Nghiên cứu căn nguyên của các vụ dịch cúm người đầu những năm 2000 tại Miền Bắc Việt Nam

Nghiên cứu căn nguyên của các vụ dịch cúm người đầu những năm 2000 tại Miền Bắc Việt Nam Nghiên cứu căn nguyên của các vụ dịch cúm người đầu những năm 2000 tại Miền Bắc Việt Nam Nghiên cứu căn nguyên của các vụ dịch cúm người đầu những năm 2000 tại Miền Bắc Việt Nam luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN HỌA MI NGHIÊN C U CƠ CHẾ PHẢN NG GIỮA MỘT SỐ KHÁNG SINH β-LACTAM VÀ ENZYM PBP2a BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA TIN U N ÁN TIẾN S HÓA HỌC Hà Nội – 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN HỌA MI NGHIÊN C U CƠ CHẾ PHẢN NG GIỮA MỘT SỐ KHÁNG SINH β-LACTAM VÀ PBP2a BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HĨA TIN Chun ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số: 62 44 31 01 U N ÁN TIẾN S HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS.TSKH ĐẶNG ỨNG VẬN GS.TS TRƯƠNG NGUYỆN THÀNH Hà Nội – 2012 MỤC LỤC STT NỘI DUNG TRANG DANH MỤC CÁC BẢNG 05 DANH MỤC CÁC HÌNH 06 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN 09 MỞ ĐẨU 11 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 14 CHƢƠNG 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ PHƢƠNG 25 PHÁP TÍNH 2.1 MƠ PHỎNG ĐỘNG LỰC CƠ HỌC PHÂN TỬ (MM/MD) 25 2.1.1 Mẫu học phân tử (M/M) 26 2.1.2 Phƣơng pháp động lực phân tử MD 38 2.2.2 Cơ cở phƣơng pháp tính gần lƣợng tử 52 2.3 PHƢƠNG PHÁP QM/MM (HYBRID QUANTUM 65 MECHANICS/MOLECULAR MECHANICS) 2.3.1 Phƣơng pháp lai hóa QM/MM ONIOM CHƢƠNG 3: CHUẨN BỊ INPUT VÀ CÁC ĐIỀU KIỆN 79 89 NGHIÊN CỨU CHO HỆ CỤ THỂ 3.1 ĐIỀU KIỆN TÍNH VỚI PHƢƠNG PHÁP MM/MD 89 3.1.1 Nghiên cứu đặc điểm tâm hoạt động khe hẹp 89 gần tâm 3.1.2 Nghiên cứu tính hoạt động protein phối tử 94 3.1.3 Tính lƣợng tự gắn kết methicillin 96 nitrocefin lên cấu trúc khác protein PBP2a 3.2 ĐIỀU KIỆN TÍNH VỚI PHƢƠNG PHÁP QM/MM 98 (ONIOM) 3.2.1 Các mơ hình tâm hoạt hóa 98 3.2.2 Các mơ hình enzym 99 4.1 CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 103 KẾT QUẢ TÍNH MM/ND 103 4.1.1 Về tồn khe hẹp gần tâm hoạt động 103 SER403 PBP2a 4.1.2 Về tính linh động phối tử axit amin vùng 108 tâm hoạt động phức axyl phức michaelis methicillin(MC1) nitrocefin (NC1) với PBP2a 4.1.3 Năng lƣợng tự gắn kết nitrocefin methicillin 114 lên cấu trúc khác PBP2a 4.2 KẾT QUẢ TÍNH QM/MM 119 4.2.1 Đƣờng lƣợng phản ứng mơ hình tâm hoạt hóa 4.2.2 Đƣờng lƣợng phản ứng mơ hình 126 protein 4.2.3 Lý cho khác biệt hoạt tính MC1 130 NC1 4.2.4 Thảo luận 134 KẾT LUẬN 136 TÀI LIÊU THAM KHẢO 140 PHỤ LỤC 154 DANH MỤC CÁC BẢNG TÊN BẢNG STT Bảng 4.1 Các liệu phức michaelis tính tốn Trang 94 phần mềm AutoDock GROMACS Bảng 4.2 RMSF (nm) véctơ riêng (nm2) phối tử Ser403 103 phức michaelis khe β3Z mở PBP2a* với meticillin nitrocefin Bảng 4.3 So sánh thành phần lượng tự gắn kết * 104 (kJ.mol-1) Bảng 4.4 Năng lượng tương đối (kcal/mol) phức phản ứng, 111 trạng thái chuyển tiếp, trạng thái trung gian, sản phẩm phản ứng MC1 NC1 Bảng 4.5 Năng lượng tương tác tĩnh điện tương tác vdW 118 nguyên tử QM môi trường Protein (kcal/mol) Bảng 4.6 Góc căng phối tử (theo độ), 121 xác định hình 4.10 Bảng4.7 Điện tích nguyên tử Mulliken meticillin 122 Bảng 4.8 Điện tích nguyên tử Mulliken nitrocefin 122 Bảng 4.9 Điện tích ngun tử Mulliken mơ hình SER403 123 DANH MỤC CÁC HÌNH STT TÊN HÌNH Trang Hình 1.1 Ảnh SEM hiển vi meticillin- kháng Staphylococcus aureus Hình 1.2 Cấu trúc phức axyl hóa 1MWU từ ngân hàng liệu protein data bank Hình 1.3 Sản sinh men β-lactamase có khả xúc tác thủy phân β- lactam Hình 1.4 Cơ chế axyl hóa nhóm cacbonyl β-lactam bị 11 cơng SER403 tâm hoạt hóa Hình 1.5 Các chất MC1 NC1 12 Hình 2.1 Các loại lượng mẫu MM: 16 a: kéo căng, b: góc liên kết, c: góc nhị diện, d: Coulomb Hình 2.2 Sự khác biệt Morse (đường nét liền) điều hồ 17 (đường nét rời) Hình 2.3 Biến thiên lượng góc nhị diện có 1, hàng rào 18 Hình 2.4 Mẫu tương tác site-site hai phân tử lưỡng nguyên R: 20 khoảng cách tâm khối; r1A2B r2A1B : khoảng cách site không phân tử 10 Hình 2.5 11 Hình 2.6 Minh hoạ hai phương trình Newton 28 Thuật tốn bước nhảy ếch để tính tích phân phương trình 32 Newton (trục t xác định giá trị số tính tích phân) 12 Hình 2.7 Các dạng lai hóa tự nhiên: Rồng từ thời Lý, chạm 55 khắc Nghê mái đình 13 Hình 2.8 Minh họa phân lớp tính tốn ONIOM 14 Hình 3.1 Cơ chế axyl hóa nhóm (OH) SER403 79 73 PBP2a cơng nhóm (CO) cacbonyl -lactam 15 Hình 3.2 Nếp gấp β3 (gồm axit amin 594-603); cuộn Z (bao gồm 81 axit amin 436 đến 448) 16 Hình 3.3 Cấu hình PBP2a (vùng mầu đậm nhạt), PBP2a* (mầu 82 đậm) Ser 403 (các cầu) 17 Hình 3.4 RMSD meticillin phức axyl với PBP2a nhận 83 khớp bình phương tối thiểu MC1 với cấu hình ban đầu PBP2a đầy đủ (mầu nhạt) với riêng phân mảnh PBP2a* (mầu đậm) 18 Hình 3.5 Mơ hình phối tử tính tốn QM 19 Hình 3.6 Cấu trúc X-ray PBP2a phức với MC1 (mã 90 89 PDB 1MWU) 20 Hình 4.1 Minh họa trạng thái khe hoạt động Trạng thái mở 93 (mầu sẫm) cấu trúc phức acyl metixilin trạng thái đóng (mầu nhạt) cấu trúc apo protein Các axit amin Glu447 Thr444 thuộc cuộn Z axit Lys597 Ala601 21 Hình 4.2 RMSD khung protein (trên) phối tử (dưới) nhận 98 cách khớp bình phương tối thiểu với khung protein ban đầu phức acyl, phức Michaelis khe β3Z mở cấu trúc apo 22 Hình 4.3 Sự sai lệch khoảng cách Cα trung bình (nm) axit 100 amin xoắn α2 đầu N (3 nhóm đồ thị bên trái hình trên) nếp gấp β3 (6 nhóm đồ thị tính từ trái qua hình trên) xoắn α2 đầu N nếp gấp β3 23 Hình 4.4 Phân tích RMSF RMSF trung bình/axit amin cấu trúc 101 apo (đường liền), phức acyl PBP2a* với MC1 (hình trịn) NC1 (hình vng) phức Michaelis khe β3Z mở PBP2a* với MC1 (hình tam giác) NC1 (hình thoi) Hình cùng: nếp gấp β3 cuộn Y; hình giữa: cuộn Z; hình cùng: xoắn α2 đầu N 24 Hình 4.5 Đường lượng phản ứng (kcal/mol) mơ hình QM 111 tâm hoạt hóa 25 Hình 4.6 Các cấu hình tối ưu (khoảng cách liên kết, đơn vị Å) 113 phản ứng MC1 mơ hình enzym ONIOM(DFT:MM) mơ hình QM tâm hoạt hóa (trong ngoặc đơn) 26 Hình 4.7 Các cấu hình tối ưu (các khoảng cách liên kết, đơn vị Å) 114 phản ứng NC1 với mơ hình enzym ONIOM(DFT:MM) mơ hình QM tâm hoạt hóa (trong ngoặc đơn) 27 Hình 4.8 Chồng chập vị trí cấu trúc X-ray (mã 1MWU theo PDB) 116 cấu trúc sản phẩm tối ưu (P) ONIOM (màu đỏ nguyên tử Cacbon, cầu màu trắng cấu trúc X-ray, dạng que cấu trúc ONIOM) 28 Hình 4.9 Các axit amin chìa khóa xung quanh phối tử TS1 29 Hình 4.10 Xác định góc căng phối tử MC1 NC1 mơ 120 119 hình đơn giản hóa 30 Hình 4.11 Bền hóa cộng hưởng Int’ NC1 121 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG U N ÁN KÝ HIỆU DIỄN GIẢI SA Chủng vi khuẩn tụ cầu vàng Staphylococcus aureus QM/MM Lai hóa học phân tử kết hợp với học lượng tử MM/MD Động lực học học phân tử ONIOM Our own N-layered Integrated molecular Orbital molecular Mechanics MM PBP2a Cơ học phân tử molecular mechanics Protein Binding penicillin 2a (protein liên kết với penicillin 2a kháng thuốc) MRSA Chủng vi khuẩn tụ cầu vàng kháng methicillin PBP Protein liên kết với penicillin DFT Lý thuyết phiếm hàm mật độ Density Functional Theory NR Phức michaelis Phức axyl cấu trúc apo 1MWU Phương pháp Newton-Raphson Phức khơng cộng hóa trị Phức cộng hóa trị Cấu trúc enzym PBP2a chưa phản ứng với cấu tử Phức axyl hóa methicillin với protein binding penicillin 1MWS Phức axyl hóa nitrocefin với protein binding penicillin PBP2a* Phần protein PBP2a bao gồm axit amin 310 đến 668 cắt 300 axit amin từ 27 đến 300 SER403 Axit amin SERINE vị trí thứ 403 chuỗi protein PBP2a MC1 Methicillin NC1 Nitrocefin MM-PBSA Molecular Mechanics- Poisson Bolzmann Surface Area MD Molecular Dynamics – Động lực học phân tử QM Quantum mechanics – Cơ học lượng tử MM+, AMBER, BIO+ Tên riêng trường lực (CHARMM), OPLS MM+ AMBER BIO+ (CHARMM) Merck Molecular Assisted Model Building and Energy Refinement Chemistry at HARvard Molecular Mechanics OPLS Optimized Potential for Liquid Simulations UHF Unrestricted Hartree-Fock - Phương trình Hartree-Fock cho cấu hình khơng hạn chế RHF Restricted Hartree-Fock - Phương trình Hartree-Fock cho cấu hình hạn chế RMSD Độ sai lệch bình phương trung bình (root mean square deviation) RMSF Độ sai lệch độ lệch bình phương trung bình (the root mean square fluctuation) MO-LCAO Obitan phân tử dạng tổ hợp tuyến tính obitan nguyên tử SCF Phương pháp trường tự hợp LA Nguyên tử kết nối LAC Nguyên tử liên kết với nguyên tử kết nối the link atom connection LAH Nguyên tử thay the link atom host 10 O 32.851267 35.081663 88.670644 H 29.583429 25.188022 85.568479 N 30.149102 37.855846 85.648975 S 32.610271 21.743129 86.058841 O 29.246799 38.252952 84.902787 O 31.006648 38.592882 86.148415 ===TS1 (NC1, QM) === C 28.836667 27.183105 87.547466 H 24.214635 25.554408 87.125876 H 28.594251 27.399702 88.590977 C 24.488100 26.480724 86.603796 C 29.227158 29.982034 86.730297 H 24.799644 26.242872 85.577540 C 28.185643 25.881329 86.982533 H 23.611340 27.139014 86.563570 H 27.536809 25.385407 87.703845 O 25.540874 27.128707 87.298211 C 29.948008 22.680589 85.890724 H 25.562193 28.253256 86.938103 H 29.270826 21.958296 85.413724 S 30.470500 27.478464 87.287152 H 30.421015 23.245640 85.080134 N 27.825406 28.046704 87.103865 C 30.431935 29.329428 87.397615 C 27.969366 29.322247 86.678664 H 30.460835 29.574666 88.466421 O 27.025019 26.620688 85.303041 H 31.351517 29.728656 86.958886 C 28.999773 23.720441 87.351346 C 33.111505 20.847379 87.459359 O 28.868649 23.484373 88.547926 H 34.125450 20.478199 87.534610 C 30.816456 22.031013 86.783268 C 32.088446 20.721834 88.356651 C 26.695506 29.921934 86.026432 H 32.188361 