Phương phốp nghiên cứu: Xây dựng va chứng minh mô hỉnh lý thuyết; thiết kế và bao Che các viên nén hệ cốt trơ 1 lớp, 2 lớp với chất mô hỉnh là sunset yellow; sử dụng máy đo độ hòa [r]
(1)Đại học Dược Hà Nội A: Physicochemical and Engineering Aspects, 474 Dp
2
Lê Phương Linh (2013), "Nghiên cứu yếu 63-70tố ảnh hường đến chất lượng liposome AI Abraham s A et (2005), "The liposomal doxorubicin’1, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại formulation of doxorubicin", Methods in enzymoloqy
học Dược Hà Nội pp 391 p 71
3 Abe Kozue, Higashỉ Kenjirou, Watabe Keiko, Stewart John Charles Marshal! (1980) Kobayashi Ai Limwikrant Waree, Yamamoto Keiji, "Colorimetric determination of phospholipids With Moribe Kunikazu (2015), "Effects of the PEG molecular ammonium ferrothiocyanate", Analytical biochemistry weight of a PEG-lipid and cholesterol on PEG chain 104(1) pp 10-14
flexibility on liposome surfaces", Colloids and Surfaces
Nguyễn Văn Mạnh (Sinh viên D ược 4, khoa Y Dược, đ i họ c Quốc Gia Hà Nội) Nguyễn Thu Hương (Sinh viên D ược 4, khoa YDưiỵc, đ i họ c Quốc Gia Hà Nọt) x Phan Kể Sơn (Sinh viên Dược 4, khoa Y D ợ c, đ i họ c Quốc Gia Hà Nọi) GV hư ng dần: PGS TS Nguyễn Thanh Hài (Phó chủ nhiệm khoa Y D ợ c, Đại họ c Qc Gia Hà Nộ í) TĨM TẤT
Mụĩ !iêu,:
ĩ âỵ
dựĩ ? mơ hình độn9 h? ° giàl phón9 ké0 dài viên đa lớP dự®trênđộng
học Higuchi Thiết kế các mơ hình thực nghiệm để đânh giá tính phù hợp mơ hình động học ắă xây dựng được.Phương phốp nghiên cứu: Xây dựng va chứng minh mô hỉnh lý thuyết; thiết kế bao Che viên nén hệ cốt trơ lớp, lớp với chất mô hỉnh sunset yellow; sử dụng máy đo độ hòa tan để đánh giá động học giai phónq sunset yellow từ mẫu viên bào chế đuực.
Kết quà: Xày dựng mơ hình lý thuyết động học Higuchi m rộng cho hệ cốt trơ nhiều lớp chứng minh giài phóng dược chắt từ hệ cốt nhiều lớp thực tế tuân thèo mô hỉnh xây dựng vơi hệ so tương quan lớn.
Kết luận: Mơ hình động học Higuchì mở rộng giúp tiết kiệm thời gian thí nghiệm đánh giá tối ưu hód giải phóng dựợc chất từ viên cốt nhiều lớp Bằng cách điều chỉnh độ dày nồng đọ dược chắt giữa lớp viên bào chế mẫu viên có động học giải phóng gần với động học bậc khơnQ -tuyến tính theo thời gian.
Từ khóa: Higuchi, cốt nhiều lớp, kiểm sốt giải phóng thuốc, giải phóng kéo dài. SUMMARY_" _ _
SUSSTAINED RELEASE KINETIC OF DRUG FROM MULTI-LAYER MATRIX TABLETS Nguyen Van Manh(4! year student, VNU School of Medicine and Pharmacy)
Nguyen Thu Huong(4th year student VNU School of Medicine and Pharmacy Phan Ke Son(4lhyear student, VNU School of Medicine and Pharmacy)
Instructor: Associate professor, PhD Nguyen Thanh Hai (VNU School of Medicine and Pharmacy)
O bjects: Building the kinetic mode! for sustained release of drug from muiti-layer tablets based on Higuchi model Designing experiments to assess the rate of drug release from multi - layer cot tablets
Method: Building and demonstrating the logical model of multi-layer tablets by mathematical analysis Designing and manufacturing one-layer and two-layer cot tablets with sunset yellow as a drug model Assessing kinetic models of tablets by solubility machine
Res“ lts : Designed a logical Higuchi model for multi-layer cốt tablets Demonstrated the relationship between drug delivery from cot tablets and Higuchi model
C onclusion: Higuchi model is a sharp tool to save time and experiments in assessing and optimizing the drug delivery o f muiii-layer tablets The release of drug from muiíi-ỉayer cốt tablets is nearly liner with time
Keywords: Higuchi, mulìi-iayer cốt, controlled drug delivery, sustained release.
