Vardakas cộng thực 104 bệnh nhân Khoa HSTC Hy Lạp năm 2014 cho thấy tỷ lệ đề kháng K.pneumoniae với colistin, tigecyclin, gentamicin amikacin 32,6%, 3,8%, 15,8% 45,2% [84] Một nghiên cứu đa trung tâm thực 19 Khoa HSTC Hy Lạp cho tỷ lệ

K.pneumoniae đề kháng kháng sinh cao, với tỷ lệ kháng gentamicin, amikacin,

tigecyclin colistin tương ứng 20%, 33%, 21% 64% [38] Kết tổng kết Phạm Hồng Nhung tình hình đề kháng Khoa HSTC năm 2017 ghi nhận tỷ lệ nhạy cảm chủng K.pneumoniae phân lập Khoa với kháng sinh aminoglycosid trì ổn định mức 60 – 80% năm 2016 2017, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ nhạy cảm nhóm kháng sinh giảm dần năm 2018 [3] Điều cho thấy tình hình đề kháng Khoa HSTC K.pneumoniae

với kháng sinh có diễn biến phức tạp Vi khuẩn có xu hướng gia tăng đề kháng với kháng sinh coi lựa chọn cuối phác đồ điều trị

Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi, chủng vi khuẩn xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin colistin Có 50 chủng vi khuẩn xác định MIC với imipenem, có 32% số chủng có MIC ≤ µg/mL, tương ứng với 32% nhạy cảm Trong chủng

K.pneumoniae kháng imipenem, có tỷ lệ đáng kể lên đến 28% có MIC nằm

khoảng – µg/mL Phân bố MIC meropenem với K.pneumoniae ghi nhận tương tự với imipenem, với tỷ lệ nhạy cảm với meropenem 29,4% 11,8% số chủng có MIC với meropenem nằm khoảng – µg/mL Hình ảnh phân bố MIC kháng sinh nhóm carbapenem cho thấy tình hình đề kháng phức tạp

K.pneumoniae, cần thận trọng việc lựa chọn kháng sinh liều dùng

kháng sinh này, đặc biệt bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae có MIC

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

43

với carbapenem µg/mL Nhiều nghiên cứu khuyến cáo việc sử dụng carbapenem liều cao (2g với meropenem, 1g với imipenem) chế độ truyền kéo dài bệnh nhân [66], [77] Nghiên cứu Daikos cộng năm 2014 thực bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

K.pneumoniae ghi nhận giảm đáng kể tỷ lệ tử vong nhóm sử dụng phác đồ

kết hợp có carbapenem liều cao MIC carbapenem ≤ µg/mL so với nhóm có MIC > µg/mL (19,3% so với 35,5%) [19] Nghiên cứu Tzouvelekis cộng tổng hợp 50 bệnh nhân nhiễm khuẩn Enterobacteriaceae sinh carbapenemase từ 15 nghiên cứu cho thấy hiệu điều trị sử dụng phác đồ phối hợp có carbapenem gia tăng từ 25% nhóm MIC > µg/mL lên 71,4% nhóm MIC ≤ µg/mL [80] Những chứng lâm sàng củng cố kết nghiên cứu dược động học/dược lực học carbapenem Kuti cộng tỷ lệ đạt đích PK/PD meropenem (fT>MIC > 50%) MIC = µg/mL đạt 69%, 93%, 100% chế độ liều 1g truyền quy ước, 1g truyền kéo dài 2g truyền kéo dài Tuy nhiên với MIC = µg/mL, có chế độ liều 2g truyền kéo dài có tỷ lệ đạt đích PK/PD tương đối cao 85% [40]

Có 70 chủng K.pneumoniae xác định MIC với amikacin Tỷ lệ số chủng có MIC ≤ 16 µg/mL xác định nhạy cảm cịn cao, chiếm 82,9% Tuy nhiên số đó, có chủng có MIC µg/mL, tương ứng với tỷ lệ 42,9%, có khả đạt đích PK/PD với chế độ liều thông thường (15 – 20 mg/kg/ngày) theo nghiên cứu gần dược động học aminoglycosid [90] Ở chủng nhạy cảm cịn lại có MIC nằm khoảng – µg/mL (tương ứng với tỷ lệ 25,7%), amikacin khuyến cáo sử dụng mức liều cao ≥ 25 mg/kg/ngày để có nồng độ đỉnh đạt đích PK/PD, kết hợp với theo dõi nồng độ thuốc máu kháng sinh có cửa sổ điều trị hẹp nhiều độc tính [12], [67], [68]

Với colistin, phân bố MIC 85 chủng K.pneumoniae xác định MIC ghi nhận xuất chủng đề kháng colistin, chủ yếu xuất tháng cuối năm 2018 Những chủng chưa ghi nhận nghiên cứu Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2017 trở trước [3], [5] Mặc dù MIC50 MIC90

của colistin mẫu nghiên cứu chưa cao, 0,38 0,5 µg/mL, xuất 9,4% số chủng đề kháng colistin cảnh báo nhà lâm sàng tình hình đề kháng K.pneumoniae ngày tồi tệ Tỷ lệ thấp tỷ lệ 10,5

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

44

– 20% Hy Lạp năm 2010 - 2011, cao tỷ lệ lưu hành K.pneumoniae kháng colistin báo cáo từ Hàn Quốc, Singapore, Canada tỷ lệ chung toàn cầu (lần lượt 6,8%, 6,3%, 2,9% 1,5%) [25], [39], [52], [72], [74], [87] Nghiên cứu Đài Loan năm 2013 Ý năm 2014 ghi nhận tỷ lệ đề kháng cao K.pneumoniae với colistin, 17,0% 43,0%, nghiên cứu thực quần thể vi khuẩn K.pneumoniae đề kháng carbapenem [17], [49] Tỷ lệ đề kháng

K.pneumoniae với colistin mà nghiên cứu chúng tơi ghi nhận chưa phản

ánh đầy đủ tỷ lệ lưu hành K.pneumoniae kháng colistin Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai có 85/144 chủng mẫu nghiên cứu xác định MIC với colistin

Hình ảnh tương quan nhạy cảm – đề kháng kháng sinh với meropenem chủng K.pneumoniae phân lập cho thấy chủng nhạy cảm với meropenem, tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh khác mức cao, từ 60% trở lên Trong đó, chủng đề kháng meropenem, cịn kháng sinh tác dụng chủng Colistin, aminoglycosid fosfomycin kháng sinh giữ độ nhạy cảm carbapenem bị đề kháng Tương quan nhạy – kháng kháng sinh với colistin ghi nhận kết tương tự, colistin bị đề kháng Aminoglycosid fosfomycin kháng sinh giữ lại độ nhạy cảm tương đối cao, với tỷ lệ nhạy cảm gentamicin, amikacin fosfomycin 75%, 100% 62,5% Từ đó, thấy kháng sinh colistin, nhóm aminoglycosid fosfomycin kháng sinh dự trữ quan trọng trường hợp K.pneumoniae