20.203875 89.305015 O 26.792909 30.885449 85.267696 C 30.879562 21.346823 87.920804 O 25.586585 29.363305 86.380438 H 29.957196 21.373021 88.487731 C 30.371007 33.613639 86.564261 C 27.424238 26.832218 86.016242 C 31.374294 34.538406 87.013984 C 29.281866 31.394349 86.488647 C 30.288202 36.400021 85.949626 H 28.405879 31.765732 85.968187 N 32.527962 34.144351 87.827759 C 30.305587 32.237879 86.836843 O 32.891053 32.963177 87.833813 H 31.157094 31.859054 87.380407 O 33.110709 35.028228 88.467526 C 29.315567 34.220236 85.688844 N 30.252718 37.813742 85.631865 H 28.582740 33.561983 85.237477 O 29.311288 38.226317 84.942318 C 29.250604 35.563157 85.395689 O 31.158711 38.537027 86.063587 H 28.485364 35.956563 84.737932 C 28.751471 27.256956 87.893667 C 31.192186 35.955343 86.789282 H 28.716276 27.504169 88.959558 H 31.916241 36.629048 87.224698 C 29.160211 30.007739 86.911833 N 29.025341 24.896409 86.359058 C 27.985906 25.956582 87.492598 163 H 27.427644 25.538465 88.329279 O 25.879656 26.117696 86.573645 C 29.511954 22.661391 86.363547 H 26.164832 28.548278 88.194811 H 28.728432 21.891330 86.311245 S 29.449716 27.863722 85.383109 H 29.602830 23.081158 85.355955 N 27.763616 28.286725 87.515721 C 30.390956 29.311596 87.480510 C 27.917345 29.590529 87.392701 H 30.526351 29.554767 88.542025 O 27.181636 25.310707 84.912080 H 31.282296 29.675860 86.960553 C 29.160019 23.676603 86.975621 C 33.079314 20.949787 86.777980 O 28.211246 23.200722 87.589965 H 34.035608 20.535422 86.488283 C 30.932037 21.921766 87.454772 C 32.542390 21.064546 88.029299 C 26.696225 30.307303 88.006987 H 33.049865 20.729090 88.928098 O 26.543185 31.506331 88.134441 C 31.251128 21.677060 88.032857 O 25.761604 29.437456 88.411367 H 30.659613 21.871672 88.918618 C 30.263030 33.838915 86.319787 C 27.170146 26.844252 86.497571 C 31.384604 34.628095 85.850262 C 29.246611 31.405671 86.648188 C 30.346950 36.700674 86.521728 H 28.334250 31.830558 86.250992 N 32.574080 34.057783 85.231026 C 30.343891 32.208977 86.868566 O 32.599765 32.851874 84.942808 H 31.233975 31.797050 87.316213 O 33.535504 34.808442 84.999599 C 29.336239 34.203576 85.769202 N 30.388210 38.136762 86.618452 H 28.568372 33.555556 85.363633 O 29.412809 38.712578 87.128001 C 29.283833 35.542600 85.464623 O 31.388128 38.735562 86.193700 H 28.489999 35.947384 84.848991 C 28.754271 27.379723 87.055382 C 31.322110 35.901027 86.723054 H 29.622809 27.368297 87.732547 H 32.089720 36.560933 87.100866 C 28.995122 30.279696 86.759191 N 28.678374 24.916610 86.785911 C 28.208295 25.932525 87.032646 H 28.671703 25.023482 85.776965 H 27.825355 25.715380 88.032480 S 32.008449 21.600140 85.575331 C 30.288925 22.802318 86.412728 H 29.828234 22.181912 85.631096 ===Int (NC1, QM) === H 31.047662 23.416320 85.915770 H 24.590540 25.013817 85.359190 C 30.052284 29.479079 86.019197 C 24.750674 26.043960 85.689348 H 30.947360 29.302799 86.629615 H 24.909894 26.679934 84.814659 H 30.378787 30.025623 85.130196 H 23.900352 26.399281 86.272051 C 32.576817 20.605319 88.814379 164 H 33.477448 20.161554 89.216905 C 30.820182 21.783252 87.436179 C 31.287168 20.456302 89.241301 C 26.798364 30.208967 88.133834 H 31.007835 19.835785 90.086745 O 26.604490 31.417946 88.232376 C 30.348632 21.203916 88.465062 O 26.023517 29.243846 88.510452 H 29.281106 21.234272 88.644528 C 30.217832 33.873933 86.302316 C 27.054683 25.743021 86.036453 C 31.295854 34.705612 85.816529 C 29.118408 31.676388 86.803186 C 30.140314 36.736258 86.409206 H 28.324965 32.180477 87.337536 N 32.521425 34.179577 85.222234 C 30.168588 32.423098 86.263386 O 32.588681 32.982030 84.912279 H 30.986074 31.910338 85.785706 O 33.463456 34.963573 85.032601 C 29.195182 34.624203 86.886174 N 30.100374 38.177881 86.455908 H 28.313344 34.104889 87.240654 O 29.090336 38.714302 86.936623 C 29.219445 35.988116 86.990143 O 31.069831 38.814082 86.018149 H 28.388806 36.534612 87.419655 C 28.886236 27.311769 87.154341 C 31.412782 36.019122 85.961542 H 29.731709 27.221509 87.851685 H 32.275544 36.561509 85.603534 C 29.154074 30.259324 86.862300 N 29.290939 25.011837 86.738868 C 28.260810 25.901871 87.048284 H 29.985512 25.335710 86.076566 H 27.840607 25.652471 88.026265 S 32.664773 21.674254 87.448670 C 30.185605 22.680998 86.403442 H 29.677321 22.074273 85.640864 ===TS2(NC1, QM) === H 30.955205 23.258301 85.879912 H 24.529123 25.467121 85.346624 C 30.243589 29.448134 86.187433 C 24.883777 26.462393 85.629687 H 31.098137 29.253148 86.847609 H 25.173080 27.011458 84.730218 H 30.629243 29.979702 85.313287 H 24.118255 27.005819 86.182968 C 32.445606 20.410351 88.762425 O 25.998541 26.357885 86.529196 H 33.337659 19.931896 89.143735 H 26.821806 28.311515 88.134584 C 31.163762 20.321387 89.227745 S 29.641356 27.836381 