ĐẠTVANĐỊỀ ^ ^ vào năm 1960 (M=k.t1/2; iVI lượng dược x Khoa học bào chế thuốc có bước phát chất giải phóng; k hệ số tỷ lệ; t thời gian - Hình tríến mạnh thời gian qua Các dạng thuốc giải 1(b)) Mơ hình tốn học (động học Higuchị) cho thấy phóng có kiểm sốt ngày khắc phục dừợc chất giải phóng từ cốt trơ ty lệ với can bâc nhược điểm vốn có dạng thuốc qui ước hai thời gian
Mọt số dạng bào chế giải phóng kéo dài Đề tài nghiên cứu tiến hành nhằm khẳng vien cot trơ (hình
1 (a)), có cấu tạo ià viên nén
định giả thiết khoa học với nội dung nghiên chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan cứu chính: (2)- Thực nghiệm để chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng
- Đề xuắt viên giải phóng kéo dài theo chế cốt trơ đa lớp có ổộng học giải phóng xấp xỉ bậc không
c ỏ t trơ không tan
\
í i ũ E ũ n n nr Ĩ M R r a u E L
í
Dược chãt cồt
(a) Mơ hình viên cốt trơ
S - L
*
x-ữ
STT Thành phần Số lượnq cho 100 gam hạt (cj)
1
Canxidihydrophosphat
70
2
Lactose 24 hoăc 203 Ethyl cellulose
4 Còn 96% 25
5 Sunset yellow Thay đối (iớp ngoài) (lớp trong)
6
Magnesi stearat1
- Phương pháp dập viên
+ Dập viên lớp: chày mm, khối iưựng viên 180 mg
+ Dập viên hai iớp: Dập viên thứ chày cối mm, dập viên tàn hai chày 11 mm, loi có viên nhân đường kính mm dập
- Đánh giá độ hỏa tan sunset yellow từ viên: íhử thiết bị cánh khuấy, dùng 900 ml nước íàm mơí trường hịa tan, định kỳ định lượng sunset yellow hòa tan bang phương pháp đo quang
- Các phương pháp đánh giá tương quan mô hỉnh Higuchi
Dựâ vào hệ số tương quan R2, dựa vào hệ số AIC tinh dựa phần mềm Math CAD
- So sánh đồ thị giải phóng dược chất sử dụng chì s ố f2
-
(b) Mô hỉnh Higuchi dùng để xây dựng mô hinh động học giải phóng
Hình Viên dạng cốt trơ động học Hỉguchi
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
1 Nguyển liêu, thiết bị
Viên dạng cốt trơ, cốt irơ đa lớp động học giải phóng từ viên
Canxi dihydrophosphat; lactose; ethyl cellulose (EC); ethanol đạt tiêu chuần dược dụng
-Máy dập viên chày
Máy đo độ hịa ían Vaíken; máy đo phổ u v - Vis Phương pháp nghiên cứu
- Sử dụng phươnc) pháp giải tích đại số để xây dựng mơ hinh lý thuyet
- Phương pháp bào chế viên cốt, cốt đa lớp
Các mẫu viên bào chế phương pháp xát hạí ướt với dung dịch EC ethanol ià tá dược dính Cơng thức bào chế trình bày bảng
f = 50 ìo g {
100
}Trong đó:
n: số điểm iẩy mẫu; jRt : phần trăm dược chất hòa tan thời điểm t mẫu đối chiếu; T t : phần trăm dược chất hòa tan thời điểm t mẫu thử
Tiêu chuẩn đặt ra: hai đồ thị coi tương tự nằm khoảng từ 50-100, giá trị lớn hai đồ thị càncj giống nhau,