đa kháng với kháng sinh Cần thiết phải có phân tầng vai trò kháng sinh mức độ nghiêm trọng nhiễm trùng K.pneumoniae đa kháng, góp phần bảo tồn kháng sinh quan trọng, đặc biệt mức độ nhạy cảm kháng sinh có xu hướng giảm dần Khoa Theo đó, nhóm kháng sinh aminoglycosid, tigecyclin, fosfomycin nên coi kháng sinh dự trữ, nên sử dụng kháng sinh phác đồ điều trị trường hợp kháng sinh carbapenem colistin tác dụng hoàn toàn vi khuẩn (MIC carbapenem > - 16 µg/mL, MIC colistin > µg/mL) Điều phù hợp với khuyến cáo giới phác đồ điều trị K.pneumoniae thời điểm Phác đồ đề xuất Rodriguez-Bano cộng năm 2018 khuyến cáo nên sử dụng aminoglycosid tigecyclin

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

45

như kháng sinh chủ đạo phác đồ chủng vi khuẩn đề kháng với tất beta-lactam (trong meropenem có MIC > µg/mL) colistin [66]

4.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae

Hiện nay, phác đồ tối ưu điều trị Enterobacteriaceae kháng carbapenem

K.pneumoniae chưa xác định rõ ràng thiếu chứng từ thử

nghiệm lâm sàng có kiểm sốt, nghiên cứu quan sát so sánh hiệu điều trị phác đồ khác cịn nhiều hạn chế dẫn tới khơng có kết luận chắn [77] Cho tới thời điểm tại, nhiều nghiên cứu đề xuất phác đồ dựa carbapenem phác đồ dựa colistin, carbapenem colistin kháng sinh chủ đạo, phối hợp với kháng sinh khác [50], [66] Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân sử dụng phác đồ phác đồ kinh nghiệm phác đồ sau có kết kháng sinh đồ Trong phác đồ kinh nghiệm, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ dựa carbapenem 38,5% tỷ lệ dùng phác đồ dựa colistin 30,8%, gần 90% phối hợp với kháng sinh nhóm carbapenem Có thể thấy carbapenem bị đề kháng quần thể nghiên cứu với tỷ lệ cao lên tới gần 75%, nhóm kháng sinh sử dụng điều trị K.pneumoniae tại Khoa HSTC Tỷ lệ carbapenem sử dụng phác đồ kinh nghiệm nghiên cứu 65,9%, tỷ lệ tăng lên 73,8% sau có kết kháng sinh đồ Tỷ lệ thấp so với kết ghi nhận nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến năm 2017 Khoa Theo đó, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng carbapenem phác đồ kinh nghiệm sau có kết vi sinh 87,9% 94,4% [5] Tuy nhiên kết sử dụng carbapenem cho thấy carbapenem lựa chọn đầu tay điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae

tại Khoa HSTC

Trong phác đồ kinh nghiệm, kháng sinh nhóm aminoglycosid sử dụng kháng sinh bổ sung phác đồ dựa carbapenem dựa colistin Tỷ lệ sử dụng aminoglycosid phác đồ kinh nghiệm 24,2% Kết ghi nhận nghiên cứu cho thấy aminoglycosid sử dụng kinh nghiệm tỷ lệ bệnh nhân đáng kể, cho dù chưa xác định nguyên gây bệnh Điều làm gia tăng áp lực sử dụng kháng sinh kháng sinh nhóm aminoglycosid, tăng nguy nhiễm K.pneumoniae đa kháng bệnh nhân Nghiên cứu Ruiz cộng có mối liên hệ việc sử dụng kháng sinh đặc biệt

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

46

kháng sinh nhóm beta-lactam/chất ức chế aminoglycosid việc hình thành quần cư K.pneumoniae đa kháng thể bệnh nhân [69] Việc tăng áp lực sử dụng aminoglycosid Khoa tăng nguy gia tăng đề kháng chủng

K.pneumoniae lưu hành Khoa HSTC với kháng sinh này, theo nghiên cứu

Karam cộng [34]

Sau có kết kháng sinh đồ, có 80 bệnh nhân đưa vào phân tích 11 bệnh nhân rời viện trước có kết kháng sinh đồ Sau có đầy đủ kết vi sinh, bệnh nhân điều chỉnh phác đồ điều trị, đa số dùng phác đồ phối hợp từ kháng sinh trở lên (tỷ lệ 95%) Kết từ nghiên cứu cho thấy sử dụng phối hợp kháng sinh cải thiện tỷ lệ tử vong, đặc biệt bệnh nhân có nguy cao [66] Nghiên cứu đa trung tâm Ý thực 661 bệnh nhân nhiễm trùng K.pneumoniae sinh KPC cho thấy sử dụng phác đồ phối hợp yếu tố làm giảm tỷ lệ tử vong sau 14 ngày [78] Phác đồ dựa carbapenem phác đồ dựa colistin tiếp tục sử dụng nhiều nhất, tỷ lệ phác đồ dựa colistin tăng từ 30,8% phác đồ kinh nghiệm lên 50,0% phác đồ sau có kết kháng sinh đồ Tỷ lệ cao kết ghi nhận nghiên cứu chủng CRE, với tỷ lệ sử dụng polymyxin 39,5% [8] Trong phác đồ có chứa colistin, tồn bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp colistin kháng sinh khác, với tỷ lệ đa số thuộc kháng sinh nhóm carbapenem với 80% Nghiên cứu Hirsch Tam tổng hợp 55 bệnh nhân từ 15 báo sử dụng colistin đơn độc không hiệu phối hợp [29] Trong đó, cịn nhiều tranh cãi hiệu phối hợp kháng sinh nhóm carbapenem colistin, phác đồ phối hợp thường sử dụng Hai thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá hiệu phối hợp điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn gram âm kháng carbapenem triển khai [22]

Nghiên cứu khảo sát phác đồ sau có kết kháng sinh đồ bệnh nhân có MIC imipenem meropenem µg/mL Kết tần suất sử dụng kháng sinh cho thấy, carbapenem bị đề kháng với MIC > µg/mL, bác sỹ có xu hướng giữ lại kháng sinh phác đồ điều trị, với tỷ lệ 85% số bệnh nhân tiếp tục sử dụng Nhiều nghiên cứu vai trò carbapenem phác đồ với chủng K.pneumoniae đề kháng carbapenem có MIC ≤ µg/mL, chưa thấy lợi ích hiệu điều trị MIC > µg/mL

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

47

Nghiên cứu Daikos và nghiên cứu Tumbarello vượt trội hiệu điều trị sử dụng phác đồ có carbapenem nhóm có MIC khơng vượt q µg/mL, nhiên nhấn mạnh hiệu ứng không ghi nhận MIC ≥ 16 µg/mL [19], [78] Kháng sinh colistin, aminoglycosid, fosfomycin, tigecyclin kháng sinh thường sử dụng MIC carbapenem > µg/mL, với tỷ lệ sử dụng 65%, 25%, 15% 15% Có thể thấy vai trị quan trọng kháng sinh kể việc điều trị nhiễm khuẩn CR-KP Điều phù hợp với phác đồ khuyến cáo năm gần [50], [66] Tuy nhiên, tigecyclin kháng sinh chưa có kết làm kháng sinh đồ thường quy với K.pneumoniae Điều khiến cho

bác sỹ khó khăn việc cân nhắc đưa kháng sinh vào phác đồ điều trị Với vai trị quan trọng điều trị K.pneumoniae kháng carbapenem, cần thiết đưa tigecyclin vào danh mục kháng sinh làm kháng sinh đồ thường quy, nhằm cải thiện việc sử dụng kháng sinh lâm sàng