85.523453 H 30.882713 19.721863 90.087597 N 27.947573 28.274903 87.621134 C 30.235994 21.101220 88.470499 C 28.091610 29.589975 87.492804 H 29.176413 21.178912 88.680312 O 27.222450 25.362845 84.906432 C 27.120669 25.828551 86.019672 C 29.111182 23.606707 86.989417 C 29.198738 31.668002 86.847880 O 28.159502 23.177450 87.631359 H 28.352750 32.128304 87.345956 165 C 30.208052 32.448828 86.297853 O 32.669631 32.948045 85.062719 H 31.059857 31.966625 85.847398 O 33.573316 34.892442 85.396074 C 29.103854 34.611880 86.835631 N 30.070776 38.138444 86.388777 H 28.252111 34.054971 87.206395 O 29.022686 38.677180 86.772614 C 29.051152 35.979434 86.892816 O 31.072967 38.769837 86.026495 H 28.187588 36.491878 87.298686 C 28.888460 27.280841 87.179725 C 31.249106 36.098965 85.881766 H 29.697731 27.219660 87.918980 H 32.084220 36.676783 85.513715 C 29.114677 30.223608 86.860160 N 29.297139 24.935335 86.741692 C 28.267906 25.865988 87.076807 H 29.990221 25.220452 86.060861 H 27.882566 25.595392 88.063987 S 32.539757 21.461059 87.383051 C 30.187013 22.659180 86.355748 H 29.659883 22.038716 85.617592 ===P (NC1, QM) === H 30.931233 23.239880 85.800319 H 24.091020 25.960904 86.020858 C 30.260485 29.406520 86.293265 C 24.863173 26.729005 85.920656 H 31.053532 29.208285 87.025469 H 25.151165 26.831689 84.873027 H 30.723015 29.931958 85.453584 H 24.532611 27.679512 86.341856 C 32.551547 20.450789 88.670885 O 26.006573 26.348231 86.712027 H 33.462673 19.994816 89.034196 H 26.939562 28.001046 87.799942 C 31.282370 20.332569 89.163740 S 29.710305 27.793927 85.587936 H 31.034129 19.729122 90.030875 N 27.914920 28.256942 87.576601 C 30.320433 21.087562 88.424310 C 27.993161 29.591255 87.405753 H 29.264075 21.140589 88.657109 O 27.130273 25.439979 84.954462 C 27.081694 25.833014 86.096865 C 29.123388 23.577555 86.971399 C 29.165856 31.638927 86.808741 O 28.192744 23.142843 87.639450 H 28.277567 32.097267 87.232170 C 30.866276 21.779642 87.375782 C 30.211298 32.404653 86.324313 C 26.601345 30.241228 87.830219 H 31.099066 31.922259 85.948234 O 26.536611 31.477172 87.941825 C 29.053395 34.571489 86.729129 O 25.711498 29.365855 87.999108 H 28.174269 34.015405 87.031233 C 30.211580 33.834981 86.305933 C 28.993365 35.941218 86.761689 C 31.324020 34.661416 85.908020 H 28.095606 36.455634 87.081798 C 30.118446 36.693975 86.367116 C 31.272965 36.055169 85.951030 N 32.599326 34.127497 85.431221 H 32.137263 36.631102 85.653959 166 N 29.292625 24.908124 86.719376 O 29.645527 25.103253 88.708950 H 29.977483 25.205003 86.035712 C 29.900121 23.717063 88.833649 S 32.591258 21.498574 87.286806 O 31.125716 29.500737 88.006492 C 32.136945 30.451312 87.715283 H 26.059992 31.749772 86.184553 H 26.662759 30.986701 89.990249 H 25.080920 34.190402 88.740736 H 25.761925 33.006573 89.861390 H 26.708277 34.452000 89.464817 H 26.775743 28.580919 89.466513 H 27.582505 33.602202 85.970937 H 26.136990 34.549256 86.430250 H 27.684062 34.832039 87.248781 H 28.818299 28.998311 87.376777 H 33.348872 28.370025 86.936219 H 33.693547 25.923821 86.753395 H 31.995653 24.348411 87.580871 H 30.786482 23.519613 89.452837 H 29.023907 23.286836 89.322508 H 30.033697 23.226816 87.858580 H 33.018621 30.307157 88.354445 H 32.451914 30.410805 86.663752 H 31.689967 31.426242 87.916456 ===RC (MC1, ONIOM) === c 21.836620 27.075300 84.744794 C 22.175005 28.523318 85.092427 H 22.343838 29.029626 84.126822 H 21.284499 28.990404 85.552543 O 23.297047 28.539346 85.935600 H 23.532986 29.485618 86.064237 S 28.140086 31.984534 88.330456 C 26.624950 33.024135 87.837064 C 25.678282 31.965210 87.192264 N 25.863094 30.744049 87.993448 C 26.960174 30.734703 88.968559 C 26.008703 33.709516 89.059436 C 26.173065 29.492087 87.502532 O 25.849563 28.924340 86.490454 C 27.162976 29.211400 88.663254 C 27.041454 34.059996 86.804909 C 24.137515 32.240251 87.030330 O 23.626946 33.327055 87.365958 O 23.534155 31.224030 86.598261 N 28.432325 28.690387 88.259116 ===TS1 (MC1, ONIOM) === C 29.140567 27.793760 89.004050 c 22.510994 26.906620 85.215452 O 28.764588 27.396388 90.102671 C 23.092210 28.299454 85.524710 C 30.408009 27.291837 88.345140 H 23.956961 28.456737 84.859057 C 31.401200 28.170242 87.865738 H 22.333575 29.046559 85.233781 C 32.584068 27.687960 87.288993 O 23.478302 28.517659 86.860511 C 32.775636 26.311942 87.192942 H 23.146356 29.863306 86.918792 C 31.817207 25.415461 87.659382 S 27.463928 31.161716 88.162774 C 30.640472 25.904005 88.241862 C 26.075545 32.388244 87.821034 167 C 25.003687 31.462400 87.180483 H 27.680445 28.199680 86.637432 N 25.050279 30.165392 87.842055 H 32.481024 28.544564 86.168671 C 26.197327 29.907415 88.693279 H 33.225026 26.173690 86.102017 C 25.598797 33.078400 89.100561 H 31.807097 24.388503 87.022163 C 25.343048 