KÉT QUẢ VA BÀN LUẬN
1 Mơ hình động học lý th u yế t q trình giải phóng dược chất từ viên lớp.
Sư dụng mơ hình Higuchl, thuổc coi giải phóng theo iởp, iớp hết tới lớp Như ta có íhể phân cốc vùng giả định sau (như hình 1(b))
Dịng chất lỏng thẩm vào hịa tan dược chất, với độ tan cùa thuốc khoảng < X < s (trong khoảng thuốc hòa tan hoàn toàn) c = c „ Theo chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan giảm đạt c =
0 liên bề mặt viên mơi
trường hịa tan Trong khoảng thể tích s < X < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả hòạ ían hồn tồn chất tan, cịn tồn hạt chát rắn chưa bị phân rã hoàn toàn Trong khoảng này, dung dịch ở trạng thái bão hịa Trong khoảng thề tích X > L, chưa có nưởc thấm vào, chưa có hịa tan chất tanPhân tích hỉnh vẽ, biến thiên nồng độ đơn vị thể tích, dM, cùna với biến thiên độ dày vùng dị thể phân từ thuoc chưa bị hịa tan hồn tồn, dh, cho b i:
c
dM = A ả h — — d h (X)
2
Lầy tích phân phương trình (1) thay giá trị h
M = Ụ (
2
A - C s)D mCst = K ự t
(2
)Đây phương trình Higuchi Để íhiết lập phương trình ta phải chấp nhận mộí số điều kiện gần ốúng sau “ điều kiện giả ổn định Higuchi
2 Xây dựng m hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp
(3)-Như viên dạng cốt mộỉ lớp lượng dược chấỉ giải phóng giảm dần theo thời gianĐể iàm rõ, xét tính tốn minh họa cho hệ cốt hai lớp lớp có nồng độ khác hướng tâm nồng độ cao, sau mở rộng trường hợp tồng quát với n lớp:
(a) Hệ cốt hai lớp với nồng độ ỉhuốc ban đầu lởp khác nhàu
r - v
1 -, - r
» o 1 c u
- i , —
Ị - - l
(b) Các giai đoạn giải phóng dược Chat từ hệ cốt hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ lớp thứ hai A i, A2 bề dày tương ứng li l2
Hình 2: Viên dạng c ố t hai lớp
Trước hết quay trở lại với mơ hình Higuchi cổ điển phân bố chất tan !à đồng nhất, khĩ phân bố chất tan tuân theo phương trình sau:
Khi
dỡ tốc độ giải phóng khơng thứ
ngun
(với í: bề dày lớp chất ban đầu theo mơ hình) Từ (1) (2) ta cố:
~ .- (
3
)D , c s t =
Với Qỵ thời gian để giải phóng hồn tồn hết chất tan mà điều kiện giả định Higuchi tồn
D u 1 (A
õ b r - T (4 )
ỉ s2 2
\cr
,Từ phương trình Higuchi chứng minh:
d(<7ì>
d 9
( Ế D
-2
t.r t ỉ2(5)
I2
r-Từ mối tương quan mơ hình cổ điển mở rộng với hệ cốt hai lớp Trường hợp đưực minh họa hình
2(a); (b) ià mơ hình cốt gồm
2
lớp đối xứng có bề dày lần íượt ỉịV ỉ-?, nửa chứa hàm lượng chất tan A ĩ A2 tương ứngVới điều kiện vật liệu polymer cua cốt lớp giống nhau, thông số Cs D không đổi suốt trinh; lượng chất tan lớp bên ngồi so với lớp bên Ta chia trinh giải phóng thành giai đoạn
T (1)v (2) ta có: ' ' ;L \ — —
y - («) 08 l í â l
f i t 2 t
Với Mt : lượn chất tan giải phóng qua đơn vị diện tích be mặt thơi gỉan t
=> ^ Ẳ\ tốc — Ê: tốc giải phóng chất tan.đơ aiải Dhóna chất tan
d ĩ
Để tiện dễ dàng írong việc thể mối tương quan giưa lượng thuốc giải phóng íheo thơi gian, từ chứng minh tính ưu việt mơ hình mờ rộng so với mơ hình cổ điển, sử dụng đại lượng không thứ nguyên
Đặt: d = đại iượng thời gian không thứ nguyên
ỉ ị I z I _ I
Từ ta lập mơi quan hệ hai đại iượng không thứ nguyên iần lượt tốc độ giải phóng va thời gian.Tương tự vạy ta tìm mối lien hể hai đại lượng kì thời gian khác
❖ Trong khoảng thời gian u < t < t2 tương ứng với ỉ t < s < l 2'
dMt
I
(7)ở thời điểm t > t2 tồn lượng chất tan cịn lại giải phóng, hiển nhiên, lúc tốc độ giải phóng đồng không phụ thuộc vào phân bố chat tan ban đầu Lúc tốc độ giải phóng cho
á G v r ) V c - i r
*1
1 )
2(í9
•exp Bỉ)
ảQ n L -i 2n — ‘ V
«=1
Khi mở rộng với lớp n lớp tiếp tục ta thu được:
❖ Trong khoảng thời gian t , < t < t 3tương ứng với 12 < S < ỉ 3
Từ phương trình (5) vởi A - A 3, lấy tích phân vế sử dụng kiện S s i j
4 Ij tạ it = t2.
(4)-Với biến đổi tương tự, dễ dàng thu biểu thức tốc độ giải phóng không thử nguyên &2 < < &2
d( Ò )
I[ C fi» I A l f a !