Trong số kháng sinh nhóm carbapenem sử dụng, meropenem hoạt chất sử dụng nhiều với tỷ lệ 67,9%, lại imipenem với 32,1% Tỷ lệ có chênh lệch so với nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến năm 2017 Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai Theo đó, meropenem sử dụng với tỷ lệ 82,2% imipenem sử dụng với tỷ lệ 10% [5] Chế độ liều thường sử dụng meropenem 1g (43,9%) imipenem 500mg (81,5%) Đây chế độ liều thường sử dụng meropenem imipenem nghiên cứu bệnh nhân nhiễm K.pneumoniae Khoa năm 2017, với tỷ lệ 35/106 trường hợp (33,0%) 5/9 trường hợp (55,6%) [5] Liều cao 2g với meropenem 1g với imipenem sử dụng với tỷ lệ chưa cao, đạt 8,8% 3,7% Có thể thấy Khoa HSTC triển khai xác định MIC chủng K.pneumoniae với meropenem imipenem, liệu ghi nhận có tỷ lệ đáng kể chủng có MIC khoảng – µg/mL (10 – 30%) Mặc dù vậy, bác sỹ điều trị Khoa HSTC thận trọng việc sử dụng liều cao bệnh nhân Từ đó, có tỷ lệ bệnh nhân điều trị với mức liều khơng đủ để đạt đích PK/PD mong muốn để điều trị K.pneumoniae

đề kháng carbapenem, dẫn tới thất bại điều trị [53] Về cách dùng, toàn bệnh nhân định carbapenem truyền kéo dài với thời gian khoảng giờ, tương tự với nghiên cứu năhm 2017 [5]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

48

Kháng sinh colistin đa số định mức liều B, với tỷ lệ sử dụng mức liều lên tới 93,5% Đây chế độ liều xây dựng dựa công thức liều colistin Garonzik năm 2011, triển khai đánh giá hiệu Khoa HSTC từ tháng năm 2016 đến [1], [26] Đây chế độ liều với liều trì tối đa có MUI/ngày Năm 2017, Garonzik đưa khuyến cáo chế độ liều mới, với đích nồng độ trung bình huyết tương trạng thái cân µg/mL (tương đương với MIC colistin với K.pneumoniae theo EUCAST [82]) Theo đó, mức liều trì tối đa có 10,9 MUI/ngày, cao mức liều tối đa chế độ liều B sử dụng Khoa Trong hoàn cảnh bắt đầu xuất chủng vi khuẩn đề kháng với colistin, cần đánh giá áp dụng chế độ liều Garonzik nhằm cải thiện hiệu điều trị hạn chế xuất đề kháng

Trong kháng sinh nhóm aminoglycosid, có amikacin gentamicin lựa chọn sử dụng, với tỷ lệ tương ứng 87,2% 12,8% Amikacin sử dụng với chế độ liều chính, chế độ liều thơng thường 20mg/kg 24 (tỷ lệ 50%) chế độ liều cao 25 – 30mg/kg/ngày (tỷ lệ 29,4%) Gentamicin sử dụng với chế độ liều 5mg/kg 24 (tỷ lệ 2/5) 8mg/kg 24 (tỷ lệ 3/5) Như kháng sinh nhóm aminoglycosid sử dụng với chế độ liều cao khuyến cáo giới với tỷ lệ đáng kể [53] Điều phù hợp với khoảng 25% số chủng

K.pneumoniae có MIC với amikacin nằm khoảng – µg/mL Để đảm bảo hiệu

quả sử dụng aminoglycosid, phịng tránh tác dụng khơng mong muốn thuốc, Khoa HSTC cần triển khai việc theo dõi nồng độ thuốc máu nhóm kháng sinh sử dụng mức liều cao [53]

Có thể thấy, thời điểm tại, việc lựa chọn phác đồ kháng sinh chế độ liều để điều trị nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae chủ yếu dựa lâm sàng kết kháng sinh đồ Bên cạnh kết kháng sinh đồ, việc xác định nồng độ ức chế tối thiểu K.pneumoniae với kháng sinh đóng vai trị vô quan trọng, đặc biệt với kháng sinh mà kết từ kháng sinh đồ không mang đầy đủ thơng tin để lựa chọn kháng sinh mức liều tối ưu, nhằm tối ưu hóa phác đồ kháng sinh, nâng cao hiệu điều trị

4.4 Hiệu điều trị

Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ tử vong chung, bao gồm bệnh nhân nặng hơn/xin bệnh nhân tử vong viện 41,8% Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

49

lâm sàng tỷ lệ đáp ứng vi sinh 68,5% 53,3% Tỷ lệ tương đối cao, có tương đồng với số nghiên cứu nước giới Nghiên cứu nhiễm khuẩn K.pneumoniae Khoa HSTC năm 2017 cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 14 ngày 69% tỷ lệ đáp ứng vi sinh 57,7%, cao chút so với nghiên cứu [5] Nghiên cứu Tumbarello năm 2015 ghi nhận tỷ lệ tử vong viện 41,1% [78] Trong đó, số nghiên cứu khác lại có tỷ lệ thất bại điều trị cao Hai nghiên cứu Vardakas Kontopidou ghi nhận tỷ lệ tử vong chung cao, 69,2% 51,3% Tỷ lệ thất bại lâm sàng nghiên cứu Kontopidou 47,2%, cao nhiều tỷ lệ 31,5% nghiên cứu chúng tơi Có thể nghiên cứu này, bệnh nhân đa số nhiễm khuẩn huyết, nguyên

K.pneumoniae kháng carbapenem, tình trạng nặng bệnh nhân mẫu nghiên cứu

của chúng tôi, dẫn tới tỷ lệ thất bại điều trị cao [38], [84]

Kết nghiên cứu cho thấy rằng, bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp bệnh nhân sử dụng phác đồ không chứa carbapenem Tỷ lệ tử vong thấp ghi nhận bệnh nhân điều trị phác đồ chứa carbapenem với MIC carbapenem ≤ µg/mL Kết tương đối giống với kết nghiên cứu trước Tổng quan Tzouvelekis (2015) ghi nhận tỷ lệ tử vong thấp nhóm dùng phác đồ có carbapenem so với nhóm khơng dùng carbapenem [79] Các nghiên cứu Daikos Tzouvelekis (2012) tỷ lệ tử vong thấp bệnh nhân sử dụng phác đồ có carbapenem điều trị K.pneumoniae có MIC carbapenem ≤ µg/mL

Mặc dù nhiều phác đồ kháng sinh khác lựa chọn để điều trị nhiễm khuẩn gây K.pneumoniae, song tỷ lệ tử vong bệnh nhân mức cao, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 69% Điều cho thấy, tới thời điểm tại, phác đồ kháng sinh tối ưu để điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae câu hỏi lớn chưa có lời giải đáp nhà lâm sàng Để cải thiện phác đồ điều trị nữa, cần có phối hợp chặt chẽ lâm sàng vi sinh Các đặc điểm vi sinh