29.016955 86.992431 H 30.855435 23.740217 89.181747 O 25.717110 29.052879 85.821348 H 29.200254 23.076209 89.177444 C 26.256912 28.438449 88.130155 H 30.211141 22.945861 87.720230 C 26.558525 33.423660 86.806794 H 31.814516 30.298155 87.943585 C 23.533087 31.883422 87.165492 H 31.507663 30.546277 86.205848 O 23.106451 33.015910 87.360240 H 30.439635 31.315210 87.409230 O 22.717053 30.878821 86.939689 N 27.491371 27.934471 87.602281 === Int (MC1, ONIOM) === C 28.473427 27.406527 88.372170 c 22.447734 26.844125 85.280799 O 28.348071 27.179602 89.573657 C 22.985740 28.092107 85.996810 C 29.759337 27.067217 87.643327 H 23.413855 28.752800 85.239088 C 30.593139 28.071344 87.117652 H 22.143974 28.609355 86.477602 C 31.838999 27.760193 86.555110 O 23.974592 27.742927 86.965341 C 32.254243 26.431544 86.522414 H 23.083920 30.110156 87.935714 C 31.455060 25.415389 87.041880 S 27.230192 30.917709 88.151941 C 30.220392 25.739786 87.614916 C 25.894908 32.145150 87.748953 O 29.383456 24.818311 88.172412 C 24.781787 31.208214 87.196665 C 29.953211 23.588901 88.574867 N 24.761101 29.920261 87.882672 O 30.112112 29.343614 87.213184 C 25.963162 29.667362 88.678359 C 31.028950 30.424760 87.186070 C 25.455656 32.937731 88.984672 H 25.303168 31.298586 86.132977 C 25.131178 28.625235 86.937241 H 26.022166 30.003260 89.770466 O 25.588985 28.898764 85.795312 H 24.739327 33.715423 88.877689 C 26.139639 28.238501 88.091713 H 25.305944 32.365822 89.877802 C 26.385287 33.097029 86.654608 H 26.406877 33.700547 89.505976 C 23.367565 31.779910 87.255904 H 25.824114 27.737213 88.843087 O 23.025749 32.923508 87.021049 H 26.981274 32.946921 85.917755 O 22.476767 30.841459 87.590811 H 25.715464 34.059170 86.511008 N 27.424216 27.860154 87.573015 H 27.326042 34.077774 87.243077 C 28.417221 27.340998 88.328858 168 O 28.301586 27.077996 89.526719 C 22.958137 28.147896 86.031485 C 29.720663 27.049829 87.605386 H 23.362403 28.828721 85.280566 C 30.520004 28.076877 87.071115 H 22.130686 28.645773 86.549783 C 31.778630 27.808196 86.513869 O 23.970258 27.791915 86.981495 C 32.241416 26.495978 86.488462 H 23.510858 30.176843 88.049067 C 31.477516 25.456015 87.013494 S 27.264597 30.947967 88.111816 C 30.231645 25.738506 87.585136 C 25.957258 32.208283 87.693964 O 29.438499 24.787921 88.157641 C 24.839751 31.300750 87.114362 C 30.042428 23.558029 88.500774 N 24.797483 30.013630 87.803246 O 29.996339 29.334198 87.150438 C 25.978455 29.719908 88.619168 C 30.879571 30.441921 87.154794 C 25.504364 32.997318 88.926263 H 25.020570 30.993157 86.140475 C 25.149002 28.594859 86.874016 H 25.827743 29.731274 89.763644 O 25.593709 28.825730 85.730536 H 24.651685 33.634726 88.728660 C 26.149024 28.279877 88.053588 H 25.103357 32.282751 89.789279 C 26.483996 33.160445 86.619682 H 26.300622 33.520671 89.370051 C 23.391904 31.830914 87.252655 H 25.789327 27.483111 88.795793 O 23.022430 32.965183 86.977152 H 26.754865 32.544800 85.786643 O 22.622223 30.880870 87.717064 H 25.560988 33.750340 86.345775 N 27.438849 27.889287 87.553314 H 27.196160 33.740351 87.025081 C 28.419351 27.361554 88.322081 H 27.591589 28.165043 86.613767 O 28.284493 27.097204 89.516856 H 32.391299 28.613173 86.121734 C 29.728464 27.065169 87.611469 H 33.220934 26.268897 86.070890 C 30.534983 28.088987 87.080967 H 31.865533 24.442232 86.997269 C 31.794141 27.814579 86.527990 H 30.964509 23.703257 89.079576 C 32.250763 26.500245 86.503670 H 29.320530 23.014688 89.114480 C 31.480532 25.463739 87.026037 H 30.277568 22.944905 87.617529 C 30.233577 25.751438 87.592792 H 31.650114 30.334039 87.930655 O 29.433655 24.804414 88.160953 H 31.379717 30.588996 86.188849 C 30.029413 23.568879 88.499498 H 30.258539 31.312831 87.370569 O 30.017601 29.348671 87.159760 C 30.906114 30.452523 87.156203 H 25.062597 31.111075 86.054642 H 25.814465 29.780940 89.700575 === TS2 (MC1, ONIOM) === c 22.433247 26.900856 85.304331 169 H 24.714063 33.702499 88.650645 C 26.002677 28.386622 88.103487 H 25.120390 32.343879 89.717481 C 26.361846 33.020203 86.621910 H 26.347469 33.566555 89.336022 C 23.386343 31.933394 87.374649 H 25.797695 27.538740 88.772900 O 23.062153 33.103267 87.686524 H 26.870206 32.612017 85.756433 O 22.688725 31.075717 86.781411 H 25.667767 33.817430 86.296682 N 27.311946 27.978881 87.613294 H 27.288508 33.798276 87.012477 C 28.315062 27.471501 88.375596 H 27.623814 28.183205 86.594735 O 28.226678 27.251924 89.581961 H 32.411606 28.616495 86.137335 C 29.585277 27.117102 87.612232 H 33.230479 26.269048 86.088836 C 30.380042 28.097719 86.984773 H 31.864204 24.448387 87.011060 C 31.607534 27.774220 86.389663 H 30.950317 23.706108 89.081939 C 32.039930 26.452818 86.402324 H 29.302563 23.026520 89.107999 C 31.271681 25.454378 86.995076 H 30.263786 