Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong việc nghiên cứu phát triển các hoạt chất chống ung thư mới, nhưng các hợp chất azacrown ether này chưa được tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm các hợp chất có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn, cũng như khảo sát nghiên cứu ảnh hưởng tương hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ (B). Luận văn sẽ tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Phan Thị Thùy Ninh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Phan Thị Thùy Ninh Lớp: CHE18B, Khóa 2018-2020 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER Chuyên ngành : Hóa hữu Mã số : 8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Cán hƣớng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Dũng Hà Nội - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng cộng Các số liệu kết đƣợc nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2020 Tác giả luận văn Phan Thị Thùy Ninh i LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo TS Nguyễn Tiến Dũng giao đề tài, tận tình bảo, truyền đam mê nghiên cứu giúp đỡ em suốt q trình hồn thành luận án Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến động viên, tận tâm bảo, giúp đỡ em vấn đề học thuật để hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn cán phịng Hóa dƣợc giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn đề tài mã số 104.01-2017.318 TS Trƣơng Hồng Hiếu làm chủ nhiệm đề tài hỗ trợ mặt kinh phí cho luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể thầy cô, anh chị bạn Học Viện Khoa học Công nghệ, bạn bè ngƣời thân tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình học tập hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, thầy cô, bạn bè đồng nghiệp Trƣờng THPT Mộc Lỵ tạo điều kiện cho em trình học tập Tác giả luận văn Phan Thị Thùy Ninh ii MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii DANH MỤC CÁC BẢNG x MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử tìm Crown Ethers 1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether 1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu 1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide 1.2.3 Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa 11 1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng acid dicarboxylic diamine 13 1.2.5 Phản ứng đóng vịng kiểu cua 14 1.2.6 Tổng hợp aza crown ether dựa phản ứng Petrenko–Kritchenko 15 1.3 Ứng dụng hợp chất Azacrown ether 16 1.3.1 Crown ether tạo ngăn nƣớc 16 1.3.2 Vai trò crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion 19 1.3.3 Kênh ion dựa crown ether 20 1.3.4 Crown ether làm vector mục tiêu 21 1.3.5 Crown ether làm chất mang nano 23 iii 1.3.6 Ảnh hƣởng crown ether đến khả hịa tan tính thấm thuốc 24 1.3.7 Tác dụng gây độc tế bào crown ether 24 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Hóa chất thiết bị 26 2.1.1 Hóa chất dung môi 26 2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 26 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 26 2.1.4 Đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất 27 2.1.5 Phƣơng pháp sắc ký cột 27 2.1.6 Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm cách tính hiệu suất 27 2.2 Tổng hợp số dẫn xuất azacrown ether 28 2.2.1 Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen23-one (78) 28 2.2.2 Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23one (80) 29 2.2.3 Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (81) 30 2.2.4 Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- iv azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23one (83) 31 2.2.5 Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25yl]acetonitrile (84) 32 2.2.6 Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25yl]acetonitrile (85) 33 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35 3.1 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether 35 3.1.1 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78) 36 3.1.2 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80) 37 3.2 Tổng hợp hợp chất lai azacrown ether (83) 38 3.2.1 Tổng hợp hợp chất 81 38 3.2.2 Tổng hợp hợp chất lai 83 41 3.3 Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN nitơ 44 3.3.1 Tổng hợp hợp chất 84 44 3.3.2 Tổng hợp hợp chất 85 46 3.4 Đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất chƣơng trình PASS 50 KẾT LUẬN 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 v DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MCR Multicomponent reaction EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid DMF Dimethylformamide THF Tetrahydrofuran Boc2O Di-tert-butyl dicarbonate DIPEA N,N-Diisopropylethylamine DCM Dichloromethane p-TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride DCC Dicyclohexylcarbodimide DPPA Diphenylphosphoryl azide HOBt Hydroxybenzotriazole DNA Deoxyribonucleic acid IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance HRMS High-resolution mass spectrometry TEBAC Triethylbenzyl amoni cloride vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4) Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9) Sơ đồ 1.3 Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12) Sơ đồ 1.4 Tổng hợp hợp chất 15 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp polytosylate vòng (18) Sơ đồ 1.6 tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) vòng 15 cạnh (22) Sơ đồ 1.7 Tổng hợp hợp chất 25 10 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp crown ether aminoacid 28 10 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32) 11 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp hợp chất azacrown (36) 12 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp hợp chất vịng chứa nhóm amide (39) 13 Sơ đồ 1.12 14 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vịng kiểu cua 15 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp azacrown ether dựa phản ứng Petrenko–Kritchenko 16 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether 35 Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko 36 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (78) 37 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (80) 37 Sơ đồ 3.5 Tổng hợp hợp chất (81) 38 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp hợp chất lai 83 42 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp hợp chất lai 84 44 Sơ đồ 3.8 Tổng hợp hợp chất lai 85 47 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hợp chất Hình 1.2 Cấu trúc tetrame ethylene oxide (5) Hình 1.3 Cấu trúc hợp chất nonactin (10) Hình 1.4 Cấu trúc azacrown ether với Ag (I) 17 Hình 1.5 Cấu trúc cholestanyl 18 Hình 1.6 Cấu trúc PCE 18 Hình 1.7 Cấu trúc 12-crown-4L, 15-crown-5L NAP5 19 Hình 1.8 Cấu trúc crown ether mạch hở 19 Hình 1.9 Cấu trúc 21-crown-7 20 Hình 1.10 Cấu trúc chất hoạt động bề mặt MLM 20 Hình 1.11 Cấu trúc dẫn xuất ure crown ether 21 Hình 1.12 Cấu trúc hợp chất 61 62 22 Hình 1.13 Cấu trúc dẫn xuất actinocin có chứa benzo-15-crown-5 benzo-18-crown-6 22 Hình 1.14 Cấu trúc hợp chất 67 23 Hình 1.15 Cấu trúc perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) 23 Hình 1.16 24 Hình 1.17 Cấu trúc Boc-CEHR Arg-CEHR 25 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 81 38 Hình 3.2 Phổ IR hợp chất 81 40 Hình 3.3 Phổ MS hợp chất 81 41 viii Phụ lục Phổ giãn 1H hợp chất 81 PL-6 Phụ lục Phổ 1H hợp chất 83 PL-7 Phụ lục Phổ giãn 1H hợp chất 83 PL-8 Phụ lục Phổ giãn 1H hợp chất 83 PL-9 Phụ lục 10 Phổ 1H hơp chất 84 PL-10 Phụ lục 11 Phổ giãn 1H hơp chất 84 PL-11 Phụ lục 12 Phổ MS hơp chất 84 PL-12 Phụ lục 13 Phổ IR hợp chất 85 PL-13 Phụ lục 14 Phổ 1H hợp chất 85 PL-14 Phụ lục 15 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-15 Phụ lục 16 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-16 Phụ lục 17 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-17 Phụ lục 18 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-18 Phụ lục 19 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-19 Phụ lục 20 Phổ MS hợp chất 85 PL-20 ... Thùy Ninh Lớp: CHE18B, Khóa 2018-2020 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER Chuyên ngành : Hóa hữu Mã số : 8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Cán hƣớng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Dũng... hợp hợp chất lai azacrown ether (83) 38 3.2.1 Tổng hợp hợp chất 81 38 3.2.2 Tổng hợp hợp chất lai 83 41 3.3 Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN nitơ 44 3.3.1 Tổng hợp hợp... nhƣ khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ phần crown ether (A) dị vịng chứa nitơ (B) Vì vậy, chúng em chọn đề tài ? ?nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất azacrown ether? ?? nhằm tìm kiếm dẫn xuất có khả