fry
Ú6 , ^ r r Ị6 - - 7
1
- í k i S Ũ —- 9 , \ 1 } 1 2
Như íheo cách chứng minh hồi quy ta có thề dễ dàng tính tốn íìm mối quan hệ íhời gian tốc độ giải phóng thuốc giai đoạn mà điều kiện giả ổn định tri
Mở rộng cho trường hợp n iớp:
T ố c đ ô g i-ấ i p h ó n g th e o d a n g k h ô n g t h ứ
M atrix lớp M a tm hai lóp
M
ắ&
• ± I ã
3 Các th í nghiệm chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng
Dập mẫu vien lớp viên lớp theo phương pháp mơ tả, đánh giá độ hịa tan cùa sunset yellow từ viên Kếí q trình bày hình 3;
Hình 4: Dựợc c h ấ ỉ giải phóng theo ỉh i gian viên c ố t c ổ t trơ lớp lớp
n g u y ê n t i t h i ă iê m t :
Khác với viên cốt cốt trơ lớp, bị giảm dần tốc độ giải phóng theo thời gian, giải dược chất viên lớp gần tuyến tính theo thời gian với R2 = 0.972, điều phù hợp với tính tốn lý thuyểí chứng minh phần trước
Các thí nghiệm thực lặp lại Khi so sánh đồ thị, giá trị tương đồng đồ íhị ú - 89
BÀN LUẬN VÀ KET LUẬN
Các tính tốn nói chỏ thấy biến đổi không gian phân bố cốt ban đầu cách hợp iý làm giảm nhẹ biến thiên cùa tốc độ giải phóng theo thời qian Khi xử lý khéo iéo tham số liên quan, ta cỏ the làm cho đồ thị tốc độ giải phóng thuoc theo thời gian gần với độnạ học bậc không Tuy mặt kĩ thuậC phương pháp cot nhiều lớp hồn tồn khẩ íhl (kĩ thuật co-extrusion), cần phải làm chủ nhiều điều kiện thực nghiệm ổể từ phương trinh Higuchi khơng bị sai số nhiều
Mộ hình động học Higuchi mở rộng giúp tiết kiệm
(a) tính theo íhời gian
: *<T5 *30 ; Xra
• o o ,r
<“ >• Ì
~ o
: Ỉ &
(b)
4
20
f t * - 8
Căn bậc hai thời gian {fì1/2 tính theo bậc hai thời gian
Hình 3: Lipợng dư ợ c chất giải phóng theo thờ i gian viên c ố t c ố t trơ lớp
Với giải phóng tuyến tính theo bậc hai thời gian(R = 0.9838) va số AIC thấp nến viên giải phóng dược chất từ viên cốí cốt trơ iớp phù hợp với mơ hình động học Higuchi
các lớp viên cốt ta thu giắi phóng gần với đơng học bậc khơng - tuyến tính theo thời gian
LỜI CẰM ỠN
Xin cảm ơn Bộ môn Bào chế Công nghệ Dược phẩm, Bộ môn Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc, Khoa Y Dược, ĐHQGHN giúp đỡ chúng tơi hồn thành đề tài
TÀI LIỆU THAM KHẢO
lA rb a b i, s., Sahỉmi, M-, 1991 Computer- simulaíions of catalyst deactivation I Model formulation and validation Chem Eng Sci 46, 1739- 1747
2 Borgquist, p., Zackrisson, G., Nilsson, B„ Axelsson, A., 2002 Simulation and parametric study of a film-coated controlled-release pharmaceutical J Control Release ,2 -2
3 Crank, J., 1984 Free and moving boundary problems Clarendon Press, Oxford
4 Frenning, G., 2004 Theoretical analysis of the release of slowly dissolving drugs from spherical cot systems J Control Release 95,109-117