22.959564 87.613575 C 30.057237 25.789371 87.604337 H 31.679683 30.343481 87.928755 O 29.257754 24.873804 88.222526 H 31.401731 30.593697 86.187187 C 29.794214 23.585120 88.449111 H 30.290311 31.327094 87.371905 O 29.887100 29.365624 87.014326 C 30.781653 30.453654 86.848393 === P (MC1, ONIOM) === H 25.049393 30.775951 86.826041 c 22.363308 27.011958 85.441279 H 26.255700 29.498200 89.941994 C 22.760268 28.304976 86.181521 H 24.959607 33.889540 88.863862 H 23.083042 29.067040 85.484062 H 25.720026 32.792441 90.034918 H 21.911382 28.705554 86.731426 H 26.732186 33.944525 89.160484 O 23.778327 28.078639 87.198938 H 25.665555 27.641143 88.829390 H 24.527188 30.926009 89.714189 H 26.491629 32.321350 85.790995 S 27.332737 30.992109 88.300824 H 25.537572 33.706581 86.391617 C 26.024591 32.291203 87.925133 H 27.279257 33.617832 86.715658 C 24.799707 31.368304 87.707745 H 27.519315 28.254011 86.657504 N 24.746482 30.426942 88.833213 H 32.217117 28.548655 85.936953 C 26.011750 29.758558 88.909998 H 32.996397 26.185141 85.957218 C 25.854671 33.291715 89.068266 H 31.632844 24.431108 86.997605 C 25.048718 28.342555 86.885623 H 30.745673 23.625317 88.997204 O 25.436751 28.473742 85.740964 H 29.064827 23.041118 89.052766 170 H 29.952919 23.027962 87.513850 C 28.850827 29.967279 87.918125 H 31.642959 30.371979 87.523325 C 27.385002 26.250557 87.374092 H 31.165365 30.531480 85.826155 H 26.740616 25.398440 87.595894 H 30.206344 31.348175 87.090193 C 30.506114 24.351510 86.295992 H 30.148237 23.598230 85.579737 H 30.853881 25.207430 85.708888 C 29.819180 28.825840 88.148247 H 30.775460 29.165781 88.543759 H 30.049621 28.314652 87.206654 C 33.930014 23.267188 87.988059 H 34.995915 23.242526 88.171634 C 32.945305 22.511337 88.560638 H 33.131583 21.763587 89.326699 C 31.644022 22.800727 88.046755 H 30.737239 22.310531 88.381758 C 26.798003 27.458334 86.609339 C 29.322680 31.325307 87.867497 H 28.544760 32.075356 87.815997 C 30.638689 31.688315 87.828503 H 31.415396 30.945874 87.908777 C 30.219880 34.010631 87.066334 H 29.236554 33.682417 86.754221 C 30.604245 35.305716 86.800853 H 29.940062 36.010009 86.315547 C 32.780763 34.851164 87.771747 H 33.767853 35.183671 88.059384 N 28.567355 25.793255 86.680557 H 28.988760 26.431654 86.009089 S 33.275058 24.357190 86.807929 === RC (NC1, ONIOM) === c 22.143905 27.022339 84.748897 C 22.632214 28.369814 85.292280 H 22.924683 28.976678 84.424309 H 21.776679 28.882952 85.769908 O 23.682749 28.133860 86.199599 H 24.187829 28.966502 86.320850 S 29.217712 27.553983 89.343403 N 27.164554 28.342207 87.635145 C 27.556026 29.679260 87.561045 O 26.331639 27.626142 85.514460 C 29.295273 24.736621 87.153047 O 28.924442 24.105455 88.128506 C 31.649646 23.779204 87.088730 C 26.528000 30.646451 86.907228 O 26.993196 31.671951 86.365515 O 25.351014 30.216019 86.938262 C 31.090853 33.049906 87.661695 C 32.389876 33.534837 88.011853 C 31.901783 35.717264 87.146493 N 33.407955 32.707645 88.671096 O 33.266781 31.479171 88.700939 O 34.380157 33.278605 89.176299 N 32.352230 37.054037 86.791384 O 31.585544 37.751428 86.119336 O 33.479959 37.405921 87.149089 C 27.608344 27.268928 88.551777 H 26.885439 27.123093 89.360746 === TS1 (NC1, ONIOM) === 171 c 22.567098 27.009787 85.134425 C 23.165307 28.334168 85.638220 H 23.632819 28.813418 84.776187 H 29.369926 28.399151 87.147274 H 22.346370 28.979102 85.984161 C 32.418208 24.424594 89.418156 O 24.080803 28.226498 86.728746 H 33.309315 24.622348 89.998704 H 24.461622 29.426201 86.834518 C 31.551872 23.373325 89.532837 S 28.262878 27.625916 89.148565 H 31.653432 22.590551 90.280991 N 26.416794 28.656923 87.370673 C 30.507979 23.397461 88.559137 C 26.952301 29.895848 87.322604 H 29.721977 22.652797 88.509793 O 25.929202 27.994831 85.069861 C 25.820599 27.808663 86.270343 C 28.226981 25.089496 87.084847 C 28.808184 31.426883 87.758010 O 27.753283 24.443139 88.002940 H 28.104183 32.238014 87.620973 C 30.589362 24.464095 87.704152 C 30.154111 31.695675 87.822673 C 26.038495 30.903075 86.631740 H 30.853110 30.891634 87.978142 O 26.498341 31.888194 86.061487 C 29.975420 34.063192 87.081875 O 24.779228 30.573715 86.676680 H 28.962830 33.853326 86.763580 C 30.735789 32.999815 87.663138 C 30.489607 35.315216 86.843262 C 32.082077 33.347650 88.020427 H 29.900965 36.094182 86.374100 C 31.821514 35.590260 87.203083 C 32.603657 34.622108 87.807093 N 33.010862 32.417920 88.666953 H 33.618565 34.845483 88.102958 O 32.774750 31.202778 88.640765 N 27.480640 26.028608 86.427175 O 34.010584 32.887087 89.223804 H 27.954924 26.671543 85.794067 N 32.400796 36.883423 86.895844 S 31.965331 25.465096 88.106942 O 31.712982 37.675843 86.240981 O 33.553902 37.115980 87.275226 === Int (NC1, ONIOM) === C 26.656840 27.542401 88.268065 c 