K.pneumoniae cần xác định sâu hơn, khơng dừng lại kiểu kháng

sinh đồ MIC, xa xác định kiểu gen đề kháng Từ đó, hướng tới cá thể hóa phác đồ điều trị bệnh nhân thơng qua y học xác Đây xu hướng chung giới, y học xác kết hợp yếu tố: xác định nhanh nguyên gây bệnh; xác định hiệu lực kháng sinh thông qua kết kháng sinh đồ

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

50

MIC; tối ưu hóa sớm phác đồ điều trị, bao gồm lựa chọn kháng sinh đủ liều, thông qua đặc điểm dược động học dược lực học; áp dụng xác định loại enzym đề kháng lựa chọn kháng sinh điều trị [55] Khi đó, bác sỹ có đủ sở để lựa chọn kháng sinh chế độ liều phù hợp

4.5 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu

Nghiên cứu nghiên cứu theo dõi dọc tiến cứu Trong q trình thực nghiên cứu, chúng tơi thu đầy đủ thông bệnh nhân trình điều trị Khoa HSTC, liệu thu mang tính khách quan, có giá trị cao thực tiễn lâm sàng điều trị Năm 2018 năm Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai triển khai xác định MIC kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin colistin với Klebsiella pneumoniae nhằm phục vụ mục đích điều trị Do đó, nghiên cứu nghiên cứu mô tả phân bố MIC kháng sinh K.pneumoniae, từ thể đặc điểm vi sinh nhiễm khuẩn gây vi khuẩn Khoa HSTC cách tương đối đầy đủ rõ nét Cho đến thời điểm tại, chưa ghi nhận nghiên cứu khác Việt Nam có thống kê đặc điểm phân bố MIC K.pneumoniae với kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin colistin

Tuy nhiên, nghiên cứu tồn hạn chế Trong mục tiêu số nghiên cứu, chúng tơi có khảo sát đặc điểm phác đồ điều trị K.pneumoniae Khoa HSTC, có chế độ liều kháng sinh nhóm carbapenem, colistin aminoglycosid Chế độ liều mà khảo sát nghiên cứu quy ước chế độ liều định kháng sinh Vì vậy, kết khơng mơ tả đầy đủ thay đổi hiệu chỉnh liều kháng sinh trình bệnh nhân điều trị Khoa HSTC

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận

Qua phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh phác đồ điều trị nhiễm khuẩn

Klebsiella pneumoniae Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai, rút số

kết luận sau:

1 Nghiên cứu tiến hành 91 bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae Khoa HSTC, với độ tuổi trung vị 59 tuổi, 69,2% nam giới Các bệnh nhân mang yếu tố nguy nhiễm khuẩn K.pneumoniae kháng carbapenem

2 Tình hình đề kháng Klebsiella pneumoniae có diễn biến phức tạp Tỷ lệ đề kháng với carbapenem lên tới 75% Độ nhạy cảm kháng sinh quan trọng có dấu hiệu giảm dần, có aminoglycosid, fosfomycin Đã xuất chủng đề kháng với colistin với tỷ lệ 9,4% Phân bố MIC kháng sinh imipenem, meropenem, amikacin, colistin cho thấy có gia tăng MIC chủng vi khuẩn, có tỷ lệ đáng kể chủng có MIC nằm ranh giới nhạy cảm – đề kháng Hiện tigecyclin chưa làm kháng sinh đồ thường quy

3 Phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn K.pneumoniae chủ yếu phác đồ dựa carbapenem dựa colistin, với tỷ lệ 38,5% 30,8% phác đồ kinh nghiệm, 33,8% 50,0% phác đồ sau có kết kháng sinh đồ Các kháng sinh aminoglycosid, fosfomycin, tigecyclin sử dụng kháng sinh bổ sung vào phác đồ điều trị, đó, aminoglycosid fosfomycin sử dụng kinh nghiệm nhiễm khuẩn K.pneumoniae Chế độ liều phổ biến carbapenem chủ yếu liều thấp, 1g với meropenem 500mg với impenem Đa số colistin sử dụng với chế độ liều B Aminoglycosid thường sử dụng chế độ liều thấp liều cao, nhiên chưa áp dụng theo dõi nồng độ thuốc máu

4 Tỷ lệ tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae Khoa HSTC tương đối cao 41,8% Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 68,5%, tỷ lệ đáp ứng vi sinh 53,3%

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

52 Kiến nghị

Trên sở kết nghiên cứu, xin đề xuất số kiến nghị sau:

1 Triển khai xác định MIC K.pneumoniae với kháng sinh carbapenem, amikacin, colistin cách thường quy Khoa HSTC, dựa kết kết hợp với kết kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh chế độ liều

2 Đưa tigecyclin vào danh mục kháng sinh làm kháng sinh đồ thường quy với K.pneumoniae, đặc biệt với bệnh phẩm phân lập từ ổ bụng

3 Có chiến lược phân tầng vai trò kháng sinh quan trọng điều trị

K.pneumoniae Xây dựng phác đồ điều trị K.pneumoniae tối ưu dựa đặc điểm vi

sinh lâm sàng người bệnh Các kháng sinh nhóm aminoglycosid, fosfomycin, tigecyclin nên dự trữ bảo tồn, tránh gia tăng mức độ đề kháng Cần lựa chọn chế độ liều phù hợp cho người bệnh, khai thác tối đa vai trò kháng sinh

4 Triển khai Theo dõi nồng độ thuốc máu kháng sinh nhóm aminoglycosid Khoa HSTC

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1 Nguyễn Bá Cường, Nguyễn Hoàng Anh cs (2017), "Hiệu hai chế độ liều sử dụng colistin truyền tĩnh mạch điều trị viêm phổi liên quan thở máy", Tạp Chí Y Học Việt Nam, 459, pp 94 - 97

2 Lê Huy Chính (2007), Vi Sinh Vật Y Học, Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội

3 Phạm Hồng Nhung (2018), Tình hình đề kháng kháng sinh khoa ICU năm 2017, Hà Nội

4 Phạm Hồng Nhung, Đào Xuân Cơ, et al (2017), "Mức độ nhạy cảm với kháng sinh trực khuẩn gram âm phân lập Khoa Điều trị tích cực Bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Nghiên cứu Y học, 109(4), pp

5 Nguyễn Thị Tuyến (2017), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem

tại Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sỹ Dược học, Trường Đại học Dược Hà

Nội, Hà Nội

6 Cao Văn Thu (2013), Vi Sinh Vật Học, Nhà Xuất Bản Giáo Dục Việt Nam, Hà

Nội TIẾNG ANH

7 Ah Y M., Kim A J., et al (2014), "Colistin resistance in Klebsiella

pneumoniae", Int J Antimicrob Agents, 44(1), pp 8-15

8 Alexander E L., Loutit J., et al (2017), "Carbapenem-Resistant

Enterobacteriaceae Infections: Results From a Retrospective Series and

Implications for the Design of Prospective Clinical Trials", Open Forum Infect Dis, 4(2), pp ofx063

9 Anderson K F., Lonsway D R., et al (2007), "Evaluation of methods to identify

the Klebsiella pneumoniae carbapenemase in Enterobacteriaceae", J Clin

Microbiol, 45(8), pp 2723-5

10 Bennett John E., Dolin Raphael, et al (2015), Mandell, Douglas, and Bennett’s

principles and practice of infectious diseases, Elsevier/Saunders, Philadelphia,

PA

11 Bhavnani S M., Rubino C M., et al (2012), "Pharmacological and patient-specific response determinants in patients with hospital-acquired pneumonia treated with tigecycline", Antimicrob Agents Chemother, 56(2), pp 1065-72

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

12 Brasseur A., Hites M., et al (2016), "A high-dose aminoglycoside regimen combined with renal replacement therapy for the treatment of MDR pathogens: a proof-of-concept study", J Antimicrob Chemother, 71(5), pp 1386-94

13 Bulik C C., Nicolau D P (2011), "Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae", Antimicrob Agents

Chemother, 55(6), pp 3002-4

14 Centers for Disease Control and Prevention (2018), National Healthcare Safety

Network (NHSN) Patient Safety Component Manual

15 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (2018), "Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing", CLSI Approved Standard

M100-S15, pp

16 Cockcroft D W., Gault M H (1976), "Prediction of creatinine clearance from serum creatinine", Nephron, 16(1), pp 31-41

17 Chiu S K., Wu T L., et al (2013), "National surveillance study on carbapenem non-susceptible Klebsiella pneumoniae in Taiwan: the emergence and rapid dissemination of KPC-2 carbapenemase", PLoS One, 8(7), pp e69428

18 Daikos G L., Markogiannakis A (2011), "Carbapenemase-producing Klebsiella

pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems?", Clin

Microbiol Infect, 17(8), pp 1135-41

19 Daikos G L., Tsaousi S., et al (2014), "Carbapenemase-producing Klebsiella

pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic

combination schemes and the role of carbapenems", Antimicrob Agents

Chemother, 58(4), pp 2322-8

20 Dat V Q., Vu H N., et al (2017), "Bacterial bloodstream infections in a tertiary infectious diseases hospital in Northern Vietnam: aetiology, drug resistance, and treatment outcome", BMC Infect Dis, 17(1), pp 493

21 De Pascale G., Montini L., et al (2014), "High dose tigecycline in critically ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria", Crit Care, 18(3), pp R90

22 Dickstein Yaakov, Leibovici Leonard, et al (2016), "Multicentre open-label randomised controlled trial to compare colistin alone with colistin plus meropenem for the treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Gram-negative infections (AIDA): a study protocol", BMJ Open, 6(4), pp e009956

23 Evren E., Azap O K., et al (2013), "In vitro activity of fosfomycin in combination with imipenem, meropenem, colistin and tigecycline against OXA 48-positive Klebsiella pneumoniae strains", Diagn Microbiol Infect Dis, 76(3), pp 335-8

24 Fernando D M., Kumar A (2013), "Resistance-Nodulation-Division Multidrug Efflux Pumps in Gram-Negative Bacteria: Role in Virulence", Antibiotics

(Basel), 2(1), pp 163-81

25 Gales A C., Jones R N., et al (2011), "Contemporary activity of colistin and polymyxin B against a worldwide collection of Gram-negative pathogens: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2006-09)", J

Antimicrob Chemother, 66(9), pp 2070-4

26 Garonzik S M., Li J., et al (2011), "Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients", Antimicrob

Agents Chemother, 55(7), pp 3284-94

27 Gonzalez-Padilla M., Torre-Cisneros J., et al (2015), "Gentamicin therapy for sepsis due to carbapenem-resistant and colistin-resistant Klebsiella pneumoniae",

J Antimicrob Chemother, 70(3), pp 905-13

28 Granata G., Petrosillo N (2017), "Resistance to Colistin in Klebsiella

Pneumoniae: A 4.0 Strain?", Infect Dis Rep, 9(2), pp 7104

29 Hirsch Elizabeth B., Tam Vincent H (2010), "Detection and treatment options

for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of

multidrug-resistant infection", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65(6), pp 1119-1125

30 Jean S S., Lee N Y., et al (2018), "Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae

Infections: Taiwan Aspects", Front Microbiol, 9, pp 2888

31 Johansson M., Phuong D M., et al (2011), "Need for improved antimicrobial and infection control stewardship in Vietnamese intensive care units", Trop Med

Int Health, 16(6), pp 737-43

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

32 Karaiskos I., Antoniadou A., et al (2017), "Combination therapy for extensively-drug resistant gram-negative bacteria", Expert Rev Anti Infect Ther, 15(12), pp 1123-1140

33 Karaiskos I., Giamarellou H (2014), "Multiresistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches", Expert Opin Pharmacother, 15(10), pp 1351-70

34 Karam G., Chastre J., et al (2016), "Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance", Crit Care, 20(1), pp 136

35 Kastner C., Armitage J., et al (2006), "The Charlson comorbidity score: a superior comorbidity assessment tool for the prostate cancer multidisciplinary meeting", Prostate Cancer Prostatic Dis, 9(3), pp 270-4

36 Knaus W A., Draper E A., et al (1985), "APACHE II: a severity of disease classification system", Crit Care Med, 13(10), pp 818-29

37 Kohler P P., Volling C., et al (2017), "Carbapenem Resistance, Initial Antibiotic Therapy, and Mortality in Klebsiella pneumoniae Bacteremia: A Systematic Review and Meta-Analysis", Infect Control Hosp Epidemiol, 38(11), pp 1319-1328

38 Kontopidou F., Giamarellou H., et al (2014), "Infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae among patients in intensive care units in Greece: a multi-centre study on clinical outcome and therapeutic options", Clinical

Microbiology and Infection, 20(2), pp O117-O123

39 Kontopidou F., Plachouras D., et al (2011), "Colonization and infection by colistin-resistant Gram-negative bacteria in a cohort of critically ill patients",

Clin Microbiol Infect, 17(11), pp E9-e11

40 Kuti J L., Dandekar P K., et al (2003), "Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem", J Clin

Pharmacol, 43(10), pp 1116-23

41 Le N K., Hf W., et al (2016), "High prevalence of hospital-acquired infections caused by gram-negative carbapenem resistant strains in Vietnamese pediatric ICUs: A multi-centre point prevalence survey", Medicine (Baltimore), 95(27), pp e4099

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

42 Lee C R., Lee J H., et al (2016), "Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods", Front Microbiol, 7, pp 895

43 Liu P., Li X., et al (2018), "Risk Factors for Carbapenem-Resistant Klebsiella

pneumoniae Infection: A Meta-Analysis", Microb Drug Resist, 24(2), pp

190-198

44 Logan L K., Weinstein R A (2017), "The Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: The Impact and Evolution of a Global Menace", J

Infect Dis, 215(suppl_1), pp S28-s36

45 Marimuthu K., Venkatachalam I., et al (2017), "Clinical and Molecular Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Among Adult Inpatients in Singapore", Clin Infect Dis, 64(suppl_2), pp S68-S75

46 Martirosov Dmitriy M., Lodise Thomas P (2016), "Emerging trends in epidemiology and management of infections caused by carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae", Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 85(2),

pp 266-275

47 Meagher A K., Ambrose P G., et al (2005),

"Pharmacokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline-a new glycylcycline antimicrobial agent", Diagn Microbiol Infect Dis, 52(3), pp 165-71

48 Michalopoulos A., Virtzili S., et al (2010), "Intravenous fosfomycin for the treatment of nosocomial infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella

pneumoniae in critically ill patients: a prospective evaluation", Clin Microbiol

Infect, 16(2), pp 184-6

49 Monaco M., Giani T, et al (2014), "Colistin resistance superimposed to endemic carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: a rapidly evolving problem in Italy, November 2013 to April 2014", 19(42), pp 20939

50 Morrill H J., Pogue J M., et al (2015), "Treatment Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections", Open Forum Infectious Diseases, 2(2), pp ofv050-ofv050

51 Nation R L., Garonzik S M., et al (2017), "Dosing guidance for intravenous colistin in critically-ill patients", Clin Infect Dis, 64(5), pp 565-571

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

52 Neonakis I K., Samonis G., et al (2010), "Resistance status and evolution trends

of Klebsiella pneumoniae isolates in a university hospital in Greece:

ineffectiveness of carbapenems and increasing resistance to colistin",

Chemotherapy, 56(6), pp 448-52

53 Neuner E A., Gallagher J C (2017), "Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in the treatment of critically Ill patients infected with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae", Virulence, 8(4), pp 440-452

54 Ni W., Han Y., et al (2016), "Tigecycline Treatment for Carbapenem-Resistant

Enterobacteriaceae Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis",

Medicine (Baltimore), 95(11), pp e3126

55 Nicolau D P (2019), Real-life clinical Application of

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic concepts in Infectious Diseases Management, Hartford

Hospital, Hartford, CT

56 Parker S L., Frantzeskaki F., et al (2015), "Population Pharmacokinetics of Fosfomycin in Critically Ill Patients", Antimicrob Agents Chemother, 59(10), pp 6471-6

57 Parker S., Lipman J., et al (2013), "What is the relevance of fosfomycin pharmacokinetics in the treatment of serious infections in critically ill patients? A systematic review", Int J Antimicrob Agents, 42(4), pp 289-93

58 Paterson D L (2006), "Resistance in gram-negative bacteria:

Enterobacteriaceae", Am J Infect Control, 34(5 Suppl 1), pp S20-8; discussion

S64-73

59 Petrosillo N., Giannella M., et al (2013), "Treatment of carbapenem-resistant

Klebsiella pneumoniae: the state of the art", Expert Rev Anti Infect Ther, 11(2),

pp 159-77

60 Pitout J D., Nordmann P., et al (2015), "Carbapenemase-Producing Klebsiella

pneumoniae, a Key Pathogen Set for Global Nosocomial Dominance",

Antimicrob Agents Chemother, 59(10), pp 5873-84

61 Plachouras D., Karvanen M., et al (2009), "Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria",

Antimicrob Agents Chemother, 53(8), pp 3430-6

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

62 Pontikis K., Karaiskos I., et al (2014), "Outcomes of critically ill intensive care unit patients treated with fosfomycin for infections due to pandrug-resistant and extensively drug-resistant carbapenemase-producing Gram-negative bacteria",

Int J Antimicrob Agents, 43(1), pp 52-9

63 Prasad P., Sun J., et al (2012), "Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials", Clin Infect Dis, 54(12), pp 1699-709 64 Phu V D., Wertheim H F., et al (2016), "Burden of Hospital Acquired Infections

and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units", PLoS One, 11(1), pp e0147544

65 Qureshi Z A., Paterson D L., et al (2012), "Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens", Antimicrob Agents Chemother, 56(4), pp 2108-13 66 Rodríguez-Bo J., Gutiérrez-Gutiérrez B., et al (2018), "Treatment of

Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae", Clin Microbiol Rev, 31(2), pp 67 Roger C., Nucci B., et al (2016), "Impact of 30 mg/kg amikacin and mg/kg

gentamicin on serum concentrations in critically ill patients with severe sepsis",

J Antimicrob Chemother, 71(1), pp 208-12

68 Roger C., Nucci B., et al (2015), "Standard dosing of amikacin and gentamicin in critically ill patients results in variable and subtherapeutic concentrations", Int

J Antimicrob Agents, 46(1), pp 21-7

69 Ruiz J., Gordon M., et al (2019), "Influence of antibiotic pressure on multi-drug resistant Klebsiella pneumoniae colonisation in critically ill patients", Antimicrob

Resist Infect Control, 8, pp 38

70 Shields R K., Clancy C J., et al (2016), "Aminoglycosides for Treatment of Bacteremia Due to Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae", Antimicrob

Agents Chemother, 60(5), pp 3187-92

71 Souli M., Galani I., et al (2011), "In vitro interactions of antimicrobial combinations with fosfomycin against KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae

and protection of resistance development", Antimicrob Agents Chemother, 55(5), pp 2395-7

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

72 Suh J Y., Son J S., et al (2010), "Nonclonal emergence of colistin-resistant

Klebsiella pneumoniae isolates from blood samples in South Korea", Antimicrob

Agents Chemother, 54(1), pp 560-2

73 Suwantarat N., Carroll K C (2016), "Epidemiology and molecular characterization of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in Southeast Asia", Antimicrob Resist Infect Control, 5, pp 15

74 Tan T Y., Ng S Y (2006), "The in-vitro activity of colistin in gram-negative bacteria", Singapore Med J, 47(7), pp 621-4

75 Tsala M., Vourli S., et al (2018), "Exploring colistin pharmacodynamics against

Klebsiella pneumoniae: a need to revise current susceptibility breakpoints", J

Antimicrob Chemother, 73(4), pp 953-961

76 Tsuji B T., Pogue J M., et al (2019), "International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP)", Pharmacotherapy, 39(1), pp 10-39

77 Tumbarello M., Losito A R., et al (2018), "Optimizing therapy in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections", Curr Opin Infect Dis, 31(6), pp 566-577

78 Tumbarello M., Trecarichi E M., et al (2015), "Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study", J Antimicrob Chemother, 70(7), pp 2133-43

79 Tzouvelekis L S., Markogiannakis A., et al (2014), "Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae", Clin Microbiol Infect, 20(9), pp 862-72

80 Tzouvelekis L S., Markogiannakis A., et al (2012), "Carbapenemases in

Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of

global dimensions", Clin Microbiol Rev, 25(4), pp 682-707

81 The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2016), "Recommendations for MIC determination of colistin (polymyxin E)as

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

recommended by the joint CLSI-EUCAST Polymyxin Breakpoints Working Group", pp

82 The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2018), "Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters", pp

83 U.S Department of Health and Human Services (2013), "Centers for Disease Control and Prevention- Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013", pp

84 Vardakas K Z., Matthaiou D K., et al (2015), "Characteristics, risk factors and outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections in the intensive care unit", J Infect, 70(6), pp 592-9

85 Vasoo S., Barreto J N., et al (2015), "Emerging issues in gram-negative bacterial resistance: an update for the practicing clinician", Mayo Clin Proc, 90(3), pp 395-403

86 Vincent J L., Moreno R., et al (1996), "The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine", Intensive Care Med, 22(7), pp 707-10

87 Walkty A., DeCorby M., et al (2009), "In vitro activity of colistin (polymyxin E) against 3,480 isolates of gram-negative bacilli obtained from patients in Canadian hospitals in the CANWARD study, 2007-2008", Antimicrob Agents

Chemother, 53(11), pp 4924-6

88 Xu L., Sun X., et al (2017), "Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae", Ann Clin

Microbiol Antimicrob, 16(1), pp 18

89 Yang T Y., Lu P L., et al (2019), "Update on fosfomycin-modified genes in

Enterobacteriaceae", J Microbiol Immunol Infect, 52(1), pp 9-21

90 Zavascki A P., Klee B O., et al (2017), "Aminoglycosides against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the critically ill: the pitfalls of aminoglycoside susceptibility", Expert Rev Anti Infect Ther, 15(6), pp 519-526

91 Zhang Y., Wang Q., et al (2018), "Epidemiology of Carbapenem-Resistant

Enterobacteriaceae Infections: Report from the China CRE Network",

Antimicrob Agents Chemother, 62(2), pp

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC 01

Phiếu thu thập thơng tin bệnh nhân có kết phân lập vi khuẩn K.pneumoniae

I ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN 1 Hành

Họ tên: Tuổi: Giới: Nam/Nữ

Mã bệnh án: Cân nặng: Giường số:

Bệnh nhân vào khoa Vào thẳng  Chuyển khoa  Chuyển tuyến 

Tên BV chuyển đến:

Ngày nhập viện/xuất viện: Ngày vào/ra Khoa HSTC:

Chẩn đoán lúc vào khoa HSTC: Chẩn đoán sau 48h: Chẩn đoán lúc cấy máu (+): Chẩn đoán lúc xuất viện:

Loại nhiễm khuẩn: NK huyết  NK ổ bụng  NK hô hấp  NK tiết niệu  Khác:

2 TIỀN SỬ: 2.1 Bệnh mắc kèm

Bệnh mãn tính: 1.ĐTĐ  2.THA  3.Suy thận mạn 

4.Bệnh ác tính: Xơ gan 

6 COPD  Ghép tạng 

8 Bệnh lý khác: Nghiện chất kích thích: Rượu  Hút thuốc 

Dùng thuốc kéo dài: ƯCMD  Hóa chất  Corticoid 

2.2 Tiền sử sử dụng thuốc

Đã nhập viện 90 ngày trước 

Đã phơi nhiễm với Kháng sinh trước nhiễm khuẩn 30 ngày

β lactam + chất ức chế  Fluoroquinolon  Carbapenem  Glycopeptid  Aminoglycosid 

Cephalosporin hệ  Linezolid  Metronidazol  Colistin  Tigecyclin 

3 Các can thiệp thủ thuật xâm lấn

Thở máy:  Có  Khơng Ngày bắt đầu/kết thúc:

Lọc máu liên tục  Có  Khơng Ngày bắt đầu/kết thúc:

Lọc máu ngắt quãng  Có  Không Ngày bắt đầu/kết thúc:

Khác:

Bảng điểm đánh giá mức độ nặng

Điểm APACHE II ngày nhập khoa: Điểm SOFA ngày nhập khoa: Điểm Charlson ngày nhập khoa:

Chẩn đốn nhiễm khuẩn:  Có  Khơng

Đánh giá đáp ứng lâm sàng bác sỹ điều trị: Đáp ứng Khơng đáp ứng Tình trạng viện: Khỏi/đỡ Nặng/xin

Đáp ứng vi sinh: Đáp ứng Không đáp ứng Tử vong viện

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Thông số Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày……

Cân nặng Mạch Nhiệt độ Glasgow Huyết áp Vận mạch

SpO2

Tần số thở Đờm Khó thở Ho Rale phổi Vàng da

Xuất huyết da

Màu sắc dẫn lưu dịch ổ bụng Số lượng dẫn lưu dịch ổ bụng Màu sắc nước tiểu

Số lượng nước tiểu

Công thức máu

Hồng cầu Hematocrit Tiểu cầu Bạch cầu

BC trung tính/lympho

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Thông số Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Ngày…… Đông máu

PT/INR APTT Fibrinogen VonKaular Ethanol test Ddimer

Sinh hóa

Ure /Cre GOT/GPT Bilirubin Pro/alb CRP/PCT

Mức lọc cầu thận

KMĐM

PH

PCO2/HCO3 PO2/SO2 FIO2 Lactat P/F

Xquang phổi Khác (Na, K)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

II ĐẶC ĐIỂM VI SINH

Thời điểm Lần

XN Mã BF Tên BF Ngày lấy/trả Kết Loại VK

MIC với KS

Ghi

Amikacin Imipenem Meropenem Colistin

Sau cấy Kleb

Kháng sinh đồ  MIC: 

Tên vi khuẩn: Ngày thực hiện: Tên vi khuẩn: Ngày thực hiện:

Tên vi khuẩn: Ngày thực hiện: Tên vi khuẩn: Ngày thực hiện:

Tên vi khuẩn: Ngày thực hiện: Tên vi khuẩn: Ngày thực hiện:

III ĐẶC ĐIỂM KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ

Tên kháng sinh Đặc điểm

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tên vi khuẩn:

K.pneumoniae

Mã bệnh phẩm

Kháng sinh Nhạy-Kháng MIC Kháng sinh Nhạy-Kháng MIC Kháng sinh Nhạy-Kháng MIC

(mcg/ml) (mcg/ml) mcg/ml

Β-LACTAM Β-LACTAM AMINOGLYCOSID

Penicillins Cephalosporins kháng MRSA Gentamicin

Ampicillin Ceftaroline Amikacin

Penicillins + chất ức chế β-lactamase Cephalosporins phổ hẹp; C1G và C2G Tobramycin

Amo+clavulanat Cefazolin Neltimicin

Ampi+Sulbactam Cefuroxim FLUOROQUINOLON

Penicillins kháng TKMX + chất ức

chế β-lactamase Cephalosporins phổ rộng; C3G và C4G Ciprofloxacin

Piper+tazo Cefotaxim Levofloxacin

Tica+A.clavu Ceftriaxon ACID PHOSPHONIC

Monobactam Ceftazidim Fosmycin

Aztreonam Cefepim GLYCYCYCLIN

Carbapenems Cephamycin Tigecyclin

Ertapenem Cefoxitin PHENICOLS

Imipenem Cefotetan Chloramphenicol

Meropenem ỨC CHẾ CON ĐƯỜNG TRAO ĐỔI CHẤT POLYMYCIN

Doripenem Co-trimoxazol Colistin

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC 02

CÁC BẢNG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG BỆNH NHÂN

BẢNG ĐIỂM Ngày nhập

khoa Điểm APACHE II 4 3 2 1 0 1 2 3 4 Giá trị/điểm

Thân nhiệt ≥ 41 39-40.9 38.5-38.9 36-38.4 34-35.9 32-33.9 30-31.9 ≤ 29.9

HA trung bình ≥ 160 130-159 110-129 70-109 50-69 ≤ 49

Nhịp tim ≥ 180 140-179 110-139 70-109 55-69 40-54 ≤ 39

Tần số thở ≥ 50 35-39 25-34 12-24 10-11 6-9 <5

A-aDo2(FiO2≥0.5) ≥500 350-499 200-349 <200

PaO2 (FiO2< 0.5) >70 61-70 55-60 ≤55

pH máu ≥7.7 7.6-7.69 7.5-7.59 7.33-7.49 7.25-7.32 7.15-7.24 <7.15

Natri máu ≥180 160-179 155-159 150-154 130-149 120-129 111-119 ≤110

Kali máu ≥7 6-6.9 5.5-5.9 3.5-5.4 3-3.4 2.5-2.9 <2.5

Creatinin máu

≥310 176-299 132-167 52.8-123 <52.8

(suy thận cấp: x 2)

Hematocrit ≥60 50-59.9 46-49.9 30-45.9 20-29.9 <20

Bạch cầu ≥40 20-39.9 15-19.9 3-14.9 1-2.9 <1

Glasgow 15 - điểm Glasgow thực tế

Tuổi < 44: điểm 45-54: điểm 55-64: điểm 65-74: điểm ≥75: điểm

Bệnh mạn tính có bệnh mạn tính: khơng mổ mổ cấp cứu: điểm; mổ phiên: điểm

Tổng điểm APACHE II = điểm cho 12 thông số sinh lý + điểm cho tuổi + điểm cho bệnh mạn tính

Điểm SOFA 1 2 3 4

Hô hấp PaO2/FiO2 < 400 < 300 < 200 < 100

Đông máu Tiểu cầu <150.000 <100.000 < 50.000 < 20.000

Gan Bilirubin 20-32 33-101 102-204 >204

Tim mạch HA TB< 70 mmHg Dopa Dobu

Dopa> 5µg/kg/p Nor/Adre

Dopa>15µg/kg/p

Nor/Adre

≤5µg/kg/p ≤ 0.1µg/kg/p > 0.1µg/kg/p

Thần kinh TW Glasgow 13-14 10-12 6-9 <6

Thận Creatinin máu 110-170 171-299 300-440 > 440

NT<500ml/ng NT < 200ml/ng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bệnh lý Điểm Charlson

Giá trị

bệnh nhân Bệnh lý Charlson Điểm

Giá trị bệnh nhân

Nhồi máu tim ĐTĐ có biến chứng

Suy tim xung huyết Suy thận mức độ vừa nặng

Bệnh lý mạch ngoại vi Liệt

Bệnh lý mạch não Leukemia

Mất trí nhớ U lympho ác tính

COPD Ung thứ dạng rắn

Bệnh mô liên kết Suy gan nặng

Suy gan nhẹ Ung thư di

Loét dày AIDS

Đái tháo đường

Tổng điểm Charlson:

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC 03

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

STT Mã bệnh án Họ tên Tuổi Giới tính

1 181100043 Nguyễn Thị D 85 Nữ

2 180201712 Nguyễn Văn T 60 Nam

3 181100024 Hoàng Văn T 42 Nam

4 180202965 Nguyễn Hiền T 84 Nam

5 181100107 Phạm Quang T 41 Nam

6 181100012 Nguyễn Thị Diệu T 28 Nữ

7 180500315 Dương Tú P 13 Nữ

8 181100096 Dương Đức H 78 Nam

9 180901170 Trương Công H 47 Nam

10 180900861 Đặng Thị C 60 Nữ

11 180211897 Hà Thị T 28 Nữ

12 181100298 Nguyễn Mạnh H 61 Nam

13 180212841 Hoàng Thị M 60 Nữ

14 181100310 Đặng Văn P 87 Nam

15 180305092 Trần Đức P 65 Nam

16 180212431 Bùi Quang T 72 Nam

17 180212160 Nguyễn Thế C 58 Nam

18 180217595 Đào Lệ H 46 Nữ

19 180217157 Hà Thị Minh L 47 Nữ

20 180211629 Nguyễn Văn H 57 Nam

21 181100117 Hoàng Đức T 77 Nam

22 181100215 Nguyễn Hữu Y 58 Nam

23 181100318 Nguyễn Thị L 58 Nữ

24 180216153 Nguyễn Thị C 67 Nữ

25 181100223 Lê Công H 62 Nam

26 180215499 Nguyễn Văn T 53 Nam

27 180214764 Phạm Thị H 55 Nữ

28 180214954 Trần Thị Hoài D 30 Nữ

29 180019641 Phan Trần C 26 Nam

30 181100474 Phạm Hồng H 62 Nam

31 180222390 Nguyễn Văn Đ 30 Nam

32 181100330 Nguyễn Thị H 70 Nữ

33 180222067 Lê N 58 Nam

34 180222000 Phạm Văn S 45 Nam

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

35 180237470 Nguyễn Hữu V 47 Nam

36 180223247 Nguyễn Văn Đ 32 Nam

37 181100499 Nguyễn Văn S 68 Nam

38 181301724 Trần Thị Thu T 33 Nữ

39 180023468 Trương Hải T 19 Nữ

40 180238862 Lương Ngọc N 72 Nam

41 180027246 Trần Danh T 62 Nam

42 180024630 Nguyễn Thị N 19 Nữ

43 180801069 Nguyễn Thành Đ 62 Nam

44 181100250 Phạm Văn T 67 Nam

45 180234781 Lương Văn H 35 Nam

46 180234412 Đỗ Thị H 29 Nữ

47 180801180 Trương Thị C 20 Nữ

48 181100154 Mè Văn T 51 Nam

49 180235417 Nguyễn Văn K 72 Nam

50 180235527 Nguyễn Tuấn A 24 Nam

51 180239163 Trần Văn P 39 Nam

52 180235420 Nguyễn Xuân Y 51 Nam

53 180236716 Phạm Đức T 67 Nam

54 180236740 Phạm Thị Đ 78 Nữ

55 180236894 Bùi Văn Đ 48 Nam

56 181100148 Nguyễn Văn B 82 Nam

57 180033565 Phạm Như T 79 Nam

58 180240899 Nguyễn Thị B 55 Nữ

59 180033281 Phan Đình V 66 Nam

60 181004425 Trần Hải Đ 57 Nam

61 180036157 Lã Tuấn A 24 Nam

62 180248463 Vũ Ngọc L 58 Nam

63 180037505 Phạm Văn T 63 Nam

64 181100509 Bùi Văn Đ 48 Nam

65 180241107 Trần Văn H 59 Nam

66 180247692 Nguyễn Văn V 23 Nam

67 181100755 Chu Văn S 79 Nam

68 181100668 Phạm Thị T 77 Nữ

69 180316777 Phạm Thị T 56 Nữ

70 180039323 Đỗ Đình H 66 Nam

71 180039091 Đinh Thị K 87 Nữ

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

72 180242909 Nguyễn Thị T 59 Nữ

73 180315920 Nguyễn Văn P 78 Nam

74 180241967 Bùi Văn X 67 Nam

75 180243956 Nguyễn Tường T 70 Nam

76 180041851 Quách Chấp H 79 Nam

77 180242798 Ma Văn L 59 Nam

78 180245692 Nguyễn Thị M 91 Nữ

79 181100616 Lâm Hữu A 41 Nam

80 180244891 Phạm Văn H 60 Nam

81 180318956 Nguyễn Văn Q 58 Nam

82 181100652 Nguyễn Văn D 60 Nam

83 181100637 Nguyễn Thị T 61 Nữ

84 180244389 Ngọc Văn H 47 Nam

85 180042813 Phạm Thị Y 64 Nữ

86 180244808 Trần Đình T 51 Nam

87 180244053 Trần Đắc H 57 Nam

88 181100630 Nguyễn Đặng H 75 Nam

89 180244746 Nguyễn Thị P 95 Nữ

90 180253505 Nguyễn Văn T 33 Nam

91 180252705 Nguyễn Văn T 66 Nam

XÁC NHẬN CỦA LÃNH ĐẠO KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website