22.536275 26.862191 84.945832 H 25.901894 27.510111 89.061325 C 23.182767 28.051600 85.672317 C 28.238035 30.121479 87.784587 H 23.571862 28.753026 84.941442 C 26.301950 26.558004 87.092640 H 22.445892 28.541406 86.311941 H 25.612051 25.750037 87.333441 O 24.219122 27.592610 86.562913 C 29.662514 24.864062 86.586555 H 25.155672 30.699786 87.475211 H 29.636378 24.070392 85.827216 S 28.105262 28.066472 89.404369 H 30.045412 25.766616 86.101178 N 26.339808 29.490951 87.795601 C 29.075463 28.894320 88.077522 C 27.265420 30.393800 87.554723 H 30.006054 29.139250 88.585404 O 25.847758 27.856376 85.012892 172 C 28.244574 25.454294 87.048691 C 29.483633 31.453882 87.683624 O 27.583204 24.563426 87.557687 H 28.975038 32.377123 87.439236 C 30.469145 24.776135 87.998451 C 30.869986 31.472060 87.826540 C 26.614185 31.573984 86.812923 H 31.387517 30.550620 88.028217 O 27.185003 32.360161 86.085252 C 31.134925 33.897819 87.338871 O 25.279954 31.539403 86.929393 H 30.107894 33.921985 86.999263 C 31.680471 32.635570 87.768729 C 31.845322 35.066508 87.312972 C 33.077313 32.695921 88.147867 H 31.399625 35.995381 86.978607 C 33.197168 35.066227 87.727985 C 33.798738 33.889119 88.135651 N 33.825360 31.551041 88.644174 H 34.829518 33.892279 88.458480 O 33.342816 30.410611 88.543000 N 27.691246 26.650811 86.694276 O 34.932905 31.745392 89.169840 H 28.288041 27.345067 86.255290 N 33.952868 36.290600 87.727703 S 31.481491 25.844602 88.941391 O 33.378334 37.322422 87.343267 O 35.135474 36.262880 88.099404 === TS2 (NC1, ONIOM) === C 26.574081 28.205350 88.372751 c 22.565907 26.871251 84.958325 H 25.768616 28.008195 89.085687 C 23.218086 28.063288 85.677129 C 28.660113 30.327616 87.819877 H 23.615187 28.756863 84.943740 C 26.432889 27.080956 87.249845 H 22.483730 28.562665 86.311115 H 26.019809 26.183952 87.715185 O 24.250631 27.607046 86.578853 C 29.741700 25.266064 86.772281 H 25.451375 30.195217 87.482602 H 29.836773 24.505265 85.988092 S 28.122318 28.001996 89.438714 H 30.206302 26.185570 86.399144 N 26.419189 29.454995 87.854569 C 29.224193 29.005688 88.269965 C 27.351930 30.357246 87.592607 H 30.154981 29.133873 88.816932 O 25.885725 27.834990 85.029614 H 29.484876 28.352414 87.430904 C 28.268991 25.422069 87.053034 C 31.845897 24.590925 90.080468 O 27.608903 24.528241 87.558010 H 32.532488 24.764269 90.897992 C 30.498950 24.744364 87.989898 C 31.216034 23.423207 89.749549 C 26.606917 31.502964 86.834671 H 31.318849 22.504057 90.321510 O 27.180612 32.365350 86.181787 C 30.426060 23.530360 88.566539 O 25.326187 31.264101 86.881274 H 29.850257 22.706327 88.157640 C 31.765787 32.551895 87.769970 C 25.501205 27.563406 86.134315 C 33.160312 32.604756 88.148125 173 C 33.289499 34.973654 87.733317 C 33.887961 33.794499 88.138168 N 33.905367 31.453415 88.641417 H 34.918347 33.793576 88.462228 O 33.419916 30.315939 88.534049 N 27.714479 26.621802 86.712077 O 35.012227 31.643804 89.167605 H 28.303663 27.319459 86.268363 N 34.049158 36.198647 87.743234 S 31.530582 25.807278 88.918432 O 33.474566 37.234480 87.373738 O 35.232112 36.162926 88.109767 === P (NC1, ONIOM) === C 26.594774 28.149797 88.406347 c 22.556521 26.902719 84.960931 H 25.780776 27.962488 89.111109 C 23.200307 28.098186 85.682323 C 28.727799 30.263365 87.856092 H 23.600860 28.795590 84.955056 C 26.453712 27.044477 87.266108 H 22.462129 28.594677 86.313532 H 26.035025 26.142067 87.716433 O 24.229467 27.642854 86.591458 C 29.764796 25.237596 86.768744 H 25.317649 29.826074 87.910052 H 29.857633 24.480849 85.980378 S 28.042598 28.044728 89.481640 H 30.225624 26.160033 86.398593 N 26.278447 29.477473 87.992234 C 29.267523 28.933504 88.320219 C 27.164627 30.426358 87.634967 H 30.189163 29.047323 88.886438 O 25.874357 27.857369 85.048064 H 29.534937 28.279696 87.483120 C 28.249949 25.461310 87.071352 C 31.895200 24.554662 90.058785 O 27.592077 24.560206 87.566327 H 32.590746 24.725755 90.869129 C 30.483729 24.806075 88.010417 C 31.252308 23.391267 89.738103 C 26.417313 31.576983 86.827195 H 31.352145 22.473385 90.312750 O 27.130852 32.306569 86.116731 C 30.451091 23.501004 88.562724 O 25.167008 31.479850 86.891621 H 29.863632 22.680686 88.163156 C 31.570076 32.611802 87.701875 C 25.530579 27.544487 86.148456 C 32.966750 32.671691 88.058942 C 29.563724 31.383713 87.692762 C 33.071757 35.041547 87.654552 H 29.047708 32.295641 87.417964 N 33.735073 31.517666 88.518169 C 30.944633 31.391196 87.838005 O 33.258060 30.378477 88.403305 H 31.453586 30.468348 88.055816 O 34.853331 31.711228 89.015809 C 31.225000 33.812928 87.337719 N 33.822523 36.275548 87.665049 H 30.197632 33.840993 86.999618 O 33.241177 37.303590 87.289065 C 31.940194 34.980220 87.315522 O 35.002148 36.249918 88.039584 H 31.497466 35.911113 86.983082 C 26.512051 28.140425 88.469751 174 H 25.710236 27.889732 89.164819 C 22.891780 30.913194 89.427170 C 28.538392 30.307594 87.853984 H 21.879525 31.207798 89.098913 C 26.421668 27.068779 87.289462 H 23.462893 31.844329 89.588154 H 26.005649 26.150955 87.711561 O 23.516533 30.029445 88.532942 C 29.745610 25.283533 86.785398 H 23.629698 30.537418 87.675808 H 29.841166 24.519366 86.004875 S 27.631891 31.334085 88.184082 H 30.200546 26.205079 86.406024 C 26.546192 32.419926 87.140084 C 29.129142 29.006240 88.339997 C 26.014917 31.597317 85.927773 H 30.046598 29.170489 88.899062 N 26.169699 30.198627 86.324596 H 29.425468 28.349834 87.515591 C 26.582186 29.881088 87.692763 C 31.874120 24.645477 90.085484 C 26.948896 29.204879 85.758130 H 32.563125 24.830640 90.898303 O 27.243773 28.948894 84.610661 C 31.257011 23.468956 89.762068 C 27.313186 28.628443 87.148774 H 31.373766 22.552899 90.336468 C 24.537975 32.056621 85.619411 C 30.458547 23.562052 88.583321 O 24.423905 32.831432 84.656133 H 29.890083 22.729266 88.181243 O 23.650869 31.643921 86.424684 C 25.509935 27.572041 86.164175 H 26.627425 31.761342 85.037064 C 29.376132 31.432906 87.653037 H 25.752414 29.747406 88.388462 H 28.845253 32.328443 87.356322 H 26.844278 27.670687 87.394700 C 30.751884 31.443834 87.791634 H 28.387549 28.584096 87.342115 H 31.270700 30.528542 88.017622 H 27.122520 33.290367 86.817596 C 31.014804 33.864572 87.272128 H 25.702090 32.750229 87.750007 H 29.983830 33.883200 86.944623 C 31.721812 35.038500 87.244550 H 31.268969 35.966147 86.916427 C 33.685397 33.867202 88.048843 H 34.719539 33.873206 88.360544 N 27.695365 26.667556 86.754214 H 28.270581 27.360917 86.287024 S 31.488844 25.890499 88.943401 ===TS1 (MC1 simplified, QM) === H 23.834577 27.253161 86.424282 C 24.191007 28.216576 86.030036 H 24.960095 28.033054 85.267234 H 23.345164 28.742266 85.568734 O 24.755036 28.990945 87.069226 H 24.350351 29.938950 87.027747 ===RC (MC1 simplified, QM) === S 27.587547 32.084660 89.152014 H C 26.881715 33.086609 87.728199 22.794339 30.410438 90.399815 175 C 26.034411 32.142546 86.807200 C 28.276525 25.863006 87.098310 N 26.395032 30.828435 87.232642 H 27.654944 25.340610 87.828848 C 26.571669 30.596850 88.625938 C 30.519801 29.357810 87.184069 C 26.608297 29.503639 86.817858 H 30.727039 29.731340 88.196945 O 26.901095 29.051234 85.718513 H 31.358628 29.686618 86.556528 C 27.098416 29.177278 88.279980 C 27.470497 26.761735 86.128172 C 24.483679 32.417549 86.911573 H 29.205518 30.995848 86.476334 O 24.137465 33.609432 86.935838 H 28.970684 25.176112 86.606286 O 23.743020 31.379839 86.918868 H 26.322562 32.284342 85.758524 H 25.653319 30.597549 89.226362 H 26.617742 28.343374 88.794609 H 27.731085 33.520327 87.192987 H 26.240919 33.887205 88.100187 H 28.188373 29.092609 88.315943 ===TS1 (NC1 simplified, QM) === H 24.164848 25.470124 87.083919 C 24.500748 26.393458 86.570578 H 24.862844 26.113061 85.566616 H 23.611018 27.034876 86.438404 O 25.497083 27.056978 87.289351 ===RC (NC1 simplified, QM) === H 25.599424 28.503455 86.760412 H 23.901173 25.913373 88.113093 S 30.448390 27.414535 87.344730 C 24.165198 26.809537 87.532325 N 27.760217 28.011922 87.173026 H 24.312914 26.506919 86.484178 C 27.989289 29.265643 86.654481 H 23.297206 27.492524 87.564367 O 27.037454 26.571152 85.335439 O 25.323419 27.374459 88.097061 C 26.785774 29.992621 86.087685 H 25.547935 28.161809 87.523631 O 26.908514 31.065625 85.514337 S 30.657986 27.506393 87.204999 O 25.600784 29.438137 86.296808 N 28.001950 27.906039 86.714755 C 28.683127 27.254630 87.964404 C 28.072123 29.276560 86.427020 H 28.691960 27.531332 89.024520 O 26.736884 26.562767 85.191213 C 29.185408 29.886095 86.744053 C 26.771737 30.031948 86.045804 C 27.959576 25.941083 87.582588 O 26.928837 31.136045 85.496321 H 27.359782 25.524566 88.393982 O 25.706161 29.451128 86.402403 C 30.436655 29.267706 87.302160 C 28.881633 27.189341 87.614226 H 30.654675 29.641774 88.313470 H 28.702271 27.427972 88.666030 H 31.300527 29.538963 86.681498 C 29.225193 29.924976 86.664839 176 C 27.151085 26.784025 86.536862 H 29.244353 30.908753 86.383600 H 28.583668 25.174102 87.11702 177 ... việc nghiên cứu hệ hóa sinh với số lượng lớn nguyên tử cách hữu hiệu có bước đột phá Đây luận án tiến sỹ Việt Nam nghiên cứu theo hướng lý thuyết sử dụng phương pháp lai hóa QM/MM MM/MD để nghiên. .. CHUẨN BỊ INPUT VÀ CÁC ĐIỀU KIỆN 79 89 NGHIÊN CỨU CHO HỆ CỤ THỂ 3.1 ĐIỀU KIỆN TÍNH VỚI PHƢƠNG PHÁP MM/MD 89 3.1.1 Nghiên cứu đặc điểm tâm hoạt động khe hẹp 89 gần tâm 3.1.2 Nghiên cứu tính hoạt động... QM/MM MM/MD để nghiên cứu chế phản ứng số β-lactam với enzym PBP2a Luận án thu 12 số kết nhiều triển vọng, mở hướng nghiên cứu hiệu quả, triển khai đóng góp cho nghiên cứu Việt Nam 13 CHƯƠNG 1